ATIII DEFISIENSI
-
Upload
indah-maulidawati -
Category
Documents
-
view
28 -
download
10
Transcript of ATIII DEFISIENSI
DEFISIENSI ANTITROMBIN III
Indah Maulidawati
Divisi Hematologi & Onkologi Medik Dept. Ilmu Penyakit Dalam
FK USU/ RSUP HAM/ RSPM
I. PENDAHULUAN
Antitrombin (AT) adalah inaktivator kuat terhadap trombin dan faktor Xa dan inhibitor
utama pembekuan darah. Defisiensi AT bawaan jarang terjadi, dengan prevalensi pada
populasi umum antara 1 dari 500 dan 1 dari 5000. Terbagi atas kuantitatif (tipe I) atau
kualitatif (tipe II). Tipe II dibagi menjadi lebih umum, tapi kurang thrombogenic, defisiensi
tipe IIb disebabkan oleh defek pada ikatan heparin dari AT, tipe IIa disebabkan oleh mutasi
pada ikatan trombin. Defisiensi tipe IIc yang pleiotropic juga ada.1,2
Pada evaluasi trombofilia individual, tes fungsional AT (aktivitas AT) harus digunakan
dan diagnosis defisiensi AT hanya ditegakkan setelah penyebab lain yang didapat telah
disingkirkan dan pemeriksaan AT ulang pada sampel tambahan telah dilakukan. Hasil
pemeriksaan antigen AT lanjutan mengarah kepada perbedaan antara defisiensi tipe I dan
tipe II . Tes khusus lebih lanjut membantu klasifikasi defisiensi tipe II, tapi ini biasanya tidak
dilakukan untuk tujuan klinis, meskipun mungkin bisa membantu untuk menilai risiko
trombosis. Defisiensi AT dikaitkan dengan peningkatan risiko tromboemboli vena (VTE)
dan keguguran.1.2 Hubungannya dengan trombosis arteri hanya sedikit. Profilaksis VTE dan
manajemen pengobatan akan dibahas dalam tulisan ini.
1
Reading Assignment
Div. Hematologi & Onkologi Medik
Presentator : dr. Indah Maulidawati
II. EPIDEMIOLOGI
Defisiensi AT bawaan adalah gangguan autosomal dominan yang jarang. Kebanyakan
kasus yang heterozigot. Homozigositas untuk defisiensi AT jarang dan hampir selalu
berakibat fatal dalam kandungan. Tingkat prevalensi defisiensi AT dilaporkan 1 dalam 500 -
5000 (0.2 - 0.02 %) dalam keseluruhan populasi.1,2,3,4
III. FISIOLOGI
Antitrombin adalah serin protease inhibitor (serpin) yang menginaktivasi trombin secara
fisiologis (faktor IIa) dan faktor Xa (FXA) (Gambar 1) dan, pada tingkat lebih rendah, faktor
IXa, XIa, XIIa, aktivator plasminogen jaringan (TPA), urokinase, tripsin, plasmin dan
kallikrein. AT adalah sebuah a2-globulin disintesis terutama di hati, memiliki waktu paruh
sekitar 2,4 hari dan berat molekul 58 200 Da, dan berisi 432 asam amino. Ada dua isoform
dari protein AT dalam sirkulasi, isoform a (90-95%) dan b (5-10%). Isoform b menunjukkan
afinitas lebih tinggi untuk heparin karena kurangnya glikosilasi pada Asn 135, namun peran
fisiologisnya masih belum jelas. Antitrombin secara fisiologis beredar dalam bentuk yang
memiliki aktivitas penghambatan rendah. Efek antikoagulan dari AT dipercepat setidaknya
seribu kali oleh adanya heparin dan heparin-like glycosaminoglycans lainnya, misalnya
heparan sulfat. Oleh karena heparin bebas tidak didapati dalam sirkulasi dalam keadaan
fisiologis normal, maka terpikir bahwa sulfat heparan terletak di endotelium vaskular yang
merupakan tulang punggung utama mekanisme percepatan ini. Penggunaan terapi heparin
sebagai antikoagulan bekerja melalui potensiasi AT endogen.
