Antitrombotisk behandling ved ustabil koronarsykdom 2019 St Olav Antitrombotisk...Use of dual...
Transcript of Antitrombotisk behandling ved ustabil koronarsykdom 2019 St Olav Antitrombotisk...Use of dual...
Antitrombotisk behandling ved ustabil koronarsykdom
Bjørn Bendz
Kardiologisk avdeling
OUS, Rikshospitalet
Konklusjon
0%
20%
80%
100%
PCI ved stabil AP vs STEMI/NSTEMI/UAP
1996 2008
Kollagen
Tissue Factor
Trombin
Plate aktivering
Protrombin
ADP/P2Y12
TXA2
Ytre koag.
system
TROMBE
Fibrinogen Fibrin
Plate aggregering
GPIIbIIIa
FXa
Plavix®
Efient®
Brilique® Kengrexal®
ReoPro®
Aggrastat®
Integrilin®
Albyl-E®
Arixtra®
Heparin
Klexane®
Fragmin®
Metalyse®
Actilyse®
Angiox®
Pradaxa®
AT
AT
AT
Marevan®
Vit-K
FII,VII,IX,X Xarelto®
Eliquis®
Lixiana®
Persantin®
ACS og acetylsalisylsyre (ASA)
Anti-thrombotic Trialists Colllaboration, BMJ 2002;324:71-86
0
2
4
6
8
10
12
14
ASA Kontroll
%
Pooled data: 287 studier, > 135 000 pasienter
Død, reinfarkt og slag
Valgimigli et al, Eur Heart J 2017. doi: 10.1093/eurheartj/ehx419.
ASA
Klopidogrel + ASA
ACS og ADP-reseptor hemmere
CURE trial, N Engl J Med 2001;345:494–502
(1% mer blødning)
Prasugrel vs klopidogrel ved ACS
TRITON-TIMI 38, N Engl J Med 2007;357:2001-15 & Lancet 2009;373:723-31
Prasugrel 60mg, deretter 10mg, N=6813
Clopidogrel 300mg, deretter 75mg, N=6795
5
10
15
0 0 30 60 90 180 270 360 450
Dager
En
de
pu
nk
ter
(%)
120
1.8%
2.4% Store blødninger
Død, infarkt, slag
P=0.03
P<0.001
12.1%
9.9 %
Prasugrel
Clopidogrel
Prasugrel: PCI-pasienter <75år / >60 kg, diabetes, stenttrombose, STEMI
Prasugrel vs klopidogrel (STEMI)
TRITON-TIMI 38 STEMI-substudie, Lancet 2009;373:723-31
Likt mtp blødninger
N=3534
30d 450 d
10.0%
12.4%
PLATO study, N Engl J Med 2009;361:1045-57
Dø
d,
infa
rkt,
sla
g P<0.001
9.8%
11.7%
Mortalitet: Ticagrelor 4.5% og clopidogrel 5.9% (p<0.001) Blødning: Ticagrelor 11.6% (Flere intrakranielle!) og clopidogrel 11.2% (ns)
180mg, deretter 90mg x 2, N=9333
300-600mg, deretter 75mg, N=9186
*38, 43, 17% 2% (andre)
Tikagrelor vs klopidogrel ved ACS
PLATO study, Circulation 2010;122:2131-41
HR 0.87
p=0.07
Tikagrelor vs klopidogrel (STEMI)
Likt mtp blødninger
Tikagrelor vs prasugrel ACS
ISAR REACT 5, N Engl J Med 2019, DOI: 10.1056/NEJMoa1908973
Alder: ~64år, kvinner 24% UAP 13%, NSTEMI 46%, STEMI 41% PCI 84%, ACB 2%, *>75år/<60kg
180mg før PCI, deretter 90mg x 2
60mg etter angio, deretter (5*)10mg x 1
Død 4.5% vs 3.7% Infarkt 4.8% vs 3.0% Slag 1.1% vs 1.0% Stentrombose 1.1% vs 0.6% Alvorlig blødning 5.4% vs 4.8%
Genotype*-styrt strategi for
P2Y12 -hemmere ved STEMI (primær PCI)
N Engl J Med 2019, DOI: 10.1056/NEJMoa1907096
Tikagrelor/Prasugrel
Klopidogrel
Tikagrelor/Prasugrel
Klopidogrel
* CYP2C19*2 & CYP2C19*3
ESC NSTE-ACS Guidelines 2015
P2Y12 -hemmere
ACS og GPIIb/IIIa hemmere
0
2,5
5
7,5
10
12,5
15
GPIIb/IIIa Kontroll
Død og infarkt etter 30d
Metaanalyse av GPIIb/IIIa studier ved ACS. Boersma et al, Lancet 2002;359:189-98
Mest effekt hos høy-risiko pasienter (Troponin pos + PCI). Ikke effekt ved Troponin neg. Brukes nå mest som bail-out i angio-lab
Clopidogrel *
Placebo
MI, Stroke,
Death
