对比剂肾病研究进展

张斌广东省人民医院

广东省心血管病研究所

对比剂（ CM ）的发展

R

R

RRR

R

CH3CONH

RRR

II

II

IIII

IIII

II

RRII

R COO–Na+/Meg+I

R

COO–Na+/Meg+

I

离子型单体泛影葡胺碘酞酸盐

非离子型单体碘帕醇 ( 碘比乐）碘普罗胺 ( 优维显）碘海醇（欧乃派克）

碘佛醇（安射力）离子型二聚体

碘克酸（海赛显）

非离子型二聚体碘克沙醇（威视派克）

代表药物分子结构 年代

1950s

1980s

1980s

1990s–

备注

高渗 血液渗透压的 5 ~ 8 倍

低渗血液渗透压的 ~2 倍

亲水性改善

渗透压为血液的 ~2 倍

(300 mg I/ml)

渗透压 = 血液粘度增加平衡的

NaNa++/Ca/Ca2+2+

第一代高渗

第二代低渗

第三代等渗

H2O

2

H2O

H2O1

H2O

H2O

3

CM

Adapted from Swanson DP et al. In: Pharmaceuticals in Medical Imaging: Radiopaque Contrast Media, Radiopharmaceuticals, Enhancement Agents for Magnetic Resonance Imaging and Ultrasound . Macmillan; 1990.

CM 引起的滲透梯度的生理学结果

对人类血液细胞的滲透效应

盐 盐290 mOsm/kg 290 mOsm/kg HH22OO

泛影酸 泛影酸 370 370 1940 mOsm/kg 1940 mOsm/kg HH22OO

离子型单体离子型单体

Losco P et al. Am J Hematol. 2001;68:149-158.

碘海醇 碘海醇 350350844 mOsm/kg 844 mOsm/kg HH22OO

非离子型单体非离子型单体

碘克沙醇 碘克沙醇 320 320 290 mOsm/kg 290 mOsm/kg HH22OO

非离子型非离子型双体双体

造影剂对心血管系统的影响

• 心功能降低• 血栓事件率增高• 心律失常

Michelet , Acta Radiol 1987; 28: 329-333

不利影响 :

（病理生理反应）

化学毒性 电解质失衡 渗透压改变

心肌收缩力下降

心律失常 血管阻力增高

循环血量变化

内皮损害 局部缺血

注入剂量多

造影剂性能造影剂性能

对比剂肾病（ CIN ）发病机制

尚未完全阐明，多因素引起 其核心机制核心机制为对比剂引起的肾髓质损伤对比剂引起的肾髓质损伤 与与肾血流下降、渗透效应及对肾小管直接

毒性共同作用有关 与对比剂的渗透压和化学毒性有密切关系

CIN 的发生率在不同的危险人群中有很大的差别，普通人群低于 1% ，但肾功能受损的人群约为 7-8% ，肾功能受损合并糖尿病的人群高达 50%

CIN 是仅次于肾灌注不足和肾毒性药物引起肾衰竭的第三大常见原因，占全部病例的 11 ％， CIN 死亡率的 14 ％

CIN 的发生与危害

2009 ACC/AHA 慢性肾功能不全患者

PCI 对比剂的推荐MODIFIED

Recommendation

III IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII

III IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIII IIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII 建议对于未接受透析治疗的慢性肾脏疾病（ CKD ）患者，在血管造影时推荐等渗对比剂（碘克沙醇）

或除碘沙葡胺（ ioxaglate ）和碘海醇（iohexol ）之外的低渗对比剂

J. Am. Coll. Cardiol. 2009;54;2205-2241.

• 2007 年 8 月发表的 CARE 研究的结果显示：在肾功能受损的患者，等渗对比剂碘克沙醇与低渗对比剂碘帕醇相比 CIN 的发生率没有统计学差异

• 以后发表了几个 RCT 研究（ PREDICT 、 VALOR 、ACTIVE ）都显示等渗和低渗对比剂在 CIN 的发生率上没有统计学差异

• 在 2009 年发表的两个新的荟萃分析（ Reed et al 2009 和 Heinrich et al 2009 ）也得出了类似的结论

Reed M, et al. J Am Coll Cardiol Intv. 2009;2:645-54

CMCM 对肾功能的影响：碘克沙醇对肾功能的影响：碘克沙醇 vs.vs. 低渗对比剂低渗对比剂Meta analysis, Reed et al

Variations in relative renal safety by specific LOCM

结果： 碘克沙醇并不明显优于低渗对比剂

*American College of Radiology. Manual on Contrast Media, version 5.0; 2004, SCr=serum creatinine