Selain peran antikoagulan nya, AT telah ditemukan memiliki efek anti-inflamasi yang
penting yang terjadi dalam kaitannya dengan interaksi dengan endotelium. Dengan
menghambat trombin dan FXA, mengurangi pelepasan thrombin/FXa-mediated sitokin
proinflamasi seperti interleukin 6 dan interleukin 8. Dengan mengikat heparan sulfat
pada endotelium, AT meningkatkan produksi sitokin prostasiklin anti-inflamasi, yang
kemudian mencetuskan relaksasi otot polos dan vasodilatasi dan menghambat agregasi
trombosit.1,5,6,7,8
2
IV. Kadar AT yang berhubungan dengan terjadinya trombosis
Kadar plasma normal AT berkisar dari 112 sampai 140 µg/ml. Karena adanya variasi
antar laboratorium, sebagian besar laboratorium mengungkapkan kadar antigen AT dan
aktivitasnya dalam persentase, dengan rentang normal sekitar 80-120%, di mana 100% dari
AT sesuai dengan 1 unit AT di 1 mL referensi plasma. Kebanyakan pasien dengan kelainan
bawaan, defisiensi AT heterozigot memiliki kadar aktifitas AT di kisaran 40-60%.1,7,9,10
IV. Tipe dari Defisiensi Anti Trombin1,2,6,7,9,10
1. Defisiensi AT Herediter.
Defisiensi AT bawaan dibagi menjadi defisiensi tipe I (Tabel 1), di mana baik aktivitas
fungsional dan tingkat antigenik AT yang proporsional berkurang (defisiensi
kuantitatif), dan defisiensi tipe II, di mana kadar antigen yang normal ditemukan dalam
hubungan dengan aktifitas AT yang rendah karena protein disfungsional (defisiensi
kualitatif). Defisiensi Tipe II dapat dibagi kepada tiga jenis (Tabel 1), tergantung pada
lokasi mutasi. Tipe IIa disebabkan oleh mutasi yang mempengaruhi bagian reaktif AT
(yaitu daerah di mana AT mengikat target protease). Tipe IIb dicirikan oleh kelainan
domain ikatan AT terhadap heparin, mengganggu aktivitas AT bila ada heparin. Tipe IIc
adalah kelompok pleiotropic dari mutasi yang dekat lokasi lingkaran reaktif, yang
mungkin mengganggu mobilitas daerah lingkaran reaktif setelah mengikat heparin,
sehingga mempengaruhi interaksi AT dengan trombin. Tipe IIc menunjukkan penurunan
3
kadar antigen dari AT bermutasi, yang mungkin disebabkan oleh berkurangnya sintesis
dan sekresi, serta peningkatan katabolisme.
2. Defisiensi AT Didapat
4
V. MANIFESTASI KLINIS1,2,7,8
1. Manifestasi Tromboembolik
Pasien dengan defisiensi AT berada pada peningkatan risiko tromboemboli signifikan ,
terutama dalam sirkulasi vena. Defisiensi AT mengarah kepada risiko tinggi VTE.
Meskipun beberapa kasus tromboemboli arteri pada pasien defisiensi AT dilaporkan,
asosiasi ini jauh lebih lemah.
VTE biasanya terjadi sebagai thrombosis vena dalam dari kaki dan lengan dan emboli
paru, tetapi bisa juga terjadi pada tempat yang tidak biasa, seperti vena otak atau sinus,
mesenterika, portal, hepatik, ginjal dan retina. Kira-kira, 60% dari VTE pada pasien
dengan defisiensi AT beralasan, dan 40% berhubungan dengan faktor risiko
sementara. VTE jarang terjadi selama dua dekade pertama kehidupan, mungkin sebagai
akibat dari efek pelindung trombin inhibitor tingkat tinggi alami lain, a2-
macroglobulin. Risiko meningkat secara signifikan sekitar usia 20 tahun, dan pada usia 50
tahun, sekitar 50% dari individu dengan defisiensi AT akan memiliki suatu episode VTE.
Namun, perlu dicatat bahwa individu dengan defisiensi tipe IIb memiliki risiko signifikan
lebih rendah untuk trombosis daripada individu dengan jenis defisiensi AT
lainnya. Pengamatan ini berpendapat untuk pengujian tambahan untuk
mensubklasifikasi individu dengan defisiensi AT bawaan, karena ini mempengaruhi
pembahasan risiko seumur hidup dari VTE pada individu tersebut.