MONTHS FROM RANDOMIZATION 0 3 6 9 12
8.5%
11.5%
ACS + ladningsdose klopidogrel ± GPIIb/IIIa
CREDO trial, JAMA 2002;288:2411–20
* Lik risk ratio med (n=826) eller uten (n=1289) GPIIb/IIIa
PCI og ladningsdose klopidogrel vs kangrelor
CHAMPION-PHOENIX trial, NEJM 2013;368:1303-13
Død,
infa
rkt,
revask, ste
ntt
rom
bose
NSTEMI/UAP + Heparin*
Semin Thromb Hemost 1999;25:113-21
* Ingen RCTs ved STEMI
Anbefales ved: Blødningsfare, HIT og konservativ behandling
NSTEMI/UAP + Fondaparinuks
OASIS 5 trial, NEJM 2006;354:1464-76
Blødninger årsaken til forskjell i kliniske endepunkter
1 mg/kg x 2 2.5 mg x 1
NSTEMI/UAP + Rivaroksaban
ATLAS ACS 2-TIMI 51, Mega et al, NEJM 2012;366:9-19
ns
p<0,05
Stabil AP + Rivaroksaban / ASA
COMPASS trial, NEJM 2017; 377:1319-30
100 mg x 1
5 mg x 2
2.5 mg x 2 + 100mg x 1
Major & minor blødning: ASA<Rivaroxaban<Rivaroxaban/ASA
Bivalirudin vs Heparin ved ACS
Erlinge et al, NEJM 2017; 377:1132-1142
ns ns
ns ns
?
• NOAK / DOAK / TSOAK • DAPT • DOAK ± DAPT • PCI • ACS • Behov for antikoagulasjon • Anti-koagulasjon eller -plate • DES / BMS / BRS / DCB • LAAO • Varighet av behandling • Hva gjør man etter 12mnd
Europace 2010;12:1360-1420
Behandling av atrieflimmer
DOAK ≥VKA
Valgimigli et al, Eur Heart J 2017. doi: 10.1093/eurheartj/ehx419.
?
Valgimigli et al, Eur Heart J 2017. doi: 10.1093/eurheartj/ehx419.
Antitrombotisk behandling etter PCI
Death
, re
vascula
rization o
f th
e t
arg
et
lesio
n,
angio
gra
phic
ally e
vid
ent
thro
mbosis
,
or
myocard
ial in
farc
tion w
ithin
30 d
ay
Stent Anticoagulation Restenosis Study, Leon et al, NEJM 1998; 339:1665-1671
WARIS II Hurlen et al, NEJM 2002;347:969-74
160 mg
INR 2.0-2.5 ASA 75 mg
INR 2.8-4.2
Non-fatale blødninger: ASA<Warfarin<Warfarin/ASA
Death
, re
infa
rction,
str
oke
Warfarin mindre effekt >75år, DM, tidligere infarkt og etter PCI
Antitrombotisk behandling etter STEMI
Meta-analyse av ISAR, STARS, FANTASTIC, MATTIS, Rubboli, Cardiology 2005; 104:101-6
Antitrombotisk behandling etter PCI
? • Dobbel platehemming > 12 mnd?
N Engl J Med 2014;371:2155-2166
Pasienter med DES og deretter DAPT i 12mnd ble randomisert til 18mnd til med DAPT eller ASA.
N Engl J Med 2015;372:1791-1800
Pasienter med infarkt (~80% fikk PCI) ca ett år i forveien ble randomisert til tikagrelor 90mg x 2, eller 60mg x 2, eller placebo i tillegg til ASA
Meta-analyser av DAPT >12mnd
Udell JA et al, Eur Heart J 2016;37:390-99 & Bittl JA et al, JACC 2016;68:1116-39
? • Dobbel platehemming < 12 mnd?
Kortere bruk av DAPT etter PCI
• Reduce trial - DAPT ved ACS
• 3 12 mnd, men for lav power (Am Heart J 2016)
• DAPT STEMI trial – DAPT ved STEMI
• 6 12 mnd, men for lav power (BMJ 2018)
• SMARTE-DATE trial - DAPT ved ACS
• 12 mnd er bedre enn 6 mnd (Lancet 2018)
• Senior trial - 1 mnd ved AP / 6 mnd ved ACS
• «Ganske trygt» med Synergy stent (Lancet 2018)
• STOPDAPT 2 trial - 1 mnd vs 12 mnd (>60% AP)
• «Ganske trygt» med Xience stent og klopidogrel (JAMA 2019)
• ONYX ONE trial - 1 mnd vs 12 mnd (kompleks PCI)
• «Ganske trygt» med Onyx stent (TCT 2019)
Valgimigli et al, Eur Heart J 2017. doi: 10.1093/eurheartj/ehx419.
