Actualités thérapeutiques de l’hépatite virale C
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ACTUALITÉS THÉRAPEUTIQUES DE L’HÉPATITE VIRALE C
Une conférence de la Société Française de Lutte contre le Sida pour le DIU de
Prise en Charge Multidisciplinaire du VIH-Sida dans la Région des Grands Lacs
Dr Cédric Arvieux – SFLS – CHU de Rennes – Université Rennes1
http://www.sfls.aei.fr
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Objectifs
Connaitre les possibilités actuelles de traitement de l’hépatites C Efficacité Limites
Comprendre ce que seront les futurs traitements, et que faire en les attendant
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Epidémiologie Prévalence de la sérologie VHC +
et de l’AgHBs+ au Burundi en fonction de l'âge
Prévalence globale (> 12 ans) :
8,2%
Ac VHCAgHBs12
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La progression de la maladie hépatique
Foie Normal Hepatite minime
Hépatite sévère Cirrhose
MÉTHODE D’ÉVALUATION EN 2013 : FIBROSCAN
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Contage Hépatite aiguë
Hépatite chronique Cirrhose Cirrhose
compliquée
transplantation
Guérison spontanée
F0F1 F2 F3F4
Décès lié à la cirrhose
Récidive post TH
+ ++
+
CancerCHC
Délai médian = 38 ansDélai médian =7 à 25 ans
+
Histoire naturelle du VHC et de la co-infection avec le VIH
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Prévalence de la cirrhose chez les patients VIHen fonction du nombre de co-infections
(%)
0
10
20
30
40
50
60
70
VHB VIH seul VHC VHB-VHC VHB-VHD-VHC
Castellares et al., J Viral Hepat 2008;15:165-72
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Traitement de l’hépatite C chroniqueLa situation « actuelle » en France et au Burundi
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Historique du traitement de l’hépatite C
IFN (6 M) IFN (12 M)_x000d_ IFN/R IFN-Peg/R
30% 30%
51%
65%
6%
16%
41%
54%
Evolution du taux de réponse
Réponse fin de ttt Réponse prolongée
19981990 2001
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Traitement « de base » Interféron pégylé
Immunomodulateur
Ribavirine Analogue nucléosidique Mais mécanisme d’action réel « inconnu »
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Le traitement de l’hépatite C Objectif = GUÉRISON DÉFINITIVE
≠ VHB et VIH
La réponse initiale est prédictive de la réponse finale Il faut au moins
-1 log après 4 semaines de traitement (S4) - 2 log après à S 12
Ex : 1 000 000 UI 10 000 UI Indétectable à S24
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Ce qui influence la réponse au traitement Le génotype Le niveau de charge virale L’état d’avancement de la maladie
F0 F4
L’immunité Co-infection VIH : CD4
La génétique
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Types de réponses Non répondeurs
Pas ou peu de diminution CV VHC à S4 Arrêt rapide de traitement IFN/RBV
Répondeurs/rechuteurs Diminution CV à S4, > 2log à S12, indétectable à S24 Mais rechute après l’arrêt du traitement
Réponse prolongée Diminution CV à S4, > 2log à S12, indétectable à S24
CV < seuil à S4 prédictif +++ bonne réponse En l’absence de rechute 6 mois après l’arrêt = GUERISON
« Réponse virologique soutenue » (RVS)
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Cinétique virale sous traitement
Répondeur LentNon Répondeur
Répondeur Rapide
0 12 24 48 72
HCV
RNA
log
Seuil de détection
Fin du Traitement
ARN (+)
Chute ARN < 2 log
4
Chute ARN < 1 log Répondeur Précoce
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Efficacité du traitement IFN/RBV et Génotype viral
Dose ribavirine optimisée
61 % 48 %
88 %
GlobalGénotype 1Génotype 2,3
Génotype 1 : traitement de 12 moisGénotype 2/3 : traitement de 6 mois
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La difficulté : TRES MAUVAISE TOLERANCE de l’interféron, +/- ribavirine
Quasi systématiques Asthénie majeure Anémies parfois sévères Troubles psychiatriques
Dépression +++ Irritabilité
Moins souvent Dysthyroïdies
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Au Burundi, il y a des patients traités ! Mais…
Mauvaise accessibilité à la charge virale Pas de contrôle à M1
Peu de moyens pour limiter les effets secondaires Diminution des doses
DIMINUTION DE L’EFFICACITÉ Le coût !