2. Resisten terhadap Heparin
Pasien dengan defisiensi AT mungkin memiliki resistensi terhadap terapi dengan heparin
dan mungkin memerlukan dosis heparin yang lebih tinggi untuk pencapaian terapi activated
partial thromboplastin time (aPTT) dan antikoagulasi protektif, yang mungkin menjadi
petunjuk pertama dari defek yang mendasari.
3. Komplikasi terkait Kehamilan
VTE selama kehamilan. Risiko kehamilan terkait VTE pada wanita dengan defisiensi
AT adalah tinggi jika tidak ada profilaksis antikoagulan diberikan. Wanita dengan defisiensi
AT yang belum memiliki VTE sebelumnya , 31% akan mengembangkan VTE selama
kehamilan, dan pada wanita dengan VTE sebelumnya, tingkat ini adalah 49% . Lebih dari
setengah dari episode VTE terjadi postpartum.
5
Kehilangan Janin. Risiko kematian janin sedikit meningkat pada wanita dengan
defisiensi AT: Data retrospektif 260 kehamilan pada 108 wanita dengan defisiensi AT
menunjukkan bahwa 19,2% dari kehamilan pada wanita dengan defisiensi AT berakhir
dengan kehilangan janin dibandingkan dengan 12,2% pada wanita tanpa trombofilia.
Keguguran dapat terjadi setelah minggu 28 (2,3% kehamilan pada wanita dengan defisiensi
AT dan 0,6% pada wanita tanpa trombofilia) atau sebelum minggu 28 (16,9% dan
11,6% masing-masing). Yang perlu diperhatikan adalah bahwa data tersebut menunjukkan
bahwa probabilitas untuk hasil kehamilan yang diharapkan pada wanita dengan defisiensi
AT masih tinggi. Sayangnya, tidak jelas apakah wanita yang dilaporkan dalam penelitian ini
telah menerima antikoagulan profilaksis selama kehamilan atau tidak. Namun, hasil
kehamilan yang relatif baik bahkan tanpa adanya thromboprophylaxis juga dilaporkan
dalam prospektif studi berikutnya, yang menunjukkan hasil kehamilan yang baik pada 80%
(empat dari lima) perempuan dengan defisiensi AT yang tidak menerima profilaksis
antikoagulan.
VI. DIAGNOSIS1,2,5,6,7,8,9,10
Diagnosis Laboratorium
Tes pertama yang sesuai untuk dilakukan ketika mengevaluasi defisiensi AT adalah uji
fungsional AT. Tidak perlu untuk melakukan tes antigen AT secara rutin, baik sebagai tes
skrining atau tes tambahan, jika aktivitas AT normal. Karena kadar antigen AT yang normal
tidak menyingkirkan defisiensi tipe II dan karena tipe II jauh lebih umum daripada tipe I,
sejumlah besar kasus defisiensi AT akan terjawab jika hanya kadar antigen digunakan untuk
tujuan skrining. Pemeriksaan AT sebaiknya dihindari pada keadaan trombosis akut dan
sebaiknya dilakukan beberapa hari setelah penghentian terapi heparin, baik pada trombosis
akut dan terapi heparin secara transien dapat menurunkan kadar AT. Pada pasien yang
memakai antagonis vitamin K, kadar AT dapat meningkat dan defisiensi AT mungkin akan
tertutup. Semua penyebab defisiensi AT didapat (Tabel 2) harus disingkirkan sebelum
mengklasifikasikan pasien dengan kelainan hasil tes defisiensi sebagai defisiensi AT
bawaan. Mungkin perlu untuk menguji orang tua pasien untuk menentukan apakah
defisiensi AT turun-temurun. Jika tes fungsional abnormal, kadar antigen AT dapat
dilakukan untuk membantu membedakan antara defisiensi tipe I dan tipe II. Perbedaan
6
subtipe defisiensi AT mungkin secara klinis relevan, karena subtipe IIb memiliki risiko
trombosis jauh lebih rendah dibandingkan subtipe lain.
