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文、圖/莊其穆 台北榮民總醫院婦產部

前　言

在生醫產業發達的國家，進行嚴謹的臨床試驗是

讓研發的新藥、醫療器材、或醫療儀器可以進入到市

場銷售的必經歷程。舉例而言，根據美國藥品研發和

製造調查公司（PhRMA）在2009年的研究，目前在美

國就有將近800個抗癌藥物或是抗癌疫苗在積極研發

中，這和2001年的400個同類產品比起來足足增加了一

倍以上。由於法規的嚴苛，新藥開發的投資成本要比

10年前增加約55%。況且資源是有限的，平均每20個積極研發的藥物，只有一個有機會進到市場，因此藥

物開發研究所耗損的資源是很大的，成功機會低，而

且時間也很冗長（圖1）(1)。

新藥的研發的一般流程是從臨床前期開始，進

行動物試驗證明療效以及觀察毒性，並且也進行基

本的藥物效力學（pharmacodynamics）或藥物動力

學（pharmacokinetics），俟臨床前期資料齊全時，

如果研究者認為有進入人體試驗的可能性時，就可

以向法規單位（例如衛生署）申請新藥人體試驗

（investigational new drug, IND）。研究新藥的人體

臨床試驗可以分成四個階段，分別是第一期（phase I），第二期（phase II），第三期（phase III），和第

四期（phase IV）。表1列出每個階段的目標，圖2則顯

示簡化的新藥研發流程圖(2)。 由於臨床醫師會有機會和藥廠或是生技公司一起

參與開發藥物，因此熟悉臨床試驗的法規對臨床醫師

而言非常重要。熟悉臨床試驗的法規、申請流程、實

驗設計、藥物動力學設計和判讀、合適的統計方法運

用、研究成果撰寫都有其一定的規矩和格式，由於筆

者本身從事婦癌的臨床服務和基礎研究，因此本文比

較偏重在癌症新藥的臨床試驗，闡明第一期臨床試驗

重要事項。臨床醫師在研讀第一期人體試驗的相關論

文或是執行第一期人體試驗之前，應該先了解以下的

詞彙定義（表2、圖3）。

定義劑量限制性毒性（define dose-limiting toxicity, DLT）

在正式開始試驗前必須先定義好本試驗的劑量

限制性毒性，其定義是根據不同的藥物而會有不同的

定義，就化學治療藥物而言，以下舉例微脂體小紅莓

（liposomal doxorubicin）在婦癌疾病的第一期臨床試

驗所定義的劑量限制性毒性(3)：

1. 大於 4 天以上的第四級白血球過低（ a b s o l u t e neutrophil count, ANC < 500/cumm3）

2. 第四級白血球過低並且合併發燒

3. 第四級的血小板過低（< 10,000/cumm3）

4. 第 三 級 或 第 四 級 的 非 血 液 性 毒 性 （ n o n -hematological toxicities），但排除噁心或是第三級

以上的嘔吐

5. 第二級以上的黏膜炎（mucositis）6. 第二級以上的手足症候群（hand-foot syndrome）

決定起始劑量（starting dose）

在正式執行第一期臨床試驗之前，研究者必須

決定新藥的起始劑量。起始劑量傳統上是由臨床前期

的動物藥物毒性測試來決定起始劑量，美國的食品藥

物管理局（FDA）與歐盟藥品管理局（EMEA）兩個

組織都建議抗癌新藥在正式進行人體試驗前，應進行

鼠類（rodents）與非鼠類（non-rodents）的動物藥物

毒性評估。目前在針對細胞毒性的化學治療藥物的

起始劑量是造成10%老鼠死亡的劑量的1/10（1/10 of LD10），作為起始劑量；如果在非鼠類的測試有更

明顯毒性，則應該以最敏感物種的最高非嚴重毒性劑

量的1/6為起始劑量。決定起始劑量的流程圖請參考圖

4(4)。

臨床醫師如何執行第一期臨床試驗（Phase I clinical trials）

圖1 典型的新藥研發時程表﹝IND： investigational new drug (申請新藥人體試驗)；NDA：new drug application (申請新藥查驗登記)﹞

201

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圖2 新藥研發的流程圖

使用次治療劑量 ( s u b -therapeutic doses)於受試

者(約10-15名)，評估藥物

動力學資料

體外測試(in vitro testing)活體測試(in vivo testing)

