Actualités sur l’hépatite B 27.09.2011 Alexandra … · Actualités sur l’hépatite B...
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Actualités sur l’hépatite B27.09.2011
Alexandra Ducancelle
Laboratoire de virologie CHU Angers
UPRES 3859 CHU Angers
C E N T R E H O S PI T A L I E R
U N I V E R S IT A I R E D ' A N G E R S
40e Colloque National
des Biologistes des Hôpitaux
INTRODUCTION
• Epidémiologie virale et histoire naturelle de l’hépatite B
• Variabilité du VHB– Mutants pré-core du VHB
• Recommandations EASL 2009
– Indications de traitement– Réponse virologique– Facteurs prédictifs de réponse
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EPIDEMIOLOGIE
WHO and CDC fact sheets, available at www.who.int and www.cdc.gov
• Hépatite B est toujours un problème de santé publique mondial
Population mondiale
6 milliards
2 milliards avec infection par le VHB
300–400 millions avec
infection VHB chronique
25–40% meurent de cirrhose ou de cancer
du foie
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EPIDEMIOLOGIE
Prévalence(infection Chronique)
≥≥≥≥ 8% – Elevé
2–7% – Intermédiaire
< 2% – Bas
Age prédominant au moment de l’infection
Petite enfance
Périnatal et petite enfance
Adulte
Prévalence(infection ancienne)
40– 90%
16– 55%
4– 15% CDC, 1991
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EPIDEMIOLOGIE
• Hépatite chronique B : une prévalence réévaluée à la hausse en France
• Estimation du taux de prévalence de l’AgHBs :0,68% (hommes : 1,2%; femmes : 0,2%)– 300 000 porteurs
chroniques
Enquête INVS , 2005
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HISTOIRE NATURELLE DE L’HÉPATITE BC E N T R E H O S PI T A L I E R
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Contage Hépatite B aiguë Guérison
Infection chronique
Hépatite B chronique Portage inactif
cirrhose CHC
95%
5%
70% 30%
20-30%
4%/an
Guérison
Séroconversion 1%/an
Mutant précore
108
107
106
105
Charge VHB élevée immunotolérance
Charge VHB intermédiaireimmunoélimination
Portage inactifCharge VHB faible
« guérison »
Matu
ration
de l’im
mu
nité
HISTOIRE NATURELLE DE L’HÉPATITE B
Copies /mlréactivation
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VARIABILITÉ DU VHB
• Epidémiologie changeante au niveau mondial – Apparition de nouveaux génotypes– Augmentation de la prévalence des variants du
VHB (mutants AgHBs et précore)
• Mécanismes moléculaires
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Pas d’activité3’5’exonucléase
de l’ADN polymérase du VHB
Quasiespèces virales
Fort pouvoir réplicatif du virus : 1011 particules virales par jour
VARIABILITÉ DU VHB
• Deux types de variants du VHB :– Variants génotypiques :
• Évolution naturelle des Hepadnavirus au cours du temps (adaptation du virus)
• Sélection au cours du temps de souches virales stables
– Variants phénotypiques : • Émergence de variants du VHB sous une
pression de sélection (immunitaire ou immunologique ou médicamenteuse)
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VARIABILITÉ GÉNOTYPIQUE
• Classification des virus en 8 génotypes (A à H)
ABCdg
AFdh
CD
ADg
Ead
BC
Da
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Olinger CM et al, Emerging Infectious Diseases, Vol 14 N°11 Nov 2008
VARIABILITÉ GÉNOTYPIQUE
• Pathogénicité virale– Rôle dans la progression de la maladie controversé
Génotype B Génotype C Génotype A Génotype D
Hépatite aiguë ND ND Moins Plus
Hépatite chronique
ND ND Plus Moins
AgHBe + Faible élevé élevé Faible
Séroconversion anti-HBe
précoce tardive ND ND
Clairance AgHBs Elevée faible Elevée faible
Activitéhistologique
faible Elevée faible Elevée
Cirrhose, HCC faible Elevé faible Elevé
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Liu et al. Liver International 2005
Guettouche et al. Antiviral therapy 2005
Wai et al. Clin Liver Dis. 2004Sanchez-tapias et al. Gastroenterology 2002
Lindh et al. J Viral Hepat 2000
Mc Millian et al. Hepatology 1996
