A miopatia associada estatina

Resumo e IntroduoIntroduoDe 2006 a 2010, o nmero de receitas aviadas para os reguladores lipdicos, que incluem principalmente as estatinas, tem aumentado continuamente 210400000-255000000.[1]A-glutaril-CoA 3-hidroxi-3-metil(HMG-CoA) redutase inibidores, mais conhecidos comoestatinas, so os medicamentos mais utilizados para diminuir a lipoprotena (LDL) colesterol de baixa densidade.O uso de estatinas foi mostrado para diminuir a morbidade da doena cardiovascular e mortalidade, mas, apesar de suas vantagens, mais de 40% dos pacientes que tm indicao para o uso de estatinas no esto recebendo terapia.Isto pode ser secundria a um evento adverso importante rara, mas que est associada com a utilizao de estatinas-miopatia.DefinioMiopatia definida de vrias maneiras.O Lipid Associao Nacional (NLA) define miopatia como sintomas de mialgia, alm de uma elevao no soro creatina quinase (CK) superior a 10 vezes o limite superior do normal (CK> 10 x LSN).O American College of Cardiology (ACC), American Heart Association (AHA) e National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) usar miopatia como um termo geral que se refere a qualquer doena dos msculos, que a definio mais comum.[ 2]EpidemiologiaQuando comparado com a prtica clnica, o nmero de pacientes que relataram miopatia associada estatina durante os ensaios clnicos continua a ser baixa, principalmente porque os pacientes que so suscetveis a, ou que tm um risco aumentado de acontecimentos adversos associados com estatinas so muitas vezes excludos dos ensaios clnicos.Outra barreira para a comunicao de miopatia associada estatina a falta de uma definio consensual e critrios diagnsticos.Randomizados, ensaios clnicos controlados e relatar sobre a incidncia de 1,5% a 5% de miopatia associada estatina.[2]Na prtica clnica, mais difcil de obter taxas de miopatia associada estatina porque relatrios voluntria e que a FDA tem sua prpria definio para miopatia (CK 10 LSN).As taxas de notificao atravs do Evento Adverso Reporting System FDA (AERS) 2002-2004 foram 0,74, 0,57 e 3,56 casos por 1 milho de prescries escritas nos Estados Unidos.A incidncia de miopatia foi mais elevada para a rosuvastatina e menor para a fluvastatina.[2]Miopatia associada estatina podem ser relacionados com a dose.A previso de Risco muscular em condies observacionais estudo (PRIMO) relataram uma taxa de miopatia de 10,5% dos pacientes (832 de 7924) que estavam recebendo terapia com estatina de alta dose (fluvastatina 80 mg; atorvastatina 40 ou 80 mg; pravastatina 40 mg; ou sinvastatina 40 ou 80 mg) com um incio mediano de 1 ms.Os maiores preditores para miopatia foram a histria prvia de dor muscular durante a terapia de reduo de lipdios, dores inexplicveis, e uma elevao na concentrao de CK.Determinadas estatinas esto associados a uma maior incidncia de miopatia.Bruckert et al pravastatina utilizada como uma referncia e demonstraram que a atorvastatina e simvastatina estavam associadas com uma maior incidncia de miopatia, ao passo que a fluvastatina XL foi associado com uma menor incidncia.[4]A FDA aconselhou recentemente contra a utilizao de 80 mg de simvastatina (o mais alto a dose aprovada pelo FDA) por causa de sua associao com miopatia.[5]As taxas de miopatia so maiores no ambiente da prtica clnica quando comparado com os ensaios clnicos;no entanto, a incidncia de miopatia continua a ser um evento adverso raro.Mecanismos propostos de miotoxicidadeOs mecanismos precisos subjacentes miopatia associada estatina no so bem compreendidos;No entanto, no existem teorias.Um mecanismo proposto sugere que a diminuio das concentraes de colesterol secundrias ao tratamento com estatina pode resultar em alteraes nos nveis de colesterol da membrana dos micitos.Um segundo mecanismo proposto envolve depleo de isoprenides que controlam a apoptose de clulas musculares, e um terceiro mecanismo sugere que uma depleo de ubiquinona ou coenzima Q10 (coenzima Q10) podem contribuir para a miotoxicidade potencial de estatinas.[2,3,6,7]Reduo do colesterol do sarcolemaPrope-se que, porque o colesterol desempenha um papel chave na fluidez da membrana celular, a reduo do colesterol com uma estatina pode eventualmente perturbar a integridade do micito e conduzir a uma desestabilizao da membrana.[3,8,9]Esta teoria pouco provvel que seja vlida porque foi demonstrado em modelos experimentais que nonstatin hipolipemiantes, incluindo os fibratos, ter induzido miopatia por diferentes caminhos.[2]Alm disso, uma segunda descoberta demonstra que os distrbios do colesterol distal resultado rota sinttica herdado dos nveis de colesterol reduzidos, sem ocorrncia de associados miopatia.