1.第一次運用於人體試驗2.受試人數一般小於30人次3.主要評估藥物的案全性，耐受性以及決定最大耐受劑量(MTD)

1.受試人數一般介於30-70人次2.主要作藥物的初步療效評估3.持續監測藥物的副作用

1.為隨機分派試驗，並且有控制組2.受試病人一般達數百人3.提供藥物的確實療效資料

第0期人體試驗 臨床前期發展

臨床期發展

第一期人體試驗

第二期人體試驗

第三期人體試驗

申請新藥查驗登記(NDA)

發給執照，批准上市

表1 各臨床試驗期別定義以及目標

期別 目標與特色

第一期 (phase I) ● 首次應用於人體的試驗 (first-in human study)●屬於人體藥理學研究

●受試者可以是健康受試者，或是特定疾病族群 ●受試者人數一般在30人以下

●包括以下研究

- 藥物動力學

- 藥物效力學

- 藥品活性早期測量

第二期 (phase II) ●原理驗證(proof-of-principle) 階段

●屬於探索性 (exploratory) 藥效研究

●可使用各種試驗設計，包括使用對照組

●受試對象為患有特定疾病的病人

●受試者人數在30-70人之間

●可以分為 IIa 或 IIb 階段

- IIa：評估新藥的短期安全性 (short-term safety)- IIb：評估療效以及劑量範圍 (dose range)

第三期 (phase III) ●必須是隨機分派控制研究 (randomized controlled study)●目標為確認 (confirmatory)新藥是否具有療效

●在某些情況下又可分為IIIa 和 IIIb 階段

- IIIa：主要是進行藥效評估，在submit NDA之前進行

- IIIb：主要是在submit NDA (new drug application)之後一直到正式上市之間的這段時間進行，

目標主要是完成較早期研究沒有研究到的項目，例如新藥對生活品質 (QoL)的影響 第四期 (phase IV) ●新藥經過核准上市後，所進行的研究，又稱為銷售後試驗(post-marketing trial)，或是註冊後試驗

(post-registration trial)●目標為持續評估新藥上市後的藥效和安全評估

●另一目標為評估新藥對健康經濟學 (health economics)的影響

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藥物增量方法（dose escalation methods）

正式進行試驗後，如果起始劑量沒有造成明顯

毒性，就會進行到下一個劑量，目前在藥物增量的

實驗設計大致上可以分為：（1）循規性設計（rule-based designs）以及（2）模式型設計（model-based designs）。以下分別說明兩種設計方法(5)。

1. 循規性設計：又分三大種方式：（1）傳統 3+3設計，（2）加速性滴定設計（accelerated titration d e s i g n），（ 3）由藥理引導的藥物增量設計

（pharmacologically guided dose escalation）。

（1）傳統3+3設計：此設計是最常被使用的藥物

增量設計。其精神在於每個劑量階層（dose level）都會治療3名病人，當要進行到下一個

試驗世代（cohort）時，到底藥物是要增量或

是減量，則由以下法則決定：

a.如果3名病人中，0名出現劑量限制性毒性

圖3 典型的劑量 – 藥效曲線和劑量 – 毒性曲線。在劑量 = x 時的治療性指標 (therapeutic index)為 0.1/0.3 = 1/3。 = 曲線斜率。

定義

指接受相同劑量治療的一群病人

在第一期臨床試驗第一組世代病人所接受的藥物劑量

指劑量增量或減量的百分比

指藥物所造成的嚴重毒性，DLT隨著實驗的藥物不同，其定義也不同

此曲線一般是屬於羅吉斯函數 (logistic function)。 值決定曲線的斜率。 值越小代表藥效

沒有隨著劑量增加而明顯增加。(圖3)此曲線和上述曲線屬類似的概念。 值越小代表毒性沒有隨著劑量增加而明顯增加。(圖3)