1. Tes Fungsional
Tes Fungsional AT adalah tes amidolytic (kromogenik). Serum plasma pasien diinkubasi
dengan adanya heparin dengan kelebihan trombin atau FXA. AT pada plasma pasien
bereaksi dengan dan menetralkan trombin atau FXA, reaksi yang dikatalisasi oleh
heparin. Jumlah trombin atau FXA yang tersisa tidak dinetralkan berbanding terbalik
dengan tingkat aktivitas AT pasien, dan trombin atau FXA tersisa ini kemudian diukur
menggunakan sistem deteksi kromogenik otomatis. Seperti halnya defisiensi AT yang lain,
aktivitas fungsional juga rendah pada tipe IIb. Defek ditandai dengan gangguan pengikatan
AT dan heparin. Subtipe ini dapat diidentifikasi dengan (i) two-dimensional counter/
crossed immunoelectrophoresis, (ii) Tes aktifitas AT dilakukan pada ketiadaan atau dengan
heparin konsentrasi rendah (yang disebut uji aktivitas AT progresif ), atau (iii) analisis
mutasi gen dengan sekuensing. Meskipun mengidentifikasi defisiensi AT pada pasien
subtipe IIb membutuhkankan konseling dari anggota keluarga yang terkena bahwa mereka
mungkin memiliki risiko yang relatif rendah untuk trombosis, pembedaan subtipe ini
biasanya tidak dilakukan di praktek klinis, karena tes yang dibutuhkan tidak tersedia.
2. Uji Antigen
Tes antigen adalah tes kuantitatif yang mengukur jumlah AT dalam plasma. Tes ini dapat
dilakukan bila defisiensi AT telah terdeteksi oleh tes fungsional untuk menentukan
jenis defisiensi AT. Dengan tidak adanya penyebab sekunder, dan dalam keadaan klinis
yang tepat, hasil tes antigen yang rendah mengklasifikasikan pasien sebagai defisiensi AT
tipe I (atau jenis IIc).
3. Analisa Genetik dan Diagnosis Prenatal
Analisa genetik biasanya tidak dilakukan di praktek klinis rutin dan, karena
besarnya jumlah mutasi yang berbeda yang mendasari defisiensi AT, akan membutuhkan
sequencing gen. Karena pengetahuan tentang status AT janin atau bayi biasanya tidak
mempengaruhi manajemen prenatal dan perinatal , biasanya tidak ada indikasi untuk tes
kehamilan. Pemeriksaan dapat dipertimbangkan pada kasus yang jarang terjadi di mana
janin diduga memiliki defek inhibitor koagulasi homozigot atau heterozigot (AT, protein C,
atau protein S).
7
VII.PENATALAKSANAAN1,4,7,8,9,10
1. Individu Asimtomatik.
Risiko untuk mengembangkan kejadian VTE untuk individu dengan defisiensi
AT tergantung pada riwayat keluarga, ada atau tidak adanya thrombophilia lainnya, dan
mungkin subtipe defisiensi AT. Risiko VTE adalah rendah jika kondisi individual
didiagnosis karena mereka secara kebetulan diperiksa untuk AT defisiensi (seperti donor
darah acak), tetapi lebih tinggi jika kondisi individual didiagnosis karena anggota keluarga
ditemukan memiliki VTE dan defisiensi AT. Dalam kelompok ini selanjutnya, kejadian
VTE telah ditemukan menjadi 0,9-2,9% pertahun. Meskipun 58% dari episode ini terjadi
secara spontan, 42% adalah terkait dengan faktor risiko sementara dan, dengan
demikian, berpotensi dapat dicegah. Data ini menunjukkan bahwa risiko VTE relatif rendah
dan mungkin tidak lebih besar daripada risiko perdarahan jika terapi oral antikoagulasi
jangka panjang diberikan. Sesuai dengan temuan ini, Haemostasis and Thrombosis Task
Force of the British Committee for Standards in Haematology (BCSH) menyimpulkan pada
tahun 2001 bahwa tidak ada bukti untuk mendukung kebijakan tromboprofilaksis
farmakologi primer jangka panjang untuk anggota keluarga asimptomatik yang
memiliki trombofilia, karena risiko perdarahan serius atau fatal jauh melampaui
risiko kejadian VTE fatal, bahkan untuk pasien dengan jenis trombofilia paling berat, seperti
AT defisiensi tipe I. Namun, rejimen antikoagulan masa depan dengan rendahnya risiko
untuk perdarahan dapat merubah penilaian risiko-manfaat ini.