Mayerat et al. J Viral Hepat 1999
VARIABILITÉ PRÉ-C/C
• Mutants précore
– Décrits depuis 1981 en Italie • Infection chronique par le VHB • Profil sérologique : AgHBs+, AgHBe-, AntiHBe+• Persistance d’une réplication virale • Mutations dans la région pré-C/C
– Prévalence élevée dans de nombreux pays• France : hépatite B AgHBe négatif : forme
prédominante des infections chroniques à VHB en 2006
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Barbera C et al, 1994, Pediatr Res Zarski JP et al 2006, J of Hepatol
VARIABILITÉ PRÉ-C/C
• Mécanisme moléculaire :– Mutants de la région pré-core (PC)
promoteur Gène Pré-C Gène C
G1896A
TAG
ARNm
ATG1814
ATG1901
Pré-C/Cprotéine
Arrêt de l’expression de l’AgHBe
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Ducancelle et al, Virologie 2011
Ag HBe + Ag HBe - /Ac anti HBe +
VARIABILITÉ PRÉ-C/C
Phase réplicativeou immunotolérance
ClairanceAg HBe
VHB sauvage
VHB mutant
Brunetto. J Hepatol 1991
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VARIABILITÉ PRÉ-C/C ET PATHOGENICITE
• Pouvoir pathogène controversé
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(1) Omata M., N Engl J Med 1991 (4) Raimondo, G., J Hepatol 1990
(2) Lunel et al, Gastroenterology 2000 (5) Sakhuja P., Trop Doct Sci 2004
(3) Feray, C., J Hepatol. 1993 (6) Brunetto, M.R.,Proc Natl Acad 1991
(8) Davidson F et al, Vox sang, 2005 (7) Xu Z.J., J of Exper and Clin Viro 2006
Mutants PC
Hépatite fulminante Hépatite chronique
Donneurs de sang (8)
Lésions hépatiques plus sévères (4)
Fibrose plus évoluée (5)
Exacerbations plus fréquentes (6)
Pas de Lésions hépatiques plus sévères (7)
Prévalence élevée (90%) (1,2)
Prévalence faible (10%) (3)
• Travail en collaboration avec le Dr Syria Laperche (Institut National de Transfusion Sanguine)– Prévalence de la mutation précore G1896A chez les
donneurs de sang français = 60%
• Projet ANRS : « Etude de la variabilité des régions Précore (PC) et du Promoteur Basal du Core (PBC) du virus de l’hépatite B (VHB) chez des patients atteints d’une infection chronique par le VHB en France »
• Collaboration avec le groupe AC11 VHB et le Dr Vincent Thibault
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CAS CLINIQUE
• Melle C roumaine, 30 ans
• AgHBs (+) >6 mois, AgHBe(+), génotype A• Sérologies VIH, VHC, VHD négatives
• ADN VHB = 4,7 log UI/ml• Transaminases = 4N
• TP=100%, plaquettes N• PBH = A2F2 Métavir
• Écho hépatique normale
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CAS CLINIQUE
Question 1 :
Le médecin en charge de la patiente décide de la traiter.
Quelles sont les indications du traitement ?
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CAS CLINIQUE
• Réponse 1 : Recommandations EASL 2009
• Indications semblables pour patients AgHBe(+) ou AgHBe(-) dépendant de :– ADN viral (ADN VHB) : ADN VHB > 2000 UI /ml (≈ 10 000 copies/ml)
– Et/ou Transaminase (ALAT) : > N– Atteinte histologique (PBH) : A2F2
• Les 3 conditions de traitement sont présentes chez notre patiente :– ADN VHB = 4,7 log UI/ml– Transaminases = 3N
– PBH = A2F2
European Association for the Study of the liver. EASL Clinical Practice Guidelines;
Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 50 (2009)
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INDICATION DU TRAITEMENT
AgHBe + ou AgHBe -
ADN VHB < 2000 UI/ml ALAT = N
Pas de PBH
ADN VHB > 2000 UI/mlEt/ou ALAT > N
PBH ≥≥≥≥ A2F2
surveillance Traitement
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TEMPS
NormalisationALAT
ADN VHBnégatif
SéroconversionHBe
Amélioration de la survie
Améliorationhistologique
SéroconversionHBs
OBJECTIFS DU TRAITEMENTC E N T R E H O S PI T A L I E R
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CAS CLINIQUE
Question 2 :Le médecin décide de débuter un traitement par INFpeg chez cette patiente.
Est-ce un bon choix ?Quels sont les critères à prendre en compte dans le choix du traitement ?