Diminution de la durée des traitements DIMINUTION DE L’EFFICACITÉ
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Les nouvelles moléculesLa trithérapie avec anti protéases
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Les « nouvelles » antiprotéases Deux anti - protéases
BOCEPREVIR TELAPREVIR
Toujours en association avec l’interféron et la ribavirine Augmentation des taux de succès
Même chez les patients « graves » Augmentation des effets secondaires
Limite ++ leur utilisation
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Trithérapie avec antiprotéaseDonnées d’efficacité
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SPRINT-2 – Bocéprévir (BOC) + PEG-IFN + RBV : importance de la réponse précoce
Taux de RVS en fonction de la réponse à S4 après la phase de lead-in
➜ Intérêt de la réponse virologique à S4 pour évaluer les chances de guérison
➜ Corrélation entre la réponse virologique à S4 et la probabilité de sélectionner des variants résistants
AASLD 2010 – D’après Poordad F et al., abstract LB4 actualisé.La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue
100
80
60
40
20
0
RVS
(%)
P/R48
Chute ARN du VHC < 1 log
Chute ARN du VHC ≥ 1 log
BOC/TGR BOC/P/R48
53/62
52121/234
2921/73
82187/228
3931/79
82178/218
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ADVANCE – Télaprévir (TVR) + PEG + RBV chez les patients naïfs de génotype 1 : résultats de l’étude de phase III
Taux de RVS chez les patients traités par télaprévir (TVR)
➜ Le télaprévir (TVR) amélioresignificativement les chances de guérison par rapport à la bithérapie standard
➜ Le traitement par TVR 8 ou 12 semaines donne des taux de RVS comparables
100
P/R
80
60
40
20
0
Pro
porti
on d
e pa
tient
s ay
ant u
ne
RV
S (%
)
T12P/R T8P/R
7569
44
p < 0,0001
p < 0,0001
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Trithérapie avec antiprotéaseLes effets secondaires
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SPRINT-2 – Bocéprévir + PEG-IFN + RBV: Effets indésirables
%
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SPRINT-2 – Bocéprévir + PEG-IFN + RBV: Effets indésirables
%
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ADVANCE – Télaprévir (TVR) + PEG + RBV chez les patients naïfs de génotype 1 : résultats de l’étude de phase III
Tolérance clinique
Pourcentage de patients avec T12P/R (n = 363) T8P/R (n = 364) P/R (n = 361)Tous effets indésirables 99 99 98Fatigue 57 58 57
Prurit 50 45 36
Céphalée 41 43 39
Nausée 43 40 31
Rash 37 35 24
Anémie 37 39 19
Insomnie 32 32 31
Diarrhée 28 32 22
Syndrome pseudo-grippal 28 29 28
Fièvre 26 30 24
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Rash de grade 3 sous télaprévir
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La tolérance médiocre impose une surveillance très étroite des patients : Effets indésirables graves : 45,2 % (TVR), 32,7 (BOC) Arrêt de traitement pour effets indésirables graves : 7,4 % (BOC) et 14,5 % (TVR) Anémie < 8 g/dl : 11,6 % (TVR) et 4,4 % (BOC) Sepsis sévères ; 6,5 % (TVR) et 2 % (BOC)
Facteurs associés aux complications sévères* en analyse multivariée
Thrombopénie et hypoalbuminémie sont prédictives des complications sévères
*Décès, infection sévère et décompensation hépatique (n = 32)
Facteurs prédictifs OR IC95 p
Plaquettes ≤ 100 000/mm3 3,11 1,32-7,73 0,0098
Albumine < 35 g/l 6,33 2,66-15,07 < 0,0001
La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue
PLUS UN TRAITEMENT EST DÉBUTÉ
TARD DANS LA MALADIE, MOINS IL
SERA TOLÉRÉ
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Les (très) nouvelles moléculesUne révolution...