[9]Isoprenoid EsgotamentoOs isoprenides so lpidos que so sub-produtos da via da HMG-CoA redutase e desempenham um papel chave no controlo da apoptose ou morte celular de clulas musculares.[2,3,6,9]Os isoprenides so ligados a protenas por um processo chamado defarnesilaoougerao geranil.Uma reduo deste tipo de processos pensada para aumentar a concentrao de clcio citoslico, que activa uma cascata que conduz morte da clula.[3,5]Alm disso, tem sido demonstrado que a apoptose induzida por estatina nas clulas musculares lisas impedida pela suplementao exgena de isoprenides, com os dois isoprenides mais importantes para o caminho sendo pirofosfato farnesil- e geranil pirofosfato.Os resultados positivos da suplementao isoprenoid fornecer suporte para o papel de isoprenides em miopatia associada estatina.[3,9,10]Inibio de CoQ10ou ubiquinonaA ubiquinona ou coenzima Q10 um produto da via da HMG-CoA redutase.Esta uma coenzima isoprenide que desempenha um papel chave na cadeia de transporte de electres, e a reduo em CoQ10poderia provocar a funo respiratria mitocondrial anormal, conduzindo produo de energia e induzir miopatia prejudicada.No entanto, as mudanas no plasma e intramuscular CoQ10concentraes com a terapia com estatinas so inconsistentes.[2]Estudos em humanos e em animais demonstraram que o tratamento com estatina pode reduzir soro CoQ10concentraes;no entanto, micitos CoQ10concentraes no tm consistentemente diminuram com o tratamento com estatina e, portanto, uma relao direta entre a diminuio da CoQ10e miopatia no foi provado conclusivamente.[3,9,11,12]Alm disso, os ensaios clnicos randomizados, duplo-cegos falharam para mostrar que CoQ10suplementao diminui miopatia associada estatina.[8,13]Apresentao ClnicaOs sintomas mais comuns apresentados com miopatias associado com estatinas incluem fadiga, sintomas semelhantes aos da gripe, e cibras noturnas.[3,14,15]Outros sintomas podem incluir perda involuntria de peso, taquicardia, nuseas e urina marrom da avaria mioglobina.[15]Em geral, os pacientes podem tolerar a terapia com estatina por at um ano antes de ocorrer miopatias estatina.[16]No entanto, a terapia com estatinas em combinao com fibratos, particularmente gemfibrozil, pode induzir reaes em pouco mais de 30 dias.[16]Fatores de RiscoDependente do pacienteMuitos fatores de risco foram identificados para a miopatia associada estatina, incluindo o sexo feminino, idade avanada, e ndice de massa corporal baixo.[3]Os doentes com diabetes mellitus, hipertenso arterial, sem tratamentode hipotireoidismoe doena renal ou heptica tambm foram mostrados para estar em aumento do risco.[3,7,17,18]Alm disso, o uso abusivo de lcool, cocana crack, aumento de exerccio e uma dieta rica em suco de toranja podem predispor os doentes a degradao muscular.[17-19]Dependentes de drogasO risco de miopatia associada a estatina tem sido demonstrado que o aumento da dose de estatina como aumentos do paciente.[7]Vrias estatinas so metabolizados pelo sistema CYP450 (Tabela 1).[6,9,20-26]Por conseguinte, as drogas que so inibidores ou substratos de CYP450, especialmente a isoenzima 3A4, ir potenciar o risco de toxicidade (Tabela 2).Ciclosporina e fluconazol esto entre os muitos agentes que potencializam o risco de miopatia.[7,14,19,27]Rastreio e MonitoramentoDois mtodos de controlo de miopatia associada estatina tm sido propostas, incluindo as recomendaes da ACC / AHA / NHLBI e do ELN.Estes dois mtodos propostos tm vrias semelhanas, mas tambm tm algumas diferenas notveis e significativos.O ACC / AHA / NHLBI incluir o monitoramento da linha de base dos nveis de CK para todos os pacientes sendo iniciado em terapia com estatina.O monitoramento importante no momento da iniciao, como elevaes de base em nveis de CK no so incomuns e do conhecimento desta antes de iniciar a terapia com estatina pode ser til se um paciente desenvolver sintomas musculares durante o tratamento com estatina.[28]Alternativamente, o NLA faz No recomendamos o monitoramento da linha de base dos nveis de CK para todos os pacientes, como eles relatam que este no rentvel.A ANL no recomenda a obteno de nveis de CK base apenas em pacientes com alto risco de miopatia, como pacientes mais idosos ou aqueles que necessitam de terapia de combinao com outro agente conhecido por aumentar miotoxicidade.[29]Nem o ACC / AHA / NHLBI nem o ELN recomenda rotina monitoramento do nvel de CK em todos os pacientes aps o incio da terapia com estatina, mas recomenda a obteno de nvel de CK apenas em pacientes que desenvolvem sintomas musculares durante o tratamento com estatina.