指可以接受DLT的比例值，一般介於20-33%之間

指 33%的病人產生DLT

一般是用在標靶藥物的藥效評估之用，由於標靶藥物的劑量-藥效曲線和一般的細胞毒殺

性藥物並不同，利用生物性標記 (biomarker)的反應，以決定標靶藥物的最適當生物性劑量

一般以MTD為第二期試驗的建議劑量 (但有些國家是以MTD的次一個安全劑量作為第二期

試驗的建議劑量

研究藥物的吸收 (absorption)、分布 (distribution)、代謝 (metabolism)、排泄 (excretion)指新藥對身體的影響評估，例如血球性毒性 (hematological toxicity)、 非血球性毒性 (non-hematological toxicity)、腫瘤影像評估、分子影響評估 (molecular correlate)指在某劑量所造成的毒性與藥效的比值 (圖3)

表2 第一期臨床試驗相關詞彙介紹

詞彙

• 世代 (cohort)• 起始劑量 (starting dose)• 劑量增量(或減量) (dose increment or decrement)• 劑量限制性毒性

(dose-limiting toxicity, DLT)• 劑量 – 藥效曲線 (dose-efficacy curve)• 劑量 – 毒性曲線 (dose- toxicity curve)• 毒性目標 (target toxicity level)• 最大耐受劑量 (maximum tolerated dose, MTD)• 最適當生物性劑量 (optimal biological dose)• 建議的第二期試驗劑量

(recommended phase II dose)• 藥物動力學 (pharmacokinetics)• 藥物效力學 (pharmacodynamics)

• 治療性指標 (therapeutic index)

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圖4 藥物起始劑量的決定流程圖

圖5 典型 3+3 藥物增量實驗設計流程圖。DLT: dose-limiting toxicity; MTD: maximum tolerated dose.

（DLT），則提升一個劑量階層（increase dose to next level）。

b.如果 2名病人發生劑量限制性毒性，則減

少一個劑量階層（decrease dose to previous level）。

c.如果有1名產生劑量限制性毒性，則在此劑

決定造成10% rodent類嚴重性 ( s e v e r e l y toxic)的劑量(STD10)

治療3名病人

1 / 1 0 的 r o d e n t STD(mg/m 2)是否會

造成非rodent嚴重性

否

否

否

是

是

是

Rodent是否為合

適動物模型 (從生化角度或藥物

動力學觀點)？

決定非rodent類的

最高非嚴重毒性

劑量(highest non-severely toxic dose, HNSTD)

將mg/kg轉為

mg/m2

Dog×20Monkey×12Rabbit×11.8

Non-rodent是否為合適

動物模型？

起 始 劑 量

=1/6HNSTD

起始劑量=1/10 rodent STD10

將mg/kg轉為mg/m2

mouse×3Rat×6

Guinea-pig×7.7Hamster×4.1

量多增加3名受試者

（a）若1/6產生劑量限制性毒性，則提升一

個劑量階層。

（b）若 2/6產生劑量限制性毒性，則減少一

個劑量階層。

d.當減少一個劑量階層時：

（a）若在此劑量僅有3名受試者，則再招募3名受試者。

（b）若此劑量已有6名病人受試，則整個試

驗結束。

e.最大耐受劑量的定義是 1/6的病人產生劑量

限制性毒性，完整流程圖請參考圖5。（2）加速性滴定設計：此設計的理念是在同一病

人內可以允許劑量增量（ intra-patient dose escalation），因此理論上可以讓較多數的病

人接受到正確的劑量，而相反的，傳統的3+3設計則容易讓較多的病人接受到不足治療劑量

（sub-therapeutic dose）。要注意的是如果藥

物的毒性是屬於晚發型毒性（late toxicity），

則不適用此種設計。本設計運用於婦癌的實例

可以看參考文獻 (6)。流程請參考圖6 C。

1/3 DLT

1/6 DLT

1/6 DLT

2/3 DLT

2/6 DLT

M T D

0/3 DLT

再加3名病人

再加3名病人 3名已治

療病人

6名已治

療病人

下一較小劑量下一較高劑量

下一較高劑量

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（3）由藥理引導的藥物增量設計：此設計的理念是

先由臨床前期的藥理資料來決定要達到的血清

濃度。當開始給藥後，則測量病人的血液藥物

濃度是否有達到事先設定的要求，若無，則下

一病人給予多一倍的劑量。流程請參考圖6 D。

2. 模式型設計：傳統的3+3設計最為人所詬病的就是

不確定性，由於每個世代僅有3名病人，以統計的觀

念來看，此種設計會產生很大的偏誤（bias）。以

某劑量來說：

0/3 毒性：信賴區間（0, 0.64）1/3 毒性：信賴區間（0.09, 0.91）2/3 毒性：信賴區間（0.29, 0.99）3/3 毒性：信賴區間（0.36, 1）

