心脏猝死药物治疗评述

苏州大学附属一院 蒋文平2009 年 7 月

1.SCD 药物治疗地位

心脏猝死 (SCD) 防治， ICD 优于药物但并不所有 SCD 高危者，都适合 ICD

大量 SCD 病例防治仍需依赖药物

2.SCD 高危指标(1) 病因： ① 心梗是 SCD 的常见原因，我国与国外相一致 心梗后第一个月 SCD 率最高 心梗后 2 年内 SCD 率 0.14 ％ / 月 ② 遗传性通道疾病 ③ 其他(2)LVEF 预示 SCD 常用指标 LVEF≤30% 年猝死率 10 ％左右(3) 其他无创指标 HRV 、 TWA 、自发性 VT

(4) 程序刺激诱发 VT (Mayoclin proc 2009:84(3):289-297)

3. 预示 SCD 指标敏感性与特异性

(1) 心肌梗死发生猝死机率增加，预示 SCD 敏感性高 心肌梗死发生猝死仅为少数，预示 SCD 特异性低(2) 猝死大部分发生在 EF≤0.50 ，预示 SCD 敏感性高， EF ≤0.35 ，占心梗少数，但猝死率上升，预示 SCD

特异性高 (3) 因此心梗者 EF ≤ 0.35 预示猝死特异性增加，为置入 ICD 的指标

4.MI 者 EF 值预示 SCD 的敏感性与特异性

(Europace 2005:7:327-337)

5. 按 EF 值置入 ICD 实际使用率

(1) EF ≤0.35 发生 SCD 者仅占左室功能不全猝死的 30 ％ 意即还有 2/3 的 SCD 发生于 EF>35%

(2) 按 EF ≤0.35 置入 ICD 4 － 5 年间，使用率不足 30 ％， 意即还有 3/2 的 ICD 没有发挥作用 Circulation 2006:114(2)101-103

(3) 大概置入 ICD 10 例，有 1 例获益 (N. Engl J Med 2005:352(3):255-237)

6. ICD 预防 SCD 的局限性

(1) 受 SCD 预测指标敏感性和特异性限制， ICD 未能达到 预期的效果(2)ICD 置入后是否能从中获益，术前未必可知(3)SCD 务必采取综合治疗 病因治疗 消除诱发因素 适当 AAD 应用 选择性 ICD 置入

7. 预防 SCD 中 AAD 应用

(1) 美西律预防 AMI 后室律失常 (IMPACT 试验 )

①应用美西律持续释放片治疗近期心梗 630 例 ②一级终点为 24h 心电图上室律失常，包括室早频发 程度和室速 ③AMI 头 4 个月有效地减少室律失常的发作，但美西律 组死亡率 7.6 ％，安慰剂组 4.8 ％

(2)IC 类药物预防 SCD(CAST 试验 )

① 应用英卡尼、氟尼卡治疗 MI 者 以图减少室早和降低猝死率 ② 随访还未超过 500 天，随机药物治疗组死亡率已 3 倍于对照组

(3) 莫雷西嗪预防 SCD(CAST Ⅱ 试验 )

① 心梗室早者应用莫雷西嗪治疗 ② 莫雷西嗪能减少早搏 ③ 应用 14 天就显出治疗组死亡率 2.6 ％，对照组 0.5％ ④ 远期应用也未显出治疗组的获益

(4) Ⅲ 类 AAD － Sotalol 预防 SCD(ESVEM 试验 )

①468 例 VT/VF 应用Ⅰ类 AAD 和 Sotalol

② 在预防死亡和抗心律失常复发， Sotalol 优于 Ⅰ 类 AAD

③ 治疗组心律失常复发率高 (50.7%) 、死亡率也高 (15.5%)

(5) Ⅲ 类 AAD － d-Sotalol 预防 SCD (SWORD 试验 )

①MI 和左室功能不全者应用 d-Sotalol 治疗 ② 治疗组死亡率 (5%) 高于对照组 (3.1%)

(6)Dofetilide 预防 SCD

①AMI 、 EF≤35% 者应用 Dofetilide 预防 SCD

② 与安慰剂比，治疗组全因死亡、心脏死亡、心律失常 死亡无差别 ③AF 患者恢复窦律比安慰剂有效 (p=0.002)