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Préclinique
Phase I
Phase II
Phase III
Enregistré
Inhibiteurs de polymérase Nuc
R7128 = Méricitabine(Roche/Pharmasset)
GS-7977 = Sofosbuvir(Gilead)
BI
Japan TobaccoRO622 (Roche)
Medivir/TibotecGL59393 (GSK)
PSI93-8 (Pharmasset)
Biocryst
INX189 (Inhibitex)
ACH1625(Achillion)
B/201335 = Faldaprévir(BI)
BM5650032 = Asuprénavir
BMS-791325 (nuc ou non-nuc) (BMS)
IDX-184 (Idenix)
Filibuvir(PFE)
ABT333 – ABT072(ABT)
IOX375(Idenix/NVS)
VX222(Vertex)
GS9190(Gilead)
ANA598(Anadys)
B/201127(BI)
Inhibiteurs de polymérase
non Nuc
Inhibiteurs de protéase
Télaprévir(J&J/Vertex)
Bocéprévir (MSD)
ABT450/r(ABT)
Danoprévir/r ITMN-191/R7227 (Roche)
Vaniprévir
MK7009(MSD)
MK5172(MSD)
GS9256(Gilead)
TMC-435 Siméprévir (J&J/Tibotec)
Inhibiteurs NS5A
BMS790052 = Daclatasvir
BMS824393 NSSA(BMS)
GS-5885 = Lédipasvir
Enanta
Presidio
AZ07259 NSSA(AZN)
GSK
Idenix
MSD
Autres Nitazoxanide (Romark)
Inhib. de la capsase (Gilead)
IMO2/25
INF lambda (Zymogen/NovoNordisk)
Debio025 et N/M811 cyclophiline (Novartis)
Taribavirin(Valeant)
Combinaisons d’AVDGilead
Roche
VertexBMS
ABT-267
GS9451(Gilead)
Les nouvelles molécules
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De multiples nouvelles antiprotéases
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RVS des inhibiteurs de protéases de 2ème vague en trithérapie chez les patients naïfs G1
33
Molécule RVS Durée de trt (semaines)Simeprevir(TMC- 435)
82%75%81%86%
85-96% ( RVRe+: 79-86%)
TMC(75mg/j) 12 /PR24TMC (75mg/j) 24 /PR 24TMC (150mg/j) 12/PR24TMC (150mg/j) 24/PR24
Faldaprevir(BI201335)
71%73%83%
93% ( RVRe+: 87% )
BI (120mg) 24/ PR 24ou 48BI (240mg + PIB) 24 / PR 24 ou 48BI (240mg/j) 24 / PR 24 ou 48 ± PRBI (240 mg ) 24 /PR 24
Vaniprevir (MK-7009)
61%80%78%84%
MK (300mg x2/j) 4/PR44MK (600mgx2/j) 4/PR44MK (600mg/j) 4/PR44MK (800mg/j) 4/PR44
Danoprevir /rito(RG-7227)
86%77%65%
RG/r (200mg/j) /PR24RG/r (100mg/j) /PR24RG/r (50mg/j)/PR24
Asunaprevir 83%83%
Asuno 200mgx2/j /PR 48Asuno 600>200mgx2/j /PR 48
![Page 32: Actualités thérapeutiques de l’hépatite virale C](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062501/56816494550346895dd667a0/html5/thumbnails/32.jpg)
Les anti protéases de 2ème génération ont une activité pan génotype
MK-5172 : Activité pan génotype in vitro
Mono thérapie 7 jours Diminution moyenne ARN VHC :
-5.4 log10 IU/ml G1 -4.4 log10 IU/ml G3
34
G1 G3
MK -5172800mg QD
- 5,4- 4,4
![Page 33: Actualités thérapeutiques de l’hépatite virale C](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062501/56816494550346895dd667a0/html5/thumbnails/33.jpg)
Asunaprevir en trithérapie, génotypes 1 et 4
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De Inhibiteurs non nucléosidiques de la polymérase NS5B