因此我們所觀察到的沒有毒性（0/3），其實

是有毒性的機會可以高達64%；而所觀察到的1/3毒性，其真實毒性更可能高達到91%。即使我們對於

同一個劑量多加了3名病人，其信賴區間還是很寬：

0/6 毒性：信賴區間（0, 0.4）1/6 毒性：信賴區間（0.04, 0.65）2/6 毒性：信賴區間（0.11, 0.78）3/6 毒性：信賴區間（0.22, 0.89）

所有可以看出即使有6名病人接受同一個劑量

治療，我們所觀察到的沒有毒性，其實是有毒性的

機會可以高達40%；而當有2名病人有毒性時，雖

然已經是屬於 1/3（2/6）的範圍，但是其實真正

的毒性很可能只有11%。有於此不確定性（導因於

sample size過少），因此統計學家於1990代初期設

計了新的藥物增量方法，期能夠改善傳統3+3設計

的缺點。

這類設計的主要精神是利用貝氏統計方法，

藉由事前機率的決定和病人是否發生劑量限制性毒

性，來計算出事後機率。由某一病人所計算出的事

後機率，將作為下一個病人是否接受劑量增量的

選擇標準的。模式型設計也有幾種次分類，目前

的主流有（1）改良式連續性評估設計（modified continual reassessment method, CRM），（2）藥物

增量合併藥物過量控制（escalation with overdose control, EWOC）。

（1）改良式連續性評估設計：此設計最早是在

1990由學者O'Quigley所提出，隨後由學者

Goodman改良而演變成今天常用的設計。模式

型設計由於非常需要統計學家的配合，因此臨

床醫師如果有意要執行這類的研究設計，則務

必要在試驗開始前，先和統計學家確認試驗進

行細節，以免造成嚴重犯錯，浪費人力物力。

在進行改良式連續性評估設計時有幾項重要的

步驟：

圖6 各類藥物增量設計方法：(A) 簡單劑量上-下設計 (simple up-and-down design)、(B) 傳統3+3設計 (traditional 3 +3 d e s i g n)、(C) 加 速性 滴 定 設 計 (a c c e l e r a t e d t i t r a t ion d es ign)、(D) 由藥理引導的藥物增量設計 (pharmacologically guided dose escalation)、(E)改良式連續性評估設計 (modified continual reassessment method)、(F)藥物增量合併藥物過量控制 (escalation with overdose control)。(原圖刊載於Tourneau et al. J Natl Cancer Inst 2009;101:708-20，已獲原作者同意改編刊登)。

註1：每個方格代表一個世代，方格內數字代表同一個世代所招

募的病人數目。

註2：DLT = dose-limiting toxicity (劑量限制性毒性)，SD = starting dose (起始劑量)，RD = recommended dose (建議劑

量)，DL = dose level (劑量)，AUC = area under curve (藥物濃度 – 時間曲線面積)。

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a.事先界定劑量 – 毒性曲線（dose- toxicity curve）的程式，目前學界常用的程式模型

有（1）雙曲函數模型（hyperbolic tangent model），（2）單參數邏輯迴歸模型（one-parameter logis t ic model），（3）雙參

數邏輯迴歸模型（ two-parameter logistic model）。一般研究者必須根據藥物的臨床

前試驗來決定所欲使用的模型。O'Quigley在當時所使用的模型為hyperbolic-tangent模型，其公式為 p = 〔tanh（d）+1/2〕α ，其

中 p = 產生毒性的機率，d = 劑量（圖7、圖

8）(7,8)。圖7的實線代表第ni-1名病人在試驗

後所繪製出的劑量 – 毒性曲線，而第ni名病

人在受試後如果發生了劑量限制性毒性，則

劑量 – 毒性曲線將往上方曲線調整；相反

的，如果病人沒有發生劑量限制性毒性，則

劑量 – 毒性曲線將往下方曲線調整。

b .決定劑量增量的間隔（ s p a c i n g o f t h e dose s）：以表3為例，總共有8個劑量階

層。一般藥物增量的方式是採用改良式費式

數列（modified Fibonacci sequence），藥

物增量為 2, 1.67, 1.5, 1.4, 1.33, 1.33 …1.33

圖7 虛線為實際的劑量-毒性曲線，實線為某一病人所預估的劑量-毒性曲線，由此病人有無發生劑量限制性毒性，來決定劑量-毒性曲線要往哪個方向移動(原 圖 刊 載 於 G a r r e t t - M a y e r E . J o h n s H o p k i n s University, Depar tment of Biostatistics Working Papers 2005; Page 1-74，已獲原作者同意改編刊登)