Study CM OsmolalityViscosity at 37°C*

Definition of CIN % CIN

Rudnick 1995

Diatrizoate

Iohexol

HOCM

LOCM

8.4

10.4

↑ SCr ≥0.5 mg/dL in 48-72 h

21.1

13.4

Chalmers 1999

Iohexol

Iodixanol (270 & 320)

LOCM

IOCM

6.3

6.3 & 11.8

>25% ↑ SCr in 24 h

10.0

3.7

Aspelin 2003

(NEPHRIC)

Iohexol

Iodixanol

LOCM

IOCM

10.4

11.8

↑ SCr ≥0.5 mg/dL in 72 h

26.0

3.0

Jo 2006

(RECOVER)

Ioxaglate

Iodixanol

LOCM

IOCM

7.5

11.8

↑ SCr ≥25% or 0.5 mg/dL

within 48 h

17.0

7.9

NEPHRIC: 初级终点肌酐平均升高高峰– 第三天

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

Iodixanol Iohexol

Incr

ease

in S

Cr,

mg/

dL

P=0.001

0.13

0.55

n=64 n=65

Aspelin P et al. N Engl J Med. 2003;348:491-499.

• Randomized, double-blind, prospective trial

• 17 centres, 5 countries in Europe

• Jan 1999 – Sept 2001• Coronary or aortofemoral

angiography • Inclusion: DM + RI (CrCl

≤60 mL/min or SCr 1.5-3.5 mg/dL [♂♂] or 1.3-3.5 [♀♀]

Aspelin P et al. N Engl J Med. 2003;348:491-499.

NEPHRIC: 次级终点 肌酐升高峰值

3.1

26.2

0

5

10

15

20

25

30

Iodixanol Iohexol

0.5 mg/dL

P=0.002

Pat

ient

s w

ith

CIN

, %

0

15.4

0

5

10

15

20

25

30

Iodixanol Iohexol

1.0 mg/dL

P=0.001

Pat

ient

s W

ith

CIN

, %

RECOVER: CIN 发生率

7.9

17.0

0

5

10

15

20

Iodixanoln=151

Ioxaglaten=149

SCr of ≥25% or ≥0.5 mg/dL from baseline

Jo S-H et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:924-930.

P=0.021

Pat

ient

s w

ith

CIN

, %

• Randomized, double-blind, prospective, controlled trial

• Single-center in Korea

• Jan 2004 – Dec 2004

• Coronary angiography w/ or w/o PCI

• Inclusion: CrCl ≤60 mL/min

RECOVER: 亚组分析

12.510.4 9.8

5.2

53.3

26.5

21.3

15

0

20

40

60 Iodixanol IoxaglateP=0.023

CrCl <30 mL/min Diabetes CM ≥140 mL LVEF ≥40%

P=0.041

P=0.038

P=0.014

高危患者的 CIN 发生率

Jo S-H et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:924-930.

Pat

ient

s w

ith

CIN

, %

CARE: CIN 发生率

6.7

12.4

4.4

9.8

0

5

10

15

20

Iodixanol, n=210Iopamidol, n=204

Solomon RJ et al. Circulation. 2007;115:3189-3196.

Baseline increase in SCr

≥25%≥0.5 mg/dL

NS

NS

Pat

ient

s w

ith

CIN

, %

• Randomized, double-blind, prospective, parallel-group trial

• 25 centres in North America

• July 2005 – June 2006

• Coronary angiography or PCI

• Inclusion: eGFR 20–59 mL/min

Solomon RJ et al. Circulation. 2007;115:3189-3196.

CARE: 使用对比剂后采标本时间点上的 CIN 发生率

14.8

3.42.9

7.4

0

5

10

15

20

25

30

45-71 71-96

IopamidolIodixanol

使用对比剂后测量 SCr 的时间

≥0.5 mg/dL29.6

13.8

6.5

12.6

0

5

10

15

20

25

30

45-71 71-96

IopamidolIodixanol

≥25%

Pat

ient

s w

ith

CIN

, %

Pat

ient

s w

ith

CIN

, %

CIN definition: Baseline Increase in SCr

“ 长间隔单次采样”能否公正地和精确地评估 2 个不同对比剂的 CIN 发病率和肾脏安全

性？

该研究是根据注射对比剂后经过 2 － 5 天（ 45 － 120 小时）的长间隔后采集的单份血清肌酐标本进行的，尽管作者报道这一时间在 2 个研究组中相似。在 45 － 71 小时的时间段内碘帕醇组 CIN 的发生率 2.9%低于碘克沙醇组 7.4% ；然而，在＞ 71 小时的时间碘克沙醇组的 CIN发生率 3.4% 低于碘帕醇组 14.8% 。对于这些矛盾没有给出解释，可能是由于该方案的给药后取样技术的问题，给药后取样是随机测定的。

GFR, 肾小球滤过率Morcos SK. In: Textbook of Contrast Media. 1999:135-148.