[28,29]O ACC / AHA / NHLBI recomenda a descontinuao da terapia com estatina se o nvel de CK obtida em um paciente sintomtico > 10 x LSN.Se o nvel de CK obtida em um paciente sintomtico 10 x LSN, em que a terapia com estatina ponto deve ser interrompido.Se os nveis de CK semanais obtida em um paciente sintomtico aumentar progressivamente, estatina reduo da dose ou interrupo temporria pode ser considerada.[28]Em alternativa, de acordo com a ANL, a terapia com estatina deve ser interrompido em doentes que desenvolvam sintomas musculares intolerveis independentemente do nvel de CK.Se o nvel de CK obtido em um doente sintomtico 10 x LSN ou> 10.000 UI / L com uma elevao da creatinina srica ou um requisito para a terapia de hidratao IV, a teraputica com estatina deve ser interrompida imediatamente.[29]Tanto o ACC / AHA / NHLBI e do ELN enfatizar a importncia do aconselhamento que esto comeando o tratamento com estatinas para relatar desconforto muscular e / ou fraqueza de um profissional de sade imediatamente, bem como a necessidade de descartar outras causas de miopatia devem muscular sintomas ocorrerem durante o tratamento com estatina.[28,29]Gesto de miopatiaPara a maioria dos pacientes, os sintomas de miopatia induzida por terapia com estatinas resolve de forma relativamente rpida;no entanto, os resultados do estudo PRIMO mostrou que pode demorar at 2 meses para a resoluo dos sintomas.[4]H evidncias limitadas em relao ao tratamento de miopatia associada estatina.Enquanto miopatia causada por estatinas pode ser leve e pode ser revertida quando a medicao interrompida, pode apresentar-se como rabdomilise ou leso muscular grave.A base do gerenciamento de miopatia a interrupo da terapia;no entanto, prudente para os clnicos para descartar outras condies que podem causar miopatia e / ou CK altitudes, comoo hipotireoidismo, a atividade fsica evidente, e abuso de lcool.[28]Os pacientes que se apresentam com rabdomilise clinicamente significativa necessitam de hospitalizao e hidratao IV prevenir danos renais.[3]Uma vez que os sintomas musculares do paciente ter resolvido, os mdicos tm vrias opes para o tratamento de dislipidemia que do paciente, incluindo a utilizao de uma dose mais baixa do mesmo estatina, a iniciao de uma estatina diferente, e / ou utilizao de agentes de reduo dos lpidos nonstatin.[3]A deciso de retomar a terapia com estatina deve ser cuidadosamente considerada em pacientes com alto risco de doena cardiovascular.[6]segurana e eficcia Recentemente, estudos tm avaliado quando se muda de uma estatina para outro.Estes estudos tm mostrado que em pacientes com intolerncia estatina antes, o uso de outra estatina tanto bem tolerado e eficaz.[30,31]Se o paciente voltou a tomar a terapia com estatina ea meta de LDL-alvo no pode ser alcanado, lipdios nonstatin agentes de reduo, tais como ezetimibe e cido biliar-resinas de ligao, pode ser adicionado.Uma opo alternativa o uso de nonstatin hipolipemiantes no lugar da terapia com estatina.A utilizao de fibratos e niacina como monoterapia tem sido associada com miopatia.Portanto, resinas cido biliar pode ser a escolha ideal nesses pacientes sem alteraes de triglicerdeos que no toleram o tratamento com estatinas.[32]Alternativas com menor potencial para induzir a miopatia foram exploradas, incluindo a utilizao de liberao prolongada fluvastatina, rosuvastatina de baixa dose, a dose de atorvastatina ou rosuvastatina, e rosuvastatina duas vezes por semana, embora estes regimes no so aprovados pelo FDA a cada dois dias .[7]Tambm tem havido interesse na utilizao da coenzima Q10, chins levedura de arroz vermelho, e vitamina D como a preveno e / ou gesto de miopatia associada estatina.Os estudos no tm mostrado uma correlao entre intramusculares CoQ10nveis e miopatia induzida por estatina.Alm disso, estudos randomizados e controlados que avaliaram o uso de CoQ10como preveno produziram resultados ambguos.[3]A ANL no endossa o uso de CoQ10como tratamento.[12,13]chins fermento de arroz vermelho foi utilizado para a sua LDL efeitos -lowering.Este agente contm lovastatina e tem sido tolerada nos pacientes com uma averso ao tratamento com estatina padro.Os estudos clnicos no produziram resultados significativos.[33]Alm disso, o papel da vitamina D tem sido um pouco controversa, a nveis baixos esto associados com a funo muscular e mialgias tanto pobre.Estudos que avaliaram a suplementao de vitamina D como preveno tm sido limitados na sua concepo e necessitam de validao atravs de um estudo randomizado maior, duplo-cego, controlado por placebo.