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![Page 35: Actualités thérapeutiques de l’hépatite virale C](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062501/56816494550346895dd667a0/html5/thumbnails/35.jpg)
RVS des inhibiteurs non-NUC de la polymérase NS5B en trithérapie
37
Molécule RVS Durée de traitement (semaines) Génotype Filibuvir 30%
50%50%
Fili ( 200mgx2/j ) 4 /PR 48Fili ( 200mgx2/j ) 4 /PR 48Fili ( 200mgx2/j ) 4 /PR 48
Naïf G1
Tegobuvir 56% GS (40mgx2/j) 24/PR24-48 Naïfs G1
EASL 2010 – Jacobson I ., Etats-Unis, abstract N°2005 actualiséEASL 2011 – Lawitz E, Etats Unis, Abstract N°445 actualisé
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De Inhibiteurs nucléosidiques de la polymérase NS5B
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![Page 37: Actualités thérapeutiques de l’hépatite virale C](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062501/56816494550346895dd667a0/html5/thumbnails/37.jpg)
Nouvelles molécules
Préclinique
Phase I
Phase II
Phase III
Enregistré
Inhibiteurs de polymérase Nuc
R7128 = Méricitabine(Roche/Pharmasset)
GS-7977 = Sofosbuvir(Gilead)
BI
Japan TobaccoRO622 (Roche)
Medivir/TibotecGL59393 (GSK)
PSI93-8 (Pharmasset)
Biocryst
INX189 (Inhibitex)
ACH1625(Achillion)
B/201335 = Faldaprévir(BI)
BM5650032 = Asuprénavir
BMS-791325 (nuc ou non-nuc) (BMS)
IDX-184 (Idenix)
Filibuvir(PFE)
ABT333 – ABT072(ABT)
IOX375(Idenix/NVS)
VX222(Vertex)
GS9190(Gilead)
ANA598(Anadys)
B/201127(BI)
Inhibiteurs de polymérase
non Nuc
Inhibiteurs de protéase
Télaprévir(J&J/Vertex)
Bocéprévir (MSD)
ABT450/r(ABT)
Danoprévir/r ITMN-191/R7227 (Roche)
Vaniprévir
MK7009(MSD)
MK5172(MSD)
GS9256(Gilead)
TMC-435 Siméprévir (J&J/Tibotec)
Inhibiteurs NS5A
BMS790052 = Daclatasvir
BMS824393 NSSA(BMS)
GS-5885 = Lédipasvir
Enanta
Presidio
AZ07259 NSSA(AZN)
GSK
Idenix
MSD
Autres Nitazoxanide (Romark)
Inhib. de la capsase (Gilead)
IMO2/25
INF lambda (Zymogen/NovoNordisk)
Debio025 et N/M811 cyclophiline (Novartis)
Taribavirin(Valeant)
Combinaisons d’AVDGilead
Roche
VertexBMS
ABT-267
GS9451(Gilead)
Nouvelles molécules
![Page 38: Actualités thérapeutiques de l’hépatite virale C](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062501/56816494550346895dd667a0/html5/thumbnails/38.jpg)
Molécule RVS Durée de traitement (semaines) Génotype Sofosbuvir(GS-7977)
88%91%50%
GS (200mg/j ) 12 / PR 24 ou 48GS (400mg/j) 12 / PR 24 ou 48 PR 48
Naïf G1
Sofosbuvir(GS-7977)
90% GS (400mg/j ) 12 /PR 24 Naif G1
Sofosbuvir(GS-7977)
100% GS (400mg/j)12/PR 12 Naïf G2 /3
Sofosbuvir (GS-7977) première molécule pan génotypique en phase II/III (avec le daclatasvir)
41
RVS des inhibiteurs de polymérase NS5B nucléotidiques (NUC) en trithérapie
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43
➜ Excellent taux de réponse virologique chez les patients « naïfs »
GS-7977 + Peg/Riba : > 90% succès ?