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CAS CLINIQUE
• Réponse 2 : L’INF est un bon choix
– Statut AgHBe (+) : la séroconversion anti-HBe est un résultat satisfaisant
– Les facteurs pré-thérapeutiques de séroconversion anti-HBe sont réunis
• Transaminases ≥ 3 fois la normale• Charge virale faible ≤ 7 log cp/ml• Score élevé d’activité hépatique > A2
– Femme jeune en âge de procréer � durée limitée du traitement
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Agents avec des profils d’efficacité, de tolérance et de résistance différents
UN ARSENAL THÉRAPEUTIQUE QUI S’ENRICHIT
Adéfovirdipivoxil
(2003)Ténofovir
(2008)
Lamivudine(1999)
Entécavir(2006)
CytokinesAnalogue
NucléosidiqueAnalogue
Nucléotidique
Interféron(1992)
Peg IFN αααα-2a
(2005)
Cytokines
TelbivudineClévudine
Emtricitabine
Analogues
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TAUX DE RÉPONSE APRÈS 1 AN DE TRAITEMENTC E N T R E H O S PI T A L I E R
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EASL guidelines. J Hepatol 2009; 50: 227–242.
Gish et al, Gastroenterology 2007, Heathcote et al, EASL 2009, Buster et al, Gastroenterology 2008
Après l’arrêt du traitement
20
5
10
1511 %
15 %
2 ans 2 ans 3 ansETV TDF TDF
3 ans 5 ansPEG IFN PEG IFN
5 % 6 %
% d
e p
atie
nts
aya
nt
per
du
l’A
gH
Bs
Sous traitement
8 %
OBJECTIFS DU TRAITEMENT
• Taux de perte de l’AgHBs induit par les traitements anti-VHB chez les patients AgHBe(+)
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Lai et al., NEJM 2006 ; Hadzianis et al Gastroenterology 2007; Marcellin et al. Gastroenterology 2009
2020
55
1010
1515
% d
e p
atie
nts
aya
nt
per
du
l’A
gH
Bs
1 an 2 ans 5ansETV TDF ADV
9 %9 %12 %12 %
3 ans 5 ansPEG IFN
Sous traitement Après l’arrêt du traitement
5 %5 %
OBJECTIFS DU TRAITEMENT
• Taux de perte de l’AgHBs induit par les traitements anti-VHB chez les patients AgHBe(-)
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CHOIX THERAPEUTIQUE
• Facteurs liés à l’hôte : Age, sexe, état général du patient, statut immunitaire
• Facteurs viraux : charge virale VHB, statut AgHBe, génotype
• Facteurs prédictifs de réponse (pré- et per-thérapeutique)
• Durée du traitement
• Historique des traitements anti-VHB
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FACTEURS PREDICTIFS DE REPONSE
Traitement par Interféron alpha
• Chez les patients AgHBe(+), la séroconversion anti-HBe est un résultat satisfaisant
• Facteurs pré-thérapeutiques de séroconversion anti-HBe :– Transaminases ≥ 3 fois la normale– Charge virale faible ≤ 7 log copies/ml– Score élevé d’activité hépatique > A2
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EASL guidelines. J Hepatol 2009;50: 227–242
FACTEURS PREDICTIFS DE REPONSE
Traitement par Analogues
• Facteurs pré-thérapeutiques de séroconversion anti-HBe :– Transaminases ≥ 3 fois la normale– Charge virale faible ≤ 7 log cp/ml– Score élevé d’activité hépatique > A2
� Les mêmes que pour l’interféron !!!
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EASL guidelines. J Hepatol 2009;50: 227–242
FACTEURS PREDICTIFS DE REPONSE
Liu et al. Liver International 2005; Kao JH et al. J Hepatol 2000 ; Kobayashi M et al. J Med Virol 2002 ; Flink Het al.
Am J Gastroenterol 2006 ; Lau G et al. N Engl J Med 2005 ; .Janssen HL et al. Lancet 2005 ; .
GénotypeB C
Réponse IFN Meilleure MoinsRéponse IFNpeg Meilleure MoinsRéponse Lam Controversée
A DRéponse IFN Meilleure MoinsRéponse IFNpeg Meilleure Moins Réponse Lam Controversée
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• Impact du génotype sur la réponse au traitement
DUREE DES TRAITEMENTS
• Traitement à durée limitée par INFpeg– 48 semaines de traitement chez les patients AgHBe
(+) et AgHBe(-)
• Durée du traitement par analogues imprévisible– Traitement à durée limitée par analogues chez les
patients AgHBe (+)• Les études ont montré que le traitement par
analogue peut être arrêté 24 à 48 semaines après la séroconversion anti-HBe
• L’AgHBs doit être vérifié à 6 mois d’intervalle après la séroconversion anti-HBe
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EASL guidelines. J Hepatol 2009;50: 227–242
CAS CLINIQUE
• S12 après la mise en place de l’IFN :– Bonne tolérance– ADN VHB = 4,2 log UI/ml (taux initial : 4,7
log UI/ml)– ALAT = 3 N (taux initial : 4N)
• S24 après la mise en place de l’IFN :– Réaction cutanée au point d’injection– ADN VHB = 4 log UI/ml– ALAT = 3 N
• Question 3 : poursuivez-vous le traitement ?