[34]Educar o paciente sobre os sinais de alerta e os riscos de miopatia pode evitar complicaes graves.Embora muitos pacientes podem auto-tratar os seus sintomas com analgsicos ou analgsicos, qualquer fraqueza muscular sbita inexplicvel ou outros sintomas devem ser encaminhados para o seu mdico.ConclusoEstatinas desempenham um papel vital na preveno de complicaes cardiovasculares aterosclerticas, e terapia com estatina continua a ser um dos pilares no tratamento de pacientes com dislipidemia.Entretanto, a miopatia associada estatina afeta at 10% dos pacientes que receberam a terapia com estatina.[6]Apesar de ser considerado um efeito adverso menor, ele pode ter um efeito significativo sobre a adeso do paciente terapia com estatina.Enquanto alguns pacientes podem optar por interromper a terapia depois de consultar o seu prestador de cuidados de sade, muitos pacientes pode ser capaz de continuar estatinas com a gesto adequada dos efeitos adversos.Farmacuticos no ambiente hospitalar e ambulatorial pode ser diretamente associado ao acompanhamento da teraputica medicamentosa e tolerabilidade, e, portanto, devem estar cientes dos sinais e sintomas de miopatia associada estatina.Avaliao adequada dos pacientes iro auxiliar no reconhecimento dos pacientes em risco.Conhecimento das estatinas atualmente disponveis e suas propriedades ir permitir farmacuticos para fornecer recomendaes adequadas para os regimes de tratamento individualizado.Uma vez que os pacientes iniciem a teraputica com estatinas, os farmacuticos tm a oportunidade de acompanhar a adeso do paciente, a resposta ao tratamento e segurana de medicamentos, alm de proporcionar educao continuada do paciente em terapia com estatinas e seus efeitos adversos.Os farmacuticos devem continuar a aconselhar os pacientes sobre os sinais de risco e de advertncia de miopatia associada estatina, como a incidncia ressalta a necessidade de os farmacuticos desempenham um papel direto no monitoramento da terapia com estatinas no ambiente hospitalar e ambulatorial.

Resumo e IntroduoAbstractObjetivo da avaliao: Esta reviso discute o espectro de miopatias associadas com o uso de estatinas, com especial ateno para a auto-imune necrosante miopatia associada estatina recentemente identificado.As caractersticas clnicas desses pacientes, os achados patolgicos, so discutidos de auto-anticorpos associados e fatores de risco de imunogentica.Descobertas recentes: Nos ltimos anos, uma nova forma de autoimmunemyopathy associado com o uso de estatinas tem sido descrita.Os pacientes com esta forma de miosite tm caractersticas clnicas, patolgicas e fisiopatolgicas nicas quando comparadas com aquelas com estatina miopatia txica auto-limitada.Um auto-anticorpos dirigidos contra HMG-CoA redutase (HMGCR), o alvo farmacolgico de estatinas, que caracteriza a doena e podem ser utilizados na prtica clnica para a identificao destes pacientes e terapia directa.Ainda assim, muitas questes ainda precisam ser respondidas sobre os mecanismos patognicos em jogo, fatores de risco para desenvolver a doena, o prognstico e os efeitos da reexposio com estatinas ou outras drogas para baixar o colesterol a longo prazo.Resumo: As estatinas podem causar um espectro de doenas musculares, a maioria dos quais so auto-limitadas e melhorar com a suspenso do agente agressor.Em um subgrupo, uma miopatia necrotizante autoimune se desenvolve, que persiste aps a descontinuao de estatinas.Teste de auto-anticorpos especficos pode ajudar a identificar os pacientes em prtica clnica e determinar a necessidade de uma terapia imunossupressora.IntroduoAs estatinas, 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A redutase (HMGCR) inibidores, continuam a ser um dos tratamentos mais eficazes para a doena aterosclertica e reduzir a mortalidade e incapacidade por doena cardiovascular e cerebrovascular.Embora geralmente bem tolerada, 5-20% dos pacientes no toleram os efeitos colaterais das estatinas, resultando na interrupo do tratamento.[1,2]Esses pacientes geralmente relatam sintomas msculo-esquelticos auto-limitadas que na maioria das vezes resolvem aps a descontinuao do agente agressor .Nesses pacientes, as estatinas so pensadas para causar uma toxicidade direta s fibras musculares que auto-limitada, aqui referido miopatia estatina como txico.Por outro lado, um pequeno nmero de pacientes com uso de estatina em simultneo desenvolver uma progressiva, auto-imune miopatia necrotizante.[3,4]Esta doena caracterizada por fraqueza muscular progressiva, enzimas musculares elevadas, auto-anticorpos especficos contra o alvo das estatinas, HMGCR e progresso dos sintomas e sinais, apesar da descontinuao de estatinas.