2. Profilaksis selama Pembedahan dan Immobilitas
Karena 42% dari episode VTE pada individu dengan defisiensi AT terjadi pada keadaan
adanya faktor risiko transient , profilaksis VTE pada keadaan berisiko penting. Tidak ada
bukti yang dipublikasikan menunjukkan bahwa individu dengan defisiensi AT perlu
menerima tromboprofilaksis lebih intens atau durasi lebih dibandingkan pasien lain dalam
keadaan klinis yang serupa. Namun, secara empiris, direkomendasikan dosis heparin
profilaksis yang lebih tinggi dibandingkan dengan pasien tanpa defisiensi AT, mengingat
potensi individu dengan defisiensi AT untuk memiliki beberapa tingkat resistensi heparin,
dapat dikatakan heparin kurang efektif. Telah dikatakan bahwa fondaparinux, meskipun
tergantung AT dalam aksi antikoagulan nya, mungkin masih sepenuhnya efektif jika
diberikan dalam dosis standar untuk pasien defisiensi AT. Hirudins, diberikan
8
subkutan, juga dapat menjadi pilihan yang baik untuk profilaksis VTE , karena tidak
memerlukan AT untuk aktifitas antikoagulannya. Direkomendasikan profilaksis VTE pasca
operasi yang lebih lama pada individu dengan defisiensi AT dibandingkan dengan pasien
non- defisiensi yang menjalani prosedur bedah yang sama. Tidak ada uji klinis acak telah
dilakukan menilai kebutuhan dan kemanjuran terapi konsentrat AT. Penggunaannya telah
dilaporkan dalam hanya serial kasus. Tidak ada pedoman atau konsensus untuk penggunaan
AT konsentrat. Tampaknya masuk akal untuk mempertimbangkan pemberiannya dalam
prosedur pembedahan dengan risiko VTE tinggi ketika profilaksis antikoagulan tidak dapat
dengan aman diberikan karena risiko untuk perdarahan yang serius, misalnya, prosedur yang
melibatkan anestesi atau neuroaxial bedah otak. Hal ini juga mungkin cocok
untuk mempertimbangkan pemberiannya dalam prosedur bedah yang memiliki tingkat VTE
yang relatif tinggi meskipun telah ada heparin atau fondaparinux profilaksis, seperti bedah
lutut dan pinggul atau operasi besar kanker perut atau panggul. Jika diberi, tidak diketahui
untuk berapa lama mereka harus diberikan.
3. Tromboemboli Vena
Manajemen awal VTE pada pasien dengan defisiensi AT biasanya tidak berbeda dari
VTE pada pasien lain: (i) pertimbangan trombolitik, (ii) terapi awal dengan heparin atau
fondaparinux, dan (iii) transisi ke antagonis vitamin K. Pada individu dengan defisiensi AT,
secara teoritis, risiko resistensi heparin dan perkembangan trombus, tidak peduli apakah
menggunakan unfractionated heparin (UFH), low molecular- weight heparin (LMWH),
atau fondaparinux, tapi ini tampaknya tidak menjadi masalah klinis pada kebanyakan
pasien. Dalam praktek klinis, mungkin hanya cukup untuk meningkatkan dosis UFH sampai
aPTT terapeutik dicapai. Karena LMWH dan fondaparinux biasanya tidak dipantau dengan
tes anti-Xa, mungkin dosis subterapeutik, secara teoritis, terjadi pada pasien dengan
defisiensi AT. Ini belum diselidiki apakah pasien tertentu dengan defisiensi AT memiliki
manfaat dengan terapi konsentrat AT pada saat kejadian trombotik akut. Ini mungkin
bermanfaat untuk mempertimbangkan konsentrat AT pada individu dengan VTE luas
ataupun dengan gejala klinis. Meskipun tidak ada uji coba secara acak telah dilakukan pada
intensitas antikoagulan oral yang dibutuhkan (yaitu target INR optimal), tidak ada indikasi
dari laporan yang dipublikasikan bahwa pasien dengan defisiensi AT memiliki tingkat
9
kekambuhan VTE lebih tinggi saat menggunakan intensitas standar antikoagulan oral.
Dengan demikian, target International Normalized Ratio dari 2,0-3,0 sudah tepat.
Dalam menentukan durasi terapi antagonis vitamin K, hubungan dengan kejadian
thrombotic dan semua faktor risiko untuk kekambuhan harus dipertimbangkan, sama dengan
pasien lain yang mengalami VTE. Selain itu, semua faktor risiko untuk perdarahan, dan data
pasien mengenai antikoagulasi jangka panjang atau waktu terbatas perlu dipertimbangkan
untuk pengambilan keputusan. Risiko VTE berulang pada pasien dengan defisiensi AT tidak
diobati dengan antikoagulan jangka panjang adalah tinggi (10% hingga 17% per tahun).