Cuisset T et al. Lancet 2017;390:810-820
Oppsummering – DAPT varighet
• >30 DAPT studier og >20 DAPT meta-analyser
• Alle studier har forskjellige endepunkter, tidspunkt for randomisering, dosering og blødningskriterier
• De fleste studiene har for liten power for å undersøke effekt og er utført av industrien
• DAPT > 1 år reduserer risiko for stenttrombose, infarkt, (slag + død?), men gir økt blødningsrisiko
• Reduser DAPT-varighet ved blødningsproblematikk
• Blødninger oppstår de første ukene
• Nye og bedre stenter…
• Utfordring: Finne balansen – individuell behandling inntil vi har større og bedre studier (som ikke vil komme…..)
ASA + klopidogrel + warfarin
• ASA har vært basis i alle PCI-studier
• Seponering av både ASA og/eller klopidogrel gir økt risiko for stent-trombose • Seponering av warfarin ved AF øker risikoen for slag (x3)* • 6-10% alvorlig blødning per år ved trippelbehandling
• Radialis tilgang er tryggest mtp blødning
• Tredoblet blødningsfare ved INR>3.0 vs <3.0 etter PCI** • INR 2.3 (2.0-2.5) og ASA gir liten risiko***, spesielt ved korttidsbehandling (4
uker)
• Liten erfaring med ASA + tikagrelor/prasugrel + warfarin • Inntil nylig liten erfaring med dabigatran/rivaroksaban/apiksaban/edoksaban
(ved annet enn non-valvulær AF)
Karjalainen, Eur Heart J. 2007;28:726-32*, Popmal, Chest 2004; 126:576S-99S**, ASPECT-2, Lancet 2002; 360:109-13***, Holmes, JACC 2009; 54:95-109
The Stigs cross-over studie: The Stig kjører en Volvo XC90 og en Troll rett i fjellveggen. Hvilken bil gir The Stig mest blødninger? Er det mulig å skrive manuskriptet uten å gjøre studien? (Volvo er ansvarlig for studien. The Stig er førsteforfatter og får honorar av Volvo. The Stig sitter i guidelineskomiteer)
Trippelbehandling vs warfarin/klopidogrel
Safety outcomes with Warfarin + klopidogrel/ASA vs Warfarin + klopidogrel
* *
WOEST trial, Dewilde WJ et al, Lancet 2013;381:1107–1115
Use of dual therapy was associated with significantly lower rates of bleeding
and overall mortality vs triple therapy, with similar rates of thrombotic events
*
Safety outcomes Efficacy outcomes
VKA plus clopidogrel (dual
therapy) (n=279)
VKA plus clopidogrel plus ASA
(triple therapy) (n=284)
23% 14% 31%
Power
*p<0.05
WOEST
• Liten studie med lav power • 25% radialis og 75% femoralis • TIMI blødninger drevet av “minimal/minor events” • Selvrapportering av blødninger • Ikke placebo • VKA + DAPT i 12 mnd har aldri vært anbefalt i Guidelines • DOAK eller tikagrelor/prasugrel ikke brukt
WOEST Trial, Dewilde et al, Lancet 2013; 381:1107-15
1. Janssen Scientific Affairs, LLC. 2016. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01830543 [accessed 10 Oct 2016];
2. Gibson CM et al, Am Heart J 2015;169:472–478e5; 3. Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594
Rivaroxaban 15 mg OD*# plus single antiplatelet‡
End of treatment
(12 months)
Rivaroxaban 2.5 mg BID#
plus DAPT§
VKA (INR 2.0–3.0)¶
plus DAPT§
Rivaroxaban 15 mg OD*
plus low-dose ASA
VKA plus low-dose ASA
N=2,124
1:1:1
Population:
patients with
paroxysmal,
persistent or
permanent
NVAF
undergoing
PCI (with stent
placement)
R 1 mo: 15%
6 mos: 35%
12 mos: 50%
1 mo: 16%
6 mos: 35%
12 mos: 49%
Decision
for DAPT
duration:
1, 6 or 12
months
DAPT duration
(1 or 6 months)
12 mos:
100%
Gibson CM et al, New Engl J Med 2016; doi: 10.1056/NEJMoa1611594
TIM
I m
ajo
r, T
IMI m
ino
r o
r b
lee
din
g
req
uir
ing
med
ical att
en
tio
n (
%)
Time (days)
Rivaroxaban 15 mg OD plus single antiplatelet vs VKA plus DAPT: HR=0.59; (95% CI 0.47–0.76); p<0.001
Rivaroxaban 2.5 mg BID plus DAPT vs VKA plus DAPT: HR=0.63 (95% CI 0.50–0.80); p<0.001
30
25
20
15
10
5
0
0 30 60 90 180 270 360
26.7%
18.0% 16.8%
Group 2 (Rivaroxaban
2.5 mg BID plus DAPT)
Group 1 (Rivaroxaban
15 mg OD plus single
antiplatelet)
Group 3 (VKA plus DAPT)
PIONEER AF-PCI
• 2236 screenet – 2134 inkludert
– 431 sykehus
– 2 pasienter per sykehus per år
– 1-2% inkludert?