[5-7]A bipsia muscular tipicamente mostra uma miopatia necrotizante, sem inflamao grave.Isso proporciona uma atualizao dos achados recentes que tm expandido o espectro de miopatia associada estatina, com foco na comparao entre auto-limitada miopatia estatina txico ea auto-imune associada estatina necrosante miopatia recm-descoberto.Toxic estatina miopatia estatina IntolernciaAs estatinas so um dos agentes mais usados para o tratamento de vrios distrbios lipdicos.Como resultado, eles so frequentemente utilizada para a preveno e tratamento de aterosclerose e doena cardiovascular.Embora eles so geralmente bem tolerados, um nmero significativo de pacientes interromper seu uso, devido intolerncia.Raramente, as estatinas causam uma miotoxicidade grave e potencialmente com risco de vida levando a rabdomilise e insuficincia renal, que se no tratada pode resultar em morte.Caractersticas Clnicas e EpidemiologiaMiotoxicidade grave relacionada ao uso de estatina definido de forma diferente por diferentes organizaes.Mais comumente, definida como a de sintomas clnicos de rabdomilise com a elevao dos nveis de creatina quinase superiores a 10 vezes o limite superior do normal.A maioria dos estudos epidemiolgicos[8-10]relatam uma taxa de 0,4-0,9 por 10 000 pessoas-ano para rabdomilise com base nesta definio.Dada a baixa freqncia desse evento adverso, os dados disponveis so limitados para ajudar a prever aqueles com maior risco e seu prognstico aps leso muscular grave.Entretanto, o uso de estatinas em altas doses ou uso concomitante de outros medicamentos, como os fibratos ou medicamentos que interagem com o metabolismo de frmacos de estatina, pode aumentar o risco de desenvolvimento de rabdomilise.[11]Em contraste com os raros casos de rabdomilise, os pacientes tratados com estatinas mais frequentemente relatam sintomas msculo-esquelticas suaves e mialgia.Por exemplo, uma reviso sistemtica de vrios ensaios e estudos de coorte relatou uma incidncia de 190 por 100 000 pacientes-ano de mialgias com base em questionrios de pacientes.[12]Em tais pacientes, os nveis de creatina quinase so apenas levemente elevada ou esto dentro dos limites normais.Embora menos grave, estes sintomas freqentemente resultam em intolerncia estatina e descontinuao da droga.Um dos maiores estudos de intolerncia estatina, a previso de Risco muscular em condies observacionais estudo (PRIMO), tem ajudado a compreender melhor as caractersticas e nuances de sintomas musculares na definio do uso de alta dose de estatina.Intolerncia estatina pode ocorrer a qualquer momento, com uma mdia relatada de um ms e uma srie de uma semana a 4 anos, aps o incio da terapia com estatina.[2]A maioria dos pacientes relatou mialgia localizada nas coxas e panturrilhas, enquanto alguns pacientes relataram muscular generalizada e / ou dor no tendo.Fatores de RiscoVrios fatores de risco tm sido associados a um aumento da incidncia de miopatia estatina e intolerncia,[13]que so listados a seguir:1. O SNP rs4363657 localizado dentroSLCO1B12. Os medicamentos que interagem com os nveis sricos de estatina CYP3A4 e aumentar3. Sexo feminino4. Alcoolismo5. Hipotireoidismo6. A disfuno renal7. A disfuno heptica8. IMC baixo9. Histria pessoal prvia de intolerncia estatina10. A histria familiar de intolerncia estatinaDe particular interesse um polimorfismo de nucletido nico (SNP) naSLCO1B1gene no cromossoma 12 Este gene codifica uma protena que regula a absoro e depurao de estatina pelo fgado e uma forma de gene, associada com um SNP distinta, pensado para diminuir a captao heptica de estatinas e resultar em aumento dos nveis sricos de metablitos de estatina.Os pacientes homozigticos para este SNP tem uma possibilidade maior do que 15% de desenvolvimento de miopatia durante o primeiro ano de terapia com simvastatina na dose de 80 mg por dia.[14] importante notar que a atorvastatina, simvastatina e lovastatina so metabolizado pela isoenzima CYP3A4.Por conseguinte, os medicamentos co-administrados que so metabolizados por CYP3A4 pode aumentar concentraes sricas de estas estatinas e aumentar o risco de estatina miopatia txica.A lista de medicamentos que interagem com o CYP3A4 longo e inclui antibiticos, antifngicos, bloqueadores do canal de clcio, anti-retrovirais e antidepressivos.Histopatologia e FisiopatologiaA bipsia muscular de pacientes com miopatia estatina pode mostrar uma variedade de achados inespecficos.Citocromo-oxidase fibras negativos (caractersticos de disfuno mitocondrial), aumento dos estoques lipdicos e vacuolizao citoplasmtica com sarcolemma intacta so rotineiramente visto.[15-17]O mecanismo celular subjacente de miopatia txica ou intolerncia estatina estatina no tem sido elucidado.Uma hiptese sugere que importante a coenzima Q10 (CoQ10) A depleo em consequncia da terapia de estatina, pode resultar em disfuno mitocondrial e leso das fibras musculares.Embora os baixos nveis de CoQ10 tm sido associados com o uso de estatina e estatina miopatia, alguns ensaios de suplementao coQ10 tiveram resultados conflitantes.