8. 胺碘酮预防 SCD 荟萃分析

(1) 胺碘酮有效性 ① 来自 15 个临床试验， 8522 例 ② 胺碘酮治疗组 4260 例， SCD 302 例， 猝死率 7.1 ％， 安慰剂 4262 例， SCD 413 例， 猝死率 9.7 ％， 二组差别 p<0.001 ③ 心血管死亡 胺碘酮组 14 ％ (578/4120) ， 安慰剂组 16.3 ％ (674/4124) 二组差别 p=0.004 ④ 全因死亡 胺碘酮与安慰剂分别为 18.1 ％ vs19.6% p=0.093 ⑤ 胺碘酮对心衰死亡上是中性结果 p=0.408 (Eur Heart J 2009:30:1245-1253)

(2) 胺碘酮安全性 ① 肺毒性 2.9 ％，对照 1.5 ％ p=0.002

15 例肺毒性 6 例死亡，死亡发生率 <0.001%

②甲状腺毒性 3.6 ％，对照 0.4 ％ p<0.001

③肝毒性 1.9 ％，对照 0.7 ％ p=0.015

④ 心动过缓 2.8 ％，对照 1.5 ％ p=0.008

⑤ 中途停药占 31.6 ％，对照组也有 21.1 ％ p<0.0001

(Eur Heart J 2009:30:1245-1253)

(3) 胺碘酮应用意义 ① 胺碘酮治疗 1000 例心肌疾病患者可减少 15 例全因 死亡； 24 例心血管死亡； 26 例心脏猝死 ② 胺碘酮治疗 1000 例心肌疾病患者可发生 32 例甲状腺 毒性； 14 例肺毒性； 11 例肝中毒； 13 例过缓性心律 不齐 ③根据胺碘酮治疗风险 / 效益比，对 SCD 高危患者不接 受 ICD或不适合 ICD 治疗，选用胺碘酮还是可取的 (ACC/AHA/ESC推荐一级预防为Ⅱ b 级、二级预防 为Ⅱ a 级 )

(Eur Heart J 2009:30:1245-1253)

(4) 胺碘酮对 SCD 一级预防 ①MI+LVD LVEF≤30-40% NYHA -Ⅱ Ⅲ 级，不能 或不接受 ICD ，胺碘酮应用 Ⅱ b 、 C

②DCM(非缺血性 ) LVEF≤30-35% NYHA -Ⅱ Ⅲ 级， 不能或不接受 ICD ，胺碘酮应用 Ⅱ b 、 C

③HCM伴 1 个或多个猝死高危因素 ( 左室壁厚≥ 30mm ， 家族猝死史等 ) ，胺碘酮应用 Ⅱ b 、 C

④CHF 患者猝死高危者 (缺血、非缺血心肌病、 LVEF<

30-40% 、 NYHA -Ⅱ Ⅲ 级 ) ，不能接受 ICD ，胺碘酮应用 Ⅱb 、 C

(5) 胺碘酮对 SCD 二级预防 ①MI+LVD LVEF≤30-40% NYHA -Ⅱ Ⅲ 级， VT 对 阻滞剂无反应，联合应用胺碘酮Ⅱ a 、 B；亦用于血流 动力学稳定的 VT ，不能或拒绝接受 ICD ，胺碘酮Ⅱ a 、C ②DCM(非缺血性 ) LVEF ≤30-35% NYHA -Ⅱ Ⅲ 级， 持续性 VT或 VF 发作史，不接受 ICD 选用胺碘酮Ⅱ b 、 C ③HCM ，有过 S-VT 和 /或 VF史，不接受 ICD ，胺碘酮治疗 Ⅱa 、 C ④CHF(缺血和非缺血性者 ) ，已植入 ICD ，为减少 S-VT 或 non S-VT ，胺碘酮作为 ICD 的辅助治疗 Ⅰ、 C ， 复律后和 /或可逆性原因纠正后，仍有室速或室上速发 作，或为了预防早期复发，应用胺碘酮 Ⅰ、 B

(6)ICD 年代胺碘酮价值 ① 并不所有 SCD 高危者都适合 ICD

NYHA Ⅳ级心衰者 估计生存寿命不足一年 ② 并不所有 ICD 都能降低 SCD ，缺血性心脏病 EF中度 降低或正常者 ICD存活率与胺碘酮相似 (AVID)