sans P/R
![Page 40: Actualités thérapeutiques de l’hépatite virale C](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062501/56816494550346895dd667a0/html5/thumbnails/40.jpg)
Time (Weeks)
0 1 2 3 4
Med
ian
HC
V R
NA
(log
10IU
/ml)
0
1
2
3
4
5
6
7
8Genotype 1aGenotype 1bGenotype 2Genotype 3Genotype 4Genotype 6
GS-7977 + PR : Pas de différence dans la cinétique de décroissance virale quel que soit
le génotype 1-6
Hassanein T, et al HepDart 2011, abstract # 50 44
GS-7977 + Peg/Riba : plus rien à 2 semaines !
![Page 41: Actualités thérapeutiques de l’hépatite virale C](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062501/56816494550346895dd667a0/html5/thumbnails/41.jpg)
Inhibiteurs de la NS5A
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Nouvelles molécules
Préclinique
Phase I
Phase II
Phase III
Enregistré
Inhibiteurs de polymérase Nuc
R7128 = Méricitabine(Roche/Pharmasset)
GS-7977 = Sofosbuvir(Gilead)
BI
Japan TobaccoRO622 (Roche)
Medivir/TibotecGL59393 (GSK)
PSI93-8 (Pharmasset)
Biocryst
INX189 (Inhibitex)
ACH1625(Achillion)
B/201335 = Faldaprévir(BI)
BM5650032 = Asuprénavir
BMS-791325 (nuc ou non-nuc) (BMS)
IDX-184 (Idenix)
Filibuvir(PFE)
ABT333 – ABT072(ABT)
IOX375(Idenix/NVS)
VX222(Vertex)
GS9190(Gilead)
ANA598(Anadys)
B/201127(BI)
Inhibiteurs de polymérase
non Nuc
Inhibiteurs de protéase
Télaprévir(J&J/Vertex)
Bocéprévir (MSD)
ABT450/r(ABT)
Danoprévir/r ITMN-191/R7227 (Roche)
Vaniprévir
MK7009(MSD)
MK5172(MSD)
GS9256(Gilead)
TMC-435 Siméprévir (J&J/Tibotec)
Inhibiteurs NS5A
BMS790052 = Daclatasvir
BMS824393 NSSA(BMS)
GS-5885 = Lédipasvir
Enanta
Presidio
AZ07259 NSSA(AZN)
GSK
Idenix
MSD
Autres Nitazoxanide (Romark)
Inhib. de la capsase (Gilead)
IMO2/25
INF lambda (Zymogen/NovoNordisk)
Debio025 et N/M811 cyclophiline (Novartis)
Taribavirin(Valeant)
Combinaisons d’AVDGilead
Roche
VertexBMS
ABT-267
GS9451(Gilead)
Nouvelles molécules
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Daclatasvir (BMS-790052) : première démonstration de l’efficacité antivirale d’un inhibiteur NS5A (3)
L’addition d’un inhibiteur NS5A (10 ou 60 mg) à la bithérapie pégylée augmente les taux de RVS à plus de 80 %
47
Daclatasvir x 1/j + PegIFN + RBV 48 semaines
Patie
nts
(%)
RVR eRVR RVS12
8
25
42 42 42
92 83 9283 75 83
Placebo 3 mg 10 mg 60 mg
5/12 11/12 10/121/12 5/12 5/12 11/1210/12 10/129/123/121/128
0
20
40
60
80
100
www.hepatonews.comEASL 2011 – Pol S., France, abstract LB1373 actualisé
![Page 44: Actualités thérapeutiques de l’hépatite virale C](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062501/56816494550346895dd667a0/html5/thumbnails/44.jpg)
Daclatasvir : Réponse virologique à S12 chez les patients de génotype 4
48
Week 4 Week 1212 12 6 12 12 6n =
0102030405060708090
100
75
100
33
58
100
5050
25
67
33
LLOQ, lower limit of quantitation = 25 IU/mLUndetectable, < 10 IU/mL
Patie
nts
achi
evin
g en
dpoi
nt (%
) Daclatasvir 20 mg + peg-alfa/RBV Daclatasvir 60 mg + peg-alfa/RBVPlacebo + peg-alfa/RBV
HCV RNA < LLOQ and detectable HCV RNA undetectable
www.hepatonews.comHézode C, et al. AASLD 2011. Abstract 227.