[18-20]Um estudo recente[21]de CoQ10 e de selnio em pacientes com auto-limitada estatina miopatia no conseguiu melhorar todos os sintomas relacionados com os msculos em comparao com placebo.Outros mecanismos relacionados com o metabolismo do clcio ou efeitos estruturais de baixo colesterol na integridade da membrana dos micitos so sugeridos, mas nenhum foi claramente mostrado para explicar os sintomas relacionados com os msculos do uso de estatina.[22]Vrias investigaes esto em curso e sua discusso est alm do escopo desta reviso.Autolimitado txico miopatia estatina dose-dependente.Estatinas em altas doses so mais propensos a causar miotoxicidade.[23,10]A evidncia indireta de dependncia da dose tambm sugerida por fatores de risco genticos ou interaes medicamentosas associadas a intolerncia estatina;mais interferir com folga estatina e aumentar os seus nveis sricos.Alm disso, os sintomas musculares tendem a se resolver em alguns pacientes com um ajuste da dose, a mudana para uma estatina potncia inferior ou interrupo do tratamento.[24]A maioria dos sintomas e nveis de creatina quinase elevada associados com o uso de estatinas normalmente desaparecem aps a retirada estatina.No entanto, a resoluo de sintomas normalmente demora de 2-3 meses e, em alguns casos, pode demorar mais than14 meses.[17]Autoimune estatina associada necrosante MiopatiaEm contraste com a auto-limitada estatina miopatia, em um pequeno grupo de pacientes com exposio estatina, os sintomas de miopatias e elevao da creatina quinase persistir e muitas vezes progridem muito tempo depois de estatina retirada.Alguns destes pacientes so agora conhecidos por terem uma miopatia necrotizante autoimune novo, o qual discutido abaixo.A descoberta de anti-3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A-redutase necrosante MiopatiaNos ltimos anos, vrios estudos tm descrito pacientes com suspeita de miopatias desenvolvidos auto-imunes associadas com estatinas.Uma srie de casos por Needhamet al.[4]relataram o desenvolvimento ofautoimmune necrosante miopatia em vrios pacientes com histria de uso de estatina.Esses pacientes apresentaram fraqueza progressiva e nveis elevados de creatina quinase.Em contraste com aqueles com auto-limitada estatina miopatia, os sintomas de pacientes com miopatia autoimune necrotizante no melhorou aps a suspenso das estatinas.Em outro estudo,[3]pesquisadores relataram resultados semelhantes em um grupo maior de pacientes expostos a estatina.Bipsia muscular desses pacientes apresentaram myofiber necrose e regenerao com inflamao mnima;esses recursos de bipsia muscular definir uma miopatia necrotizante.Mais uma vez, o quadro clnico de miosite persistiu apesar de estatina descontinuao e exigiu terapia imunossupressora para alcanar melhora clnica.A associao com o uso de estatinas foi confirmado quando os investigadores observaram uma prevalncia muito maior de uso de estatinas nesses pacientes do que a de outras miopatias inflamatrias, como a dermatomiosite, polimiosite e miosite de corpos de incluso (IBM).Paralelamente, um grupo de pesquisadores da Johns Hopkins miosite Centro identificou uma auto-anticorpos previamente desconhecida em pacientes com miopatia autoimune necrotizante.Este romance de auto-anticorpos reconheceram um alvo, ento desconhecido protena que migrou como um gibo com pesos moleculares de 200 e 100 kDa.[5]Curiosamente, eles observaram uma alta prevalncia de uso de estatinas nesta-200 anti / 100 coorte anticorpo-positiva, especialmente quando comparados com indivduos da mesma idade com outras miopatias inflamatrias, como a dermatomiosite, polimiosite e IBM.Mais uma vez, o processo myopathic neste grupo no se resolver aps a descontinuao de estatinas.Aps uma investigao mais aprofundada, o anti-200/100 auto-anticorpo foi encontrado para ser dirigido contra o domnio cataltico de HMGCR, o alvo farmacolgico de estatinas.[6]Este auto-anticorpo reconhece tanto o monmero HMGCR, que migra em quase 100 kDa, e uma cerca 200 kDa HMGCR dmero.Como os nveis de protena estatinas upregulate HMGCR, isto sugere uma ligao mecnica entre o uso de estatina e o desenvolvimento de auto-anticorpos contra esta protena.Para melhor caracterizar a associao entre o anticorpo anti-HMGCR e exposio estatina, os pesquisadores usaram um teste ELISA em amostras de soro de tela de 750 pacientes encaminhados ao seu centro de miosite com suspeita de miopatia.Miopatia foi suspeitado com base na fraqueza muscular proximal, os nveis elevados de creatina quinase, sugerindo testes eletrofisiolgicos de miopatia e, quando disponvel, bipsias musculares ressonncia magntica e / ou musculares.Os pesquisadores descobriram que 6% de todos os pacientes da coorte com suspeita de miopatia testaram positivo para anticorpos anti-HMGCR.Confirmando as suspeitas, dois teros desses pacientes tinham um histrico de exposio estatina.Esta correlao foi mais impressionante em indivduos positivos anti-HMGCR mais de 50 anos de idade, nos quais 92% tiveram exposio estatina.