③ICD 置入者也需要胺碘酮辅助治疗减少放电、 治疗电风暴 ④急性心律失常救治，还需应用胺碘酮，因此不会因 ICD 应用，削弱胺碘酮应用价值

(7) 胺碘酮应用地位 ①缺血和非缺血性心脏病，心功能不全并发的房性、 室性心律失常治疗不可替代药物 ② 中止心律失常急性发作 ( 无论复律或减慢室率 ) ， 不能没有胺碘酮 ③ 远期胺碘酮主要用于各种器质性心脏病、心功能不 全者的维持窦律、猝死的二级预防

9. 遗传性心律失常猝死药物预防

(1)LQTS(主要 LQT1 、 LQT2)

① 阻滞剂使猝死率从 71 ％降为 6 ％ ②各种阻滞剂都有效 普奈洛尔 2-4mg/kg/d

Nadolol 0.5-2.0/mg/kg/d

美托洛尔 0.5-1.0/mg/kg/d

阿替洛尔 0.5-1.0/mg/kg/d

③ 阻滞剂对 QTc影响很小，但能减少心脏事件， 可使 SCD控制在 2 ％以下 ④ 其他试用药物 :钙拮抗剂、钾通道开放剂

(2)LQT3

① 占基因型 LQTS 10 ％ ② 美西律 12-16mg/kg/d 可缩短 QTc

③ 氟卡尼也可应用，但 LQT3 有与 BrS重叠，应用 氟卡尼后，使 LQT3 病人表现 BrS 心电图改变(3)儿茶酚胺依赖多形性室速 (CPVT)

①ryanodine 受体 (RyR2)或集钙蛋白 (calsequestrin)

突变引起 ②阻滞剂能急性中止 VT/VF 发作 ③阻滞剂多选长作用的 nadolol ，且应用较大剂量作 一线治疗，尚有 30 ％的病人需置入 ICD

(4)Brugada 综合症 (BrS)

① 占心脏结构正常猝死的 20 ％ ② 治疗采取抑制外向钾流或增强 L型钙流 ③滴入异丙肾素，可使心电图正常，中止电风暴 ④口服 Cilostazol 、磷酸酯酶抑制剂，增加细胞内 cAMP ，中止 VF 发作 ⑤奎尼丁 特异性 Ito阻滞剂，使心电图正常化，防止 VT 发作有效率 88 ％，接受 ICD 治疗者，应用奎尼丁 14 个月内无放电

10. 药物对除颤阈值影响

(1)Lidocaine 增加除颤阈值 (DFT) ，由 14±5j 上升为 18±7j

(2) 美西律 720mg/d ，短期内对 DFT 无影响，长期应用可使 DFT 上升(3)IC 类 AAD ，对 DFT 的影响不大(4) Ⅲ 类 AAD 对 DFT基本无影响，但胺碘酮例外， Sotalol 、 ibutilide反有所降低(5) 胺碘酮升高 DFT ，由 5.9±3.4j 上升为 16±10j(p<0.01) ， 然而双相除颤阈值，胺碘酮对此无影响

11.AAD带给 ICD 可能的不良影响

(1) 胺碘酮和某些Ⅰ类 AAD 升高 DFT ，使 ICD 失效(2)AAD 降低 VT 频率，使 ICD 分析失误(3)阻滞剂使窦律减慢，增加 RV起搏，导致耗电和 心功能下降(4)AAD 增加促心律失常机率

12. 总结(1) 在降低猝死率上， ICD 优于药物，但在 SCD 防治上未发生根本改观(2)SCD 药物防治 20 年来发生了很大变化，但远期防治效果，不及 ICD

(3) 心脏结构异常，缺血或非缺血性心脏病 SCD 防治首推阻滞剂和胺碘 酮(4) 心脏无结构异常，遗传性通道疾病 LQT1 、 LQT2 阻滞剂 LQT3 美西律 BrS 奎尼丁、异丙肾 CPVT 阻滞剂(5)SCD 防治还靠综合治疗 病因、消除诱发因素、改善重构、 AAD 、 ICD等