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CAS CLINIQUE
• Réponse 3 :– Dans le cas de notre patiente
– J0 : 4,7 log UI/ml
– S12 : 4,2 log UI/ml
– S24 : 4,0 log UI/ml
Baisse de 0,5 log
Baisse de 0,2 log
Non réponse primaire à l’INF
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Arrêt du traitement et switch pour un analogue
DÉFINITION DE LA RÉPONSE À L’INF
• Non réponse primaire :– pas de baisse d’au moins d’1 log UI/ml à S12 de trt
• Réponse virologique :– ADN HBV < 2000 UI/ml à S24
• Réponse sérologique :– séroconversion anti-HBe chez les patients AgHBe+
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FACTEUR PREDICTIF DE REPONSE A L’INF
• Facteurs prédictifs de réponse pendant le traitement– ADN VHB < 20 000 UI/ml (4,30 log UI/ml) à S12
• 50% de séroconversion anti-HBe• Si échec : il est conseillé de recourir à un
analogue
• Nouveau marqueur virologique dans la prédiction de la réponse à l’INF : quantification de l’AgHBs– Détermination du titre par méthode EIA
automatisée avec une expression des résultats en UI/ml à l’aide de trousses commerciales standardisées
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QUANTIFICATION DE L’AGHBS
• La réduction de l’ADN du VHB est similaire chez les répondeurs et les rechuteurs (48 patients traités par IFNpeg 48 semaines )
Relapsers (N=18)
Moucari R et al. Hepatology 2009
Lo
g c
op
ies/
mL
Treatment
Lo
g c
op
ies/
mL
FUP
SVR*s (N=12)
NRs (N=18)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
BL W12 W24 W48 W72 W96
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* ADN VHB indétectable par PCR 6 mois après traitement
QUANTIFICATION DE L’AGHBS
• Le titrage de l’AgHBs sous traitement permet de distinguer les rechuteurs des non répondeurs
*ADN VHB indétectable par PCR 6 mois après traitement Moucari R et al. Hepatology 2009
*SVRs (N=12)
NRs (N=18)
Relapsers (N=18)
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
Treatment FUPBL W12 W24 W48 W72 W96
0
Lo
g c
op
ies/
mL
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S12↓↓↓↓ AgHBs ≥≥≥≥ 0,5 Log
48 Patients
n = 9
n = 39
n = 4
n = 35
n = 1
n = 8 VPP = 89 %(IC=69-100)
VPN = 90 %(IC=81-99)
S12↓↓↓↓ AgHBs < 0,5 Log
RVS(+)
RVS(-)
RVS (+)
RVS (-)
QUANTIFICATION DE L’AGHBS
Moucari et al. Hepatology 2009
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• Valeur prédictive de la décroissance de 0,5 log du taux de l’AgHBs à S12
S24↓↓↓↓ AgHBs ≥≥≥≥ 1 Log UI/mL
48 Patients
n = 12
n = 36
n = 1
n = 35
n = 1
n = 11 VPP = 92 %(IC=77-100)
VPN = 97 %(IC=91-100)
S24↓↓↓↓ AgHBs < 1 Log UI/mL
RVS (+)
RVS (-)
RVS (+)
RVS (-)
QUANTIFICATION DE L’AGHBS
Moucari et al. Hepatology 2009
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• Valeur prédictive de la décroissance de 1 log du tauxde l’AgHBs à S24
QUANTIFICATION DE L’AGHBS
Brunetto et al, Hepatology 2009
* p < 0,01 vs J0
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• Une réduction de l’AgHBs n’est observée que dans les groupes traités par IFN pegα2-a
QUANTIFICATION DE L’AGHBS
Brunetto et al, Hepatology 2009
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• Un titre AgHBs < 10UI/ml à S48 ou une baisse de plus de 2 log UI/ml à S48 � facteurs prédictifs d’une clairance de l’AgHBs à 3 ans
FACTEUR PREDICTIF DE REPONSE A L’INF
• Limites du test de quantification de l’AgHBs– Biais des études : effectif réduit et codominance
des génotypes A/D (Europe), et B/C (Asie)– Interprétation du titre d’AgHBs en fonction de la
phase de l’hépatite B, du génotype viral et du statut AgHBe et de la charge virale VHB
– Différences significatives du titre AgHBs entre les différentes phases de l’hépatite chronique B chez les patients européens et asiatiques
• Tolérance immunitaire : AgHBs à 5 logUI/ml• Portage inactif = AgHBs < 3 logUI/ml et ADN VHB
<2000UIml (VPP= 87.9% et VPN = 96.7%) (génotype D)
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Chan H-LY et al, J Hepatol 2011
FACTEUR PREDICTIF DE REPONSE A L’INF
– Variation du du titre AgHBsselon le génotype
• A > D > E > C > B
– Corrélation positive du titre AgHBs avec l’ADN sérique, l’ADN total intra-hépatocytaireselon le statut AgHBe
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• Limites du test de quantification de l’AgHBs
FACTEUR PREDICTIF DE REPONSE A L’INF
• Intérêts du test de quantification de l’AgHBs– Prédiction de la séroconversion anti-HBs chez les
patients AgHBe (-) anticorps anti-HBe (+)• Titre AgHBs <100UI/ml 1 an après la séroconversion anti-
HBe et ADN viral <200UI/ml : facteur prédictif de séroconversion anti-HBs dans les 6 ans
– Prédiction du risque de séroreversion AgHBe ?