[6]Para determinar a especificidade e sensibilidade do teste ELISA utilizado para a deteco de anticorpos anti-HMGCR, esses pesquisadores ento testaram um grande nmero de indivduos (1966), que faziam parte do Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC).Aproximadamente 55% dos indivduos eram ou em estatinas ou tinha um histrico de exposio estatina e os restantes 45% no tinham histrico de uso de estatina.Eles descobriram que 0,7% (14/1966) testaram positivo no ELISA, na ausncia de miosite clnica.No entanto, nenhum dos soros foi positivo com o padro de ouro de imunoprecipitao.[7]Para determinar se os pacientes com auto-limitada txico miopatia estatina e teste de intolerncia estatina positivo para anticorpos anti-HMGCR, os pesquisadores selecionados de um grupo de 51 pacientes com familialhipercolesterolemiaque desenvolveu auto-limitada estatina intolerncia.Nenhum destes pacientes apresentou anti-HMGCR positivo, sugerindo uma elevada especificidade do anticorpo para a miosite autoimune necrotizante.Em conjunto com as informaes do estudo ARIC, o anti-HMGCR ELISA pensado para ter 94% de sensibilidade e especificidade de 99% quando imunoprecipitao utilizando HMGCR purificado usado como padro-ouro.[7]Caractersticas Clnicas e EpidemiologiaEmbora as caractersticas epidemiolgicas dos anti-HMGCR miopatia no so totalmente conhecidas, foi estimada a incidncia de ser mais ou menos dois por milho por ano.Entre aqueles com miopatia autoimune, no entanto, anti-HMGCR miopatia no rara;6% dos pacientes miosite atendidos no Johns Hopkins miosite Centro antes da publicao destes resultados (e vis de referncia posterior) tiveram esses anticorpos.Alm disso, quase um tero das pessoas com miopatias necrosante foi anti-HMGCR positivo.[5]Todos os pacientes desenvolvem fraqueza proximal persistente e progressiva ao longo de vrias semanas a meses, e geralmente relatam mialgia como um sintoma (Tabela 1).O teste do soro apresenta elevados nveis de creatina-quinase, com uma gama de cerca de 950-45 000 UI / L e uma mdia de mais de 10 000 UI / L antes do tratamento.Em comparao com outras doenas auto-imunes musculares, uma histria de auto-imunidade no um achado comum em pacientes com anti-HMGCR miopatia ea maioria dos pacientes no tem outras doenas do tecido conjuntivo.Em quase todos os casos de indivduos expostos estatina, os sintomas persistem e progresso, apesar da descontinuao de estatinas.Eletromiografia mais comumente mostra uma miopatia irritvel.MRI do msculo de utilitrio de diagnstico no est claro, mas normalmente apresenta edema muscular, edema fascial, atrofia e, especialmente se undertreated por perodos prolongados, substituio gordurosa.[5]Nos pacientes positivos anti-HMGCR expostas ao estatina, os nveis de auto-anticorpos correlacionam com nveis de creatina quinase e fraqueza muscular proximal.Em pacientes tratados com medicamentos imunossupressores, diminuiu os nveis de anticorpos correlacionados com melhoria da fora muscular proximal e uma diminuio dos nveis de creatina quinase.No menor nmero de pacientes estatina no impressionados, os nveis de anticorpos anti-HMGCR no se correlacionou com os achados clnicos. importante ressaltar que os ttulos de anticorpos permaneceram marcadamente elevada em ambos os grupos, mesmo aps o tratamento resultou em remisso com fora normal e nveis normais de creatina quinase.[25]Isto sugere que os anticorpos anti-HMGCR podem no ser diretamente patognico.A terapia imunossupressora geralmente eficaz e melhora os sinais e sintomas clnicos, na maioria dos pacientes com anti-HMGCR.Aproximadamente dois teros dos pacientes tm uma remisso completa ou quase completa, e quase todos os demais pacientes respondem parcialmente.[3,5,25]A maioria recada depois de ser gradualmente reduzida terapia imunossupressora.O regime de tratamento mais ideal para estes pacientes no foi testado em todas as ocasies.No entanto, a maioria dos pacientes descritos nos diferentes coortes de glicocorticides e requerem, pelo menos, um outro imunossupressor, tais como as imunoglobulinas intravenosas (IVIGs) ou metotrexato.