Antikoagulasi jangka panjang jelas menurunkan risiko. Oleh karena itu, biasanya dianjurkan
bahwa seorang pasien yang telah memiliki VTE dan yang memiliki defisiensi AT bawaan
harus dipertimbangkan untuk antikoagulasi jangka panjang. Perlu dicatat bahwa, meskipun
antikoagulasi jangka panjang, risiko kekambuhan sebesar 2,7% per tahun masih tetap.
4. Arterial thromboembolism
Tidak ada data untuk pengobatan terbaik bagi pasien dengan defisiensi AT yang telah
mengalami kejadian trombosis arteri (yaitu apakah antikoagulan atau agen antiplatelet
harus digunakan). Jika pasien juga memiliki arteriosklerosis mendasari yang signifikan atau
faktor risiko arteriosklerosis, yang dengan sendirinya bisa menjelaskan peristiwa
thrombotic, maka terapi antiplatelet mungkin tepat, karena ini akan menjadi terapi standar
untuk setiap pasien dengan gangguan arteri serupa. Namun, jika kejadian thrombotic terjadi
pada orang yang lebih muda dan tidak adanya arteriosclerosis yang jelas, kecurigaan bahwa
hiperkoagulabilitas karena defisiensi AT dapat menjadi penyebab utama peristiwa
thrombotic yang meningkat. Dalam situasi ini, pertimbangan antikoagulasi jangka panjang
mungkin tepat. Namun, penting untuk menyadari bahwa pendekatan ini tidak berasal dari
studi klinis, tapi dari kesimpulan bahwa antikoagulan mungkin lebih efektif daripada agen
antiplatelet berdasarkan peran fisiologis AT dalam kaskade koagulasi.
4. Kehamilan
Rekomendasi dari American College of Chest Physicians (ACCP) dan BCSH adalah
sebagai berikut :
1. Pada wanita defisiensi AT tanpa VTE sebelumnya, pedoman ACCP
merekomendasikan profilaksis antepartum dan postpartum.
10
2. Pada wanita defisiensi AT dengan VTE sebelumnya yang tidak mendapat antikoagulan
jangka panjang, ACCP menyarankan selain profilaksis postpartum, profilaksis antepartum
atau LMWH atau UFH dosis moderate.
3. Pada wanita dengan VTE sebelumnya yang menerima terapi VKA jangka panjang, ACCP
merekomendasikan terlepas apakah wanita tersebut memiliki atau tidak memiliki defisiensi
antitrombin - LMWH atau UFH selama kehamilan (baik LMWH atau UFH dosis
penyesuaian, 75% dari LMWH dosis penyesuaian, atau LMWH dosis sedang) diikuti
dengan kembalinya antikoagulan postpartum jangka panjang. Ini berarti heparin dosis
penuh.
4. Pedoman BCSH merekomendasikan wanita dengan defisiensi AT tipe I atau tipe II defek
reaktif (apakah mereka memiliki atau tidak memiliki episode trombotik) (i) memakai
graduated compression stockings selama kehamilan dan selama 6-12 minggu
pascapersalinan dan (ii) menggunakan LMWH dosis penyesuaian atau UFH.
5. Konsentrat AT.
Dua jenis konsentrat AT komersial: (i) plasma human AT concentrates (Phat) dan (ii)
recombinant human AT (ATryn). Plasma-derived AT dibuat dari plasma donor dikumpulkan
acak. Proses manufaktur berbeda untuk berbagai konsentrat Phat tersedia, tergantung pada
produsen. Konsentrat plasma-derived AT ditoleransi dengan baik, dengan sedikit reaksi
merugikan, dan risiko yang sangat rendah untuk transmisi agen infeksi. Ketika memilih
untuk memberi individu dengan AT, yang dosis awal dihitung sebagai berikut: Dosis awal
= (Nilai AT diinginkan dikurangi AT saat ini sebagai % dari kadar normal) dikali berat (kg)
dibagi dengan 1,4. Dosis pemeliharaan dapat kemudian dihitung dengan menggunakan
sekitar 60% dari dosis muatan untuk mempertahankan aktivitas AT di kisaran 120-80%,
diberikan setiap 24 jam.