圖8 各種劑量-毒性曲線的預估程式模型(原圖刊載於Garrett-Mayer E. Johns Hopkins University, Department of Biostatistics Working Papers 2005; Page 1-74，已獲原作者同意改編刊登)。d5代表5%的病人發生DLT的藥物劑量，d90則代表90%的病人發生DLT的藥物劑量。

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倍的方式，因此假設起始劑量為100mg，則下一劑量為200mg（2×100），再下個

劑量330mg（200×1.67），再下一個劑量

500mg（330×1.5），以下依此類推。當然

了費式數列並非是唯一的選擇，研究者應

該根據臨床前期的試驗數據，來決定他所

要採用的藥物增量方式，例如也可以用log增量，因此劑量就可以是（100mg, 1000mg, 10000mg,……）；另外也可以使用常數增

量，因此劑量就可以是（100mg, 200mg, 300mg, ………）。

c.每個劑量所需要的病人數目：當初O'Quigley所提出的設計是每個世代僅有1名病人，但

是在今日的改良式連續性評估設計，研究者

可以決定每個世代需要幾名病人（通常是

1-3名），病人數越多則資訊就越精確，但

是耗費的人力和成本就會升高。現今採用

改良式連續性評估設計的試驗多半會搭配

相關的軟體，有興趣的讀者可以連結美國

M.D. Anderson醫學中心（http://biostatistics.m d a n d e r s o n . o r g / S o f t w a r e D o w n l o a d /SingleSoftware.aspx?Software_Id=81），

下載免費軟體。而商業用付費軟體則以

ClinBay公司的Decimaker軟體較常被使用。

d.目標毒性（target toxicity）：在正式進行試

驗前，研究者必須要先界定目標毒性，一般

所研究的藥物如果是屬於毒性較強，則界定

的範圍在0.2- 0.3之間；而如果試驗的藥物毒

性較弱，或是屬於需要長期治療，則一般界

定於0.1-0.2之間。

e.試驗終止法則：改良式連續性評估設計的試

驗終止法則，一般是在正式試驗前先界定

病人總數量，當病人數已達到預先界定的數

目時，則試驗終止。另外較好的判斷原則

是當試驗已經固定在某劑量，而且該劑量

已經有10名病人接受試驗，則整個試驗終

止，該劑量界定為最大耐受劑量（maximal tolerated dose, MTD）。表3為一模擬的改良

式連續性評估設計，每個世代有2名病人，

目標毒性界定於0.25，由此表可以看出在第

四個世代出現一例劑量限制性毒性，此時

α值為1.78，而根據此α值所重新算出的最

適合劑量（最接近目標毒性0.25的劑量）

為350mg。而在350mg時並沒有病人產生毒

性，而此時α值為2.24，因此可以進展到

450mg，經過多次的世代後，由於已經有10名病人接受了450mg的治療，因此試驗終

表4 表3的觀察值和預估值

劑量

50 100 200 350 400 450 500 550無DLT 2 2 2 2 5 8 2 1

有DLT0

(0%)0

(0%)0

(0%)0

(0%)1

(17%)2

(25%)0

(0%)3

(75%)產 生

DLT的預估值

< 1% < 1% 4% 14% 19% 23% 27% 32%

表3 模擬的改良式連續性評估設計試驗 (mCRM設計)

世代 劑量 結果 α值

1 50 (0,0)2 100 (0,0)3 200 (0,0)4 400 (0,1) 1.785 350 (0,0) 2.246 450 (0,0) 2.747 550 (1,0) 2.408 450 (0,0) 2.729 500 (0,0) 3.0310 550 (1,1) 2.2911 450 (0,1) 2.1112 400 (0,0) 2.2713 450 (1,0) 2.1314 400 (0,0) 2.2615 450 (0,0) 2.3916 450 試驗終止