CIN 的时相

• 在 1 － 2 天内 SCr因 GFR 下降而升高

• CM 给药后 3 － 4天达峰值

• 非少尿性：通常 7－ 10 天完全恢复

• 少尿性：达峰值和恢复时间较长

-1 0 1 2 3 4 5 6 7 80

200

400

600

800

1000

天

SC

r (

mol

/L)

CM给药

20

每个患者从基线到 7 天的血清肌酐值时相Iodixanol

0

100

200

300

400

500

600

700

800

0 1 2 3 4 5 6 7

应用造影剂后天数

SCr (mol/l) Iohexol

应用造影剂后天数

0

100

200

300

400

500

600

700

800

0 1 2 3 4 5 6 7

SCr (mol/l)

Aspelin et al. (2003)

NEPHRIC

每个患者从基线到 2 天的血清肌酐值时相

RECOVER

0 1 2 0 1 2

Jo, S.-H. et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:924-930

等渗对比剂碘克沙醇与低渗对比剂肾脏安全性比较的荟萃分析

McCullogh, Bertrand, Brinker and

Stacul

Mc Cullogh et al. JACC 2006

Mc Cullough et al.

• 研究了各个病例汇总的数据，共 2727 例患者，来自16 项双盲随机对照试验，这些试验都是碘克沙醇(n=1382) 与 LOCM(n=1345) 的比较

• LOCM 包括碘海醇 n=381, 碘帕醇 n=69, 碘普胺n=106 和碘克酸 n=789

Mc Cullogh et al. JACC 2006

3.5

8.4

1.7

15.5

5.1

1.9 1.6

0

5

10

15

20LOCM

McCullough PA et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:692-699.

All +CKD

Meta-analysis: Results – LOCM

–CKD +CKD+DM

+CKD–DM

–CKD+DM

–CKD–DM

Pat

ient

s w

ith

CIN

, %

1.42.8

0.9

3.52.4

0.6 1.0

0

5

10

15

20Iodixanol

McCullough PA et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:692-699.

Meta-analysis: Results – Iodixanol

All +CKD –CKD +CKD+DM

+CKD–DM

–CKD+DM

–CKD–DM

Pat

ient

s w

ith

CIN

, %

Mc Cullough et al.• 结果

碘克沙醇的 Scr 升高幅度比 LOCM 小 (p<.000.1)

碘克沙醇的 CIN 发生率比 LOCM 低 (p<0.001)

特别是对于：有慢性肾病的患者 (p=0.001) ， 以及慢性肾病合并糖尿病的的患者 （ p=0.003 ）

Mc Cullogh et al. JACC 2006

以下组织发布的指南也推荐 CKD 患者使用等滲对比剂：

SocietySocietyIso-Iso-

osmolar osmolar 等等渗对比剂渗对比剂

Low-Low-osmolar osmolar 低渗对比剂低渗对比剂

ACC/AHA 2007 (UA/NSTEMI)ACC/AHA 2007 (UA/NSTEMI) --

ACC/AHA/SCAI 2007 (PCI)ACC/AHA/SCAI 2007 (PCI) --German Cardiac Society 2004 German Cardiac Society 2004 德国心德国心脏病学会脏病学会 --Hungarian Society of Nephrology 2007 Hungarian Society of Nephrology 2007 匈牙利肾脏病学指南匈牙利肾脏病学指南 --National Kidney Foundation (K/DOQI) National Kidney Foundation (K/DOQI)

2005 2005 国立肾脏基金会（美国）国立肾脏基金会（美国） --

Norwegian Society of Nephrology 2004 Norwegian Society of Nephrology 2004 挪威肾脏病学会挪威肾脏病学会 --

ESUR 2007 ESUR 2007 欧洲泌尿生殖放射协会欧洲泌尿生殖放射协会 French Radiologic Society 2004 French Radiologic Society 2004

28

Safety and Diagnostic Efficacy of Iodixanol vs. Iopromide in Patients

With Renal Insufficiency Undergoing Coronary Angiography: A

Randomized, Controlled Trial

SERAC study

P=0.011

Incidence of CIN

Cardiovascular Advese events

SERAC study- Conclusion

• 研究的结论显示，在同时接受 PCI 或不接受 PCI 的情况下，接受冠脉造影的 CKD 患者中，与低滲对比剂碘普罗胺相比，等滲 CM 碘克沙醇引起的对比剂肾病（ CIN ）和复合心血管事件的发生率似乎显著较低。