Bentuk transgenik AT, juga disebut sebagai recombinant human AT (RHAT), secara
komersial diproduksi oleh GTC Biotherapeutics Inc, (Framingham, MA, USA) dan tersedia
untuk penggunaan klinis rutin di Eropa (ATryn) tetapi tidak Amerika Serikat. RHAT yang
terisolasi dari susu kambing transgenik identik dengan Phat, dengan pengecualian afinitas
ikatan heparin, yang empat kali lipat lebih tinggi untuk RHAT, dan sifat glikosilasi
nya. Perbedaan utama glikosilasi adalah kehadiran fucose dan GalNAc, tingkat yang lebih
11
tinggi dari manosa, dan tingkat yang lebih rendah dari galaktosa dan asam sialic dalam
RHAT.
Ada juga substitusi 40-50% dari asam N-asetil-neuraminic dengan asam N-
glycolylneuraminik . Dibandingkan dengan phAT, rhAT membutuhkan konsentrasi heparin
yang lebih rendah untuk penghambatan FXA dan trombin. Namun, perbedaan di glikosilasi
antara Phat dan RHAT tidak menimbulkan reaksi kekebalan tubuh, karena tidak ada pasien
yang diobati dengan RHAT pada berbagai studi klinis telah mengembangkan respon
antibodi. Kemurnian dari RHAT telah ditemukan untuk menjadi> 99%, dan RHAT dan
PHAT menunjukkan aktifitas setara dalam tes inhibisi trombin dan FXA in vitro . Rata-rata
halflife dari RHAT diperkirakan 10,49 ± 7.19 jam, di dibandingkan dengan 56,8-68 jam
untuk Phat. Sejak tahun 2006, ATryn telah disetujui untuk digunakan di Eropa untuk
profilaksis VTE pada pasien dengan defisiensi herediter AT, yang sedang
menjalani prosedur bedah.
. .
12
KESIMPULAN
AT adalah inhibitor koagulasi utama dan memainkan peran sentral dalam
mempertahankan hemostasis selama keadaan hiperkoagulasi. Selain itu, AT memiliki
peran yang baik dalam perlindungan terhadap peradangan karena peran penghambatan
utama dalam banyak proses koagulasi. Defisiensi AT bawaan dikaitkan dengan
penurunan 50% dalam aktivitas plasma AT, yang meningkatkan risiko kejadian
tromboemboli dan buruknya outcome pasien. Pasien dengan defisiensi AT herediter
memiliki risiko lebih besar terhadap terjadinya trombosis dibandingkan dengan individu
dengan thrombophilias bawaan lainnya (misalnya defisiensi protein C atau protein S).
Dengan demikian, pengobatan pasien dengan defisiensi AT herediter diberikan pada
keadaan klinis dengan risiko trombosis tinggi.
\
13
DAFTAR PUSTAKA
1. Patnaik M, Moll S, Inherited antithrombin deficiency: a review, Haemophilia
(2008), 14, 1229–1239.
2. Tadjoedin H,Kondisi Hiperkoagulabilitas dalam Buku Ajar Ilmu penyakit Dalam,
Edisi V, Jilid II, Hal 1337, Interna Publishing, 2006
3. Marchant K, Duncan A, Antithrombin Deficiency Issues in Laboratory
Diagnosis, Arch Pathol Lab Med—Vol 126, November 2002.
4. Rodgers GM, Role of antithrombin concentrate in treatment of hereditary
antithrombin deficiency, Thromb Haemost 2009; 101: 806–812
5. Lipe B; Ornstein DL, Deficiencies of Natural Anticoagulants, Protein C, Protein
S, and Antithrombin, Circulation. 2011;124:e365-e368.
6. National Alliance for Thrombosis & Thrombophilia, Antithrombin Deficiency,
NATT 2009.
7. Demers C, Ginsberg JS, Hirsh J, et al, Thrombosis in Antithrombin-III-deficient
Persons, Annals of Internal Medicine. 1992;116:754-761
8. Bates S, Greer I , Pabinger I,et al, Venous Thromboembolism, Thrombophilia,
Antithrombotic Therapy, and Pregnancy, CHEST 2008; 133:844S–886S.
9. Antithrombin (AT III) deficiency available at www.uptodate.com
10. Antithrombin III deficiency available at www.wikipedia.com
14