![Page 45: Actualités thérapeutiques de l’hépatite virale C](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062501/56816494550346895dd667a0/html5/thumbnails/45.jpg)
Se-ries1
IFN + RBV
Antiviraux directs + IFN + RBV
Antiviraux directs ± RBV
Demain : les associations
![Page 46: Actualités thérapeutiques de l’hépatite virale C](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062501/56816494550346895dd667a0/html5/thumbnails/46.jpg)
Etude « Aviator », la mort programmée de l’interféron ?
![Page 47: Actualités thérapeutiques de l’hépatite virale C](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062501/56816494550346895dd667a0/html5/thumbnails/47.jpg)
Etude « Aviator », la mort programmée de l’interféron ?
![Page 48: Actualités thérapeutiques de l’hépatite virale C](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062501/56816494550346895dd667a0/html5/thumbnails/48.jpg)
Daclatasvir + sofosbuvir ± ribavirinechez les patients naïfs G1, G2, ou G3
➜Près de 90 % des RVS…
52
Génotypes 2 et 3 : réponse virologique
![Page 49: Actualités thérapeutiques de l’hépatite virale C](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062501/56816494550346895dd667a0/html5/thumbnails/49.jpg)
Daclatasvir + sofosbuvir ± ribavirinechez les patients naïfs G1, G2, ou G3
➜… et 100 % de RVS chez les génotypes 1 !
53
Génotype 1 : réponse virologique
* Malade réinfecté à S12 par un virus différent…
![Page 50: Actualités thérapeutiques de l’hépatite virale C](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062501/56816494550346895dd667a0/html5/thumbnails/50.jpg)
En attendant, retarder la survenue des complications
Mesures de base Obtenir arrêt de l’alcool Limiter / éviter les hépatotoxiques
Excès paracetamol AINS
Traiter la maladie VIH Vacciner contre HBV en l’absence d’immunisation Utiliser un traitement efficace sur HBV en cas de triple infection
![Page 51: Actualités thérapeutiques de l’hépatite virale C](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062501/56816494550346895dd667a0/html5/thumbnails/51.jpg)
C’est pour quand, au Burundi Réflexion sur une politique de mise à disposition proche
de celle du VIH Mais la réflexion ne paraît pas très avancée… Importance +++ de la pression des associations Importance des ONG (MSF etc…)
![Page 52: Actualités thérapeutiques de l’hépatite virale C](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062501/56816494550346895dd667a0/html5/thumbnails/52.jpg)
En conclusion On approche les 100 % d’efficacité Avec des traitements simples
Trithérapie en un seul comprimé par jour ?
Avec des durées courtes Traitements inférieurs à 12 semaines
Sans interféron Guérison définitive
VERS LA FIN DE
L’EPIDÉMIE D’HÉPATITE
C ?
![Page 53: Actualités thérapeutiques de l’hépatite virale C](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062501/56816494550346895dd667a0/html5/thumbnails/53.jpg)
La SFLS Des formations Des informations Des diaporamas Des téléchargements pour les étudiants du DIU (guide
des paramédicaux, cours du DIU etc…)
![Page 54: Actualités thérapeutiques de l’hépatite virale C](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062501/56816494550346895dd667a0/html5/thumbnails/54.jpg)
www.sfls.aei.fr
![Page 55: Actualités thérapeutiques de l’hépatite virale C](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062501/56816494550346895dd667a0/html5/thumbnails/55.jpg)
MURAKOZE !Remerciements au Pr. Dominique Guyader, La lettre de l’hépatologue, La lettre de l’infectiologue.