• 其它发现还包括，两种制剂的成像质量无差异

• 这些发现支持 2007 年 AHA/ACC关于不稳定型心绞痛／非 ST段抬高型心肌梗死（ UA/NSTEMI ）的处理指南中的 1A 类推荐，以及 AHA/ACC/SCAI 的 PCI 指南2007 年更新，推荐接受冠状动脉造影的 CKD 患者使用等滲对比剂

单中心、前瞻性、随机、对照、开放式研究

主要终点：第 3 天 SCr 的平均升高

结论 :

• 本研究中包含有原有肾功能损害和怀疑有冠状动脉疾病的老年患者 , 等渗威视派克的肾毒性显著低于 LOCM碘普罗胺• 在这些患者中 , 发现使用碘普罗胺都是发生 CIN 的一个独立危险因素 , 与基线 SCr、年龄、是否患糖尿病或对比剂用量无关

Wang S《在对比剂肾病高危患者中用碘克沙醇和碘普罗胺 (优维显 ) 行冠脉介入术后的肾脏安全性》

来自 2010 欧洲心脏介入学大会的最新结果

试验结果

CM 的粘滞度依赖于碘浓度和温度

CM (mg I/mL) 粘度 在 20°C 时 (cP) 粘度 在 37°C 时 (cP)

碘海醇 300 11.8 6.3

碘海醇 350 20.4 10.4

碘克酸 320 15.7 7.5

碘克沙醇 270 12.7 6.3

碘克沙醇 320 26.6 11.8

American College of Radiology. Manual on Contrast Media, version 5.0; 2004. 碘克酸包装说明书。

临床证据：摩尔滲透压浓度对 CIN 的作用看来比粘度更重要

参考文献 CM摩尔滲透压

浓度粘度 在37°C 时 * CIN 的定义 % CIN

Harris 1991碘酞酸

碘海醇

HOCM

LOCM

4.0

6.3

↑ SCr ≥25% 在 48 小时内

14.0

2.0

Taliercio 1991泛影酸

碘帕醇

HOCM

LOCM

8.4

9.4

↑ SCr ≥0.5 mg/dL

在 1-5 天内

19.0

8.0

Rudnick 1995泛影酸

碘海醇

HOCM

LOCM

8.4

10.4

↑ SCr ≥0.5 mg/dL 在 48-72 小时

21.1

13.4

Chalmers 1999碘海醇

碘克沙醇 (270 和 320)

LOCM

IOCM

6.3

6.3 & 11.8

>25% ↑ SCr 在 24 小时内

10.0

3.7

Aspelin 2003

(NEPHRIC)

碘海醇

碘克沙醇

LOCM

IOCM

10.4

11.8

↑ SCr ≥0.5 mg/dL 在 72 小时内

26.0

3.0

*美国放射学会 . Manual on Contrast Media, version 5.0; 2004.

CIN 的防治

CIN 危险分层 低危患者低危患者

无肾功能损害病史 Scr <120 µmol/L 高危患者高危患者

肾功损害 : Scr >120 µmol/L 或 eGFR <60 mL/min 肾功损害伴糖尿病 或存在下列因素：

年龄 >70 岁 糖尿病 术前 72h 内用过对比剂 充血性心衰 肝硬化 肾病综合症

Gleeson TG, Bulugahapitiya S. AJR Am J Roentgenol 2004;183:1673-1689.

外周血管疾病 用利尿剂，特别是呋塞米 肾毒性药物 高血压 高尿酸血症或高胆固醇血症 多发性骨髓瘤

Mehran R et al. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1393-1399.

危险因素 整数评分低血压 5

IABP 5

CHF 5

年龄 >75 岁 4

贫血 3

糖尿病 3

CM 量 1 ／ 100 mL

SCr >1.5mg/dL 4

or eGFR <60mL/min/1.73m2

40-60 为 2

20-39 为 4

<20 为 6

风险评分：多重危险因素的影响

风险评分 CIN 风险 透析风险 ≤5 7.5% 0.04%

6-10 14.0% 0.12%

11-16 26.1% 1.09%

≥16 57.3% 12.6%

CIN 的手术相关危险因素

• CM 的量

• 动脉给药

• CM 的类型

PCI 治疗中对比剂注意事项 病人方面：术前进行危险分层 控制对比剂用量

尽量控制在 140ml 以内；复杂病变在 300ml 以内；

选择对比剂种类 首选非离子型等渗（ Ia ）或低渗对比剂（ Ib ）

其他预防措施： 水化： PCI 术前水化 12h ，术后至少 24h

他汀类 （ Ia ， ESC 2010 心肌血运重建指南 )

中药European Heart Journal oi:10.1093/eurheartj/ehq277

谢谢您！