• Lav power: Viser sikkerhet – ikke effekt – Sample size behov ved superiority ~40 000
• Prasugrel/tikagrelor (~4-6%)
• Rivaroksaban 2,5mg x 2 eller 10-15mg x 1 ved AF?
• 75% menn
RE-DUAL PCI Trial, NEJM 2017; 377: 1513-24
RE-DUAL PCI Trial, NEJM 2017; 377: 1513-24
Men, flere trombotiske hendelser med dabigatran. For lav power til å vise bedre effekt…
AUGUSTUS trial
4614 pasienter med AF + ACS/PCI
Apiksaban (2.5)5mg x 2 + P2Y12* + ASA/Placebo
vs
Warfarin (INR 2-3) + P2Y12 + ASA/Placebo
492 sykehus (i perioden 2015-2018)
Primært endepunkt: Blødning (non-major), se figur
Sekundært endepunkt: Død, innleggelse, ischemi
(Konkl: Flere trombotiske hendelser uten ASA)
AUGUSTUS trial, NEJM 2019; 380: 1509-24
*klopidogrel (~93%)
Jolly & Natarajan, NEJM 2016, 375:2490-2492
v
v
Studie forslag på studier vi neppe får se…
• Arm 1 «Standard trippel behandling»: Warfarin, INR 2.3 (2.0-2.5) + ASA 75 mg + klopidogrel 75 mg i 4 uker
• Arm 2: Redusert dose DOAK (Dabigatran 110 mg x 2, rivaroksaban 15 mg x 1, apiksaban 3.75 mg x 2?) + ASA 75 mg + klopidogrel 75 mg i 4 uker
• Arm 3: Redusert dose DOAK + en platehemmer (aspirin/klopidogrel/tikagrelor/prasugrel)
• Arm 4: LAAO + DAPT i 4 uker
• Arm 5: LAAO + en platehemmer
• Follow up: > 12 mnd ± platehemmer
? • Droppe platehemming > 12 mnd etter PCI?
AF register uten PCI opplysninger. Ikke >12mnd oppfølging eller bare antikoagulasjon
Register av AF pasienter som brukte VKA. Få PCI pasienter (39%)/opplysninger. Deres konkl: RCTs are needed
OAC-ALONE trial, Circulation 2019; 139:604-616
OAK vs platehemming etter PCI
• OAK vs OAK/platehemmer (RCT) ved stabil AP fra 12 mnd etter PCI • Plan: 2000 pasienter ila 12 mnd • Resultat: 696 ila 38 mnd • Primært endepunkt: Død, hjerteinfarkt, hjerneinfarkt • Sekundært endepunkt: Primært EP + blødning
• Alder 75 år, 85% menn • VKA 75%, DOAK 25%
• Prim EP: OAC 15.7% & OAC/platehemmer 13.6% (ns) • Sek EP: OAC 19.5% & OAC/platehemmer 19.4% (ns)
• Konkl; Pilotstudie med lite DOAK og damer…
AFIRE trial, N Engl J Med 2019; 381:1103-1113
2236 pasienter med AF og PCI (70%)/ACB(11%)/angiografisk koronarsykdom (20%) for >1 år siden
Rivaroksaban 10-15mg x 1 vs
Rivaroksaban 10-15mg x 1 + P2Y12 (klopidogrel)/ASA(70%)
294 sykehus (i perioden 2015-2017)
PCI og behov for antikoagulasjon
PCI + indikasjon for antikoagulasjon + liten blødningsfare Dabigatran 110-150 mg x 2, unntatt mekaniske hjerteventiler Rivaroksaban 15-20 mg x 1, unntatt mekaniske hjerteventiler Apiksaban 2.5-5.0 mg x 2, unntatt mekaniske hjerteventiler Warfarin, INR 2.3 (2.0-2.5, mek.mitralventil INR 2.7±0.2)
ASA 75 mg Clopidogrel 75 mg i 4-12 uker
PCI + indikasjon for antikoagulasjon + blødningsfare Se over – evt bare gi DOAK/warfarin + klopidogrel Syrepumpehemmer eller H2-blokker
Rikshospitalet 2019
Individuell vurdering av indikasjonen for både antikoagulasjon, platehemming og varighet (>12 mnd) er nødvendig
Venstre aurikkel okkludere
Individuell vurdering av
nytte vs risiko
Konklusjon