[25]Fatores de RiscoAlguns antgeno leucocitrio humano (HLA) de classe I e II antgenos foram bem correlacionados com diferentes doenas auto-imunes.Algumas pensa-se que contribuem para a patofisiologia da resposta imunolgica aberrante, enquanto outros podem estar associados com efeitos protectores.Nos pacientes com anti-HMGCR miopatia, HLA-DR11 foi fortemente associado ao desenvolvimento da doena.Mais especificamente, o DRB1 * 11: 01 alelo, quando presente, teve uma razo de chance de 24,5 em brancos e 56,5 em negros naqueles com a doena, em comparao com a populao geral.Curiosamente, alelos de HLA DQA1 e DQB6 teve um efeito protetor.[26]Em contraste com a auto-limitada estatina miopatia, os pacientes miopatia anti-HMGCR no tm uma maior prevalncia da SLC01B1 SNP que est associado com intolerncia estatina.Alm de estatina exposio, esses pacientes no tm outras exposies ambientais significativos.[5]Histopatologia e FisiopatologiaNecrosante miopatia sem inflamao significativa o achado mais comum e consistente de bipsias musculares em pacientes anti-HMGCR (Fig. 1).No entanto, alguns pacientes no tm colees de clulas inflamatrias endomisiais e pervascular.Nos poucos pacientes que tinham sido testados para a MHC-1, de colorao mais mostram sarcolemal MHC-1 colorao de fibras musculares e aparecendo nonnecrotic outro modo normais.[4,5]complexos de ataque da membrana foram tambm encontradas em algumas das fibras nonnecrotic.[5 ]

(Ampliar imagem)Figura 1.Esta seo de parafina H & E-manchado de um paciente com estatina associada miopatia autoimune demonstra as caractersticas tpicas de uma miopatia necrotizante: degenerescncia da fibra muscular, necrose, myophagocytosis e algumas fibras em regeneraoTomados em conjunto, a presena de fatores de risco de imunogentica, especificidade de auto-anticorpos ea resposta clnica terapia imunossupressora sugiro um mecanismo auto-imune para anti-HMGCR miopatia.Com base nos dados atuais disponveis, um modelo pode ser proposta que incorpora a alta prevalncia de uso de estatinas nesses pacientes com fatores de risco subjacentes imunogenticos em anti-HMGCR miopatia.Propomos que a exposio estatina, o que aumenta os nveis de protena HMGCR, resulta em aberrante processamento HMGCR proteoltica.Este, por sua vez, leva produo de pptidos, que podem ser apresentados por molculas de HLA de classe II, talvez o DRB1 * 11: 01 si alelo, e subsequente desenvolvimento de uma resposta auto-imune no contexto da exposio contnua estatina.Como regenerar as fibras musculares em anti-HMGCR positivos expressam nveis de protena HMGCR aumentado,[6]a superexpresso de HMGCR na regenerao de fibras musculares daria uma fonte persistente de auto-antgeno que pode continuar a conduzir a resposta auto-imune, mesmo depois de as estatinas so interrompidas.Isso poderia resultar em uma resposta auto-imune duradoura com o msculo em regenerao.Apesar de atraente, este modelo continua a ser validado experimentalmente.Concluso e direes futurasAs estatinas continuam a famlia mais eficaz de frmacos disponveis para o tratamento da hiperlipidemia e desempenham um papel importante no tratamento de aterosclerose e doena cardiovascular.Duas formas principais de estatina miopatia agora so conhecidas e suas caractersticas clnicas esto resumidos natabela 1. A maioria dos pacientes que desenvolvem efeitos colaterais msculo-esquelticas de estatinas recuperar quase completamente aps a descontinuao da estatina.Uma minoria, provavelmente com uma suscetibilidade subjacente devido a fatores imunogenticos ou outros, podem desenvolver uma miopatia necrotizante auto-imune, apesar da descontinuao de estatinas.Teste de anticorpos Anti-HMGCR pode fornecer um teste no invasivo til para ajudar a diagnosticar esses pacientes e direcionar o seu tratamento.Muitas perguntas a respeito desta nova doena permanecem sem resposta e exigem uma investigao mais aprofundada.Deteco de anticorpos anti-HMGCR pr-tratamento poderia prever quais pacientes esto em risco para o desenvolvimento de anti-HMGCR miopatia aps exposies de estatina?Que outros fatores de risco contribuem para a patognese?Qual o papel dos anticorpos anti-HMGCR na fisiopatologia da doena?O que o mecanismo de morte celular imunopatognico muscular?Quais so os regimes ideais de imunossupresso e quando, se alguma vez, podem ser desmamados pacientes de terapia imunossupressora?Os pacientes podem ser voltou a tomar estatinas ou outras drogas para baixar o colesterol?E se assim for, fazer diferentes classes de estatinas tm riscos diferentes para provocar uma recada?Esperamos que a melhor compreenso dos mecanismos fisiopatolgicos fundamentais desta doena vai levar a melhores estratgias teraputicas para pacientes com miopatia anti-HMGCR e outros myositides.