– Facteur prédictif de réactivation virale ?
�Titrage de l’AgHBs = outil virologique complémentaire de la charge virale VHB mais ne doit pas remplacer l’ADN viral dans le suivi virologique
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Tseng et al, Gastroenterology 2011
CAS CLINIQUE
• Devant l’échec du traitement par INF, un traitement par Entécavir (ENT) est instauré.
• S24 après la mise en place de l’ENT:– Bonne tolérance– ADN VHB = indétectable – ALAT = N
• S48 après la mise en place de l’ENT :– Bonne tolérance– ADN VHB = 3 log UI/ml– ALAT = 2 N
• Question 4 : que suspectez-vous ?
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CAS CLINIQUE
• Réponse 4 :– Échappement virologique
• Non compliance au traitement
• Émergence d’un mutant de résistance
• Interaction médicamenteuse ou malabsorption digestive
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INF ENT
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
5
S0 S12 S24 S48 S96
ADN VHB
Taux d'ALAT
Lok AS, et al. Hepatology. 2007
1 logVar
iatio
ns d
e l’A
DN
du V
HB
(log 1
0IU
/mL)
0
-1.0
-2.0
-3.0
-4.0
1.0
Rebondvirologique
Analogue
0
Non réponse primaire
Réponse sub-optimale
DÉFINITION DE LA RÉPONSE AUX ANALOGUES
S 12S 48
Réponse complète
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ECHEC THÉRAPEUTIQUEC E N T R E H O S PI T A L I E R
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Incidence de la Résistance chez les Patients Naïfs de Nucléosides
Lamivudine Telbivudine Entecavir Adefovir Tenofovir
Wild-type S S S S S
M204l R R R S S
L180M + M204V
R R I S S
A181 T/V I S S R S
N236T S S S R I
I169T + V173L + M250V*
R R R S S
T184G + S202lI/G *
R R R S S
ECHEC THÉRAPEUTIQUE
• Résistance croisée entre analogues de nucléosides
C E N T R E H O S PI T A L I E R
U N I V E R S IT A I R E D ' A N G E R S
AgHBe + ou AgHBe -
ANALOGUEEntécavir ou Ténofovir
Si ADN VHB + à S24-48ajouter un analogue
SYNTHESE : COMMENT TRAITER ?
PEG IFNADN VHB < 7 log
ALT> 3N
baisse de < 1 log UI/ml à S12
EASL guidelines. J Hepatol 2009;50: 227–242.
C E N T R E H O S PI T A L I E R
U N I V E R S IT A I R E D ' A N G E R S
SYNTHESE : INFpeg OU ANALOGUES ?
INFpeg Analogues
Avantages • Durée limitée• Absence de résistance• Taux élevé de séroconversion HBe et HBs
• Puissant effet antiviral• Bonne tolérance• Administration orale
Inconvénients • Effet antiviral modéré• Tolérance médiocre• Administration sous-cutanée
• Durée illimitée• risque de résistance• faible taux de séroconversion HBe et HBs
C E N T R E H O S PI T A L I E R
U N I V E R S IT A I R E D ' A N G E R S
FIN
101044--101066
copies/mlcopies/ml101044 copies/mlcopies/mlOu <2000 UI/ml Ou <2000 UI/ml
Portage inactif Portage inactif
106 copies/ml> 200 000 UI/ml
HHéépatite chroniquepatite chroniqueAgHBeAgHBe++
HHéépatite chronique patite chronique AgHBeAgHBe--
VARIABILITÉ PRÉ-C/C