註1：每個世代 (cohort)招募2名病人。(0,0)代表2名病人都沒有

發生DLT，(1,0)代表第1名病人發生DLT，(0,1)則代表第2名病人發生DLT。

註2：α值為改良式連續性評估設計試驗的公式 p = exp(α＋

βd)/1 ＋exp(α＋ βd)，此公式為貝氏分析 (Bayesian analysis)。

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止。表4列出此模擬試驗的毒性觀察值和預

估值。

（2）改良式連續性評估設計合併藥物過量控制

（escalation with overdose control, EWOC）：

由於有些學者認為改良式連續性評估設計有

可能會讓病人曝露於過高的藥物劑量造成嚴

重毒性，所以有些學者提出EWOC的設計，此

設計的本質上其實還是屬於改良式連續性評

估設計，但是每一名病人在接受過劑量試驗

後，都會計算出下一名受試病人產生過度劑量

（overdosing）的風險，一般過度劑量的風險

是定義在25%，一旦超過此風險，則藥物不會

再增量。

第一期臨床試驗的藥物動力學設計

藥物動力學的設計和藥物本身的特性息息相關，

在第一期的臨床試驗也會將人體的藥物動力試驗數

據呈現。在設計藥物動力試驗時必須考量藥物的特

性來進行試驗設計。藥物的動力學特性可以分為線

性（linear）以及非線性（non-linear）兩種模式。線

性模式是指藥物的濃度-時間面積（area under curve, A U C）和劑量具有相關，因此劑量如果倍增，則

AUC也會倍增，而藥物的半衰期（half-life）和清除

（clearance）與藥物劑量多寡或是給藥的間隔並無相

關，因此如果一個藥物的藥物動力學特性是屬於線性

模式則單次給藥 75 mg/m2 所產生的AUC和連續三天給

藥（每天給予 25 mg/m2）的AUC是相同的。

而如果藥物是屬於非線性模型，則代表藥物的運

輸或代謝會有飽和的狀況（saturable）。因此當給藥

的劑量或是間隔不同時就會產生不同的AUC，舉例

5-fluorouracil這個化學藥物而言，當藥物劑量從 7.5 mg/Kg增加到 15 mg/Kg時，AUC增加了 135%，因此

這類藥物會比線性模型藥物來得更無法預估。

抗癌藥物在系統性給藥時，在不同的病人身上

可能有高達2-10倍差別的藥物濃度曝露，這些多半

是導因於每個人對於藥物的吸收（absorpt ion），

分布（distribution），代謝（metabolism），排除

（excret ion）不同之故，我們在報告藥物的藥物動

力學數據時，一定要考慮到病人和病人之間的變異

（inter-patient variability）(9)。

執行第一期臨床試驗所面臨的倫理議題

在執行第一期臨床試驗會面臨到兩個主要的倫

理議題：（1）風險-益處比率（risk-benefit ratio），

（2）受試者知情同意（informed consent）。除了上述

的兩大議題之外，由於病人參加第一期臨床試驗會面

臨到頻繁的抽血檢查、影像學檢查、切片檢查、定時

返診，這些程序都會耗費病人或病人家屬大量的資源

和時間。因此臨床醫師在正式執行第一期臨床試驗之

前一定要先考慮可能面臨的倫理議題(10)。

先看第一個議題，這個議題主要是評估受試者

參加第一期臨床試驗可能得到的風險或是益處。在一

些針對第一期臨床試驗的統合分析（meta-analysis）發現，針對第一期癌症藥物的臨床試驗，只有5%的

病人其腫瘤會縮小，僅有0.3-0.7%的機會可以達到腫

瘤完全反應，而平均因為接受試驗所造成的死亡率是

0.5%。有些學者認為第一期臨床試驗的風險-益處比率

其實是不好的（unfavorable），因為只有5%的病人腫

瘤會縮小。

但是也有些學者則認為第一期臨床試驗的統合分

析中有高達30%的藥物的腫瘤反應率是大於5%，舉目

前常用的鉑金藥物（cisplatin）來說，在1970年代所作

的針對睪丸癌的第一期臨床試驗發現腫瘤反應率大於

50%，並且有25%的病人達到腫瘤完全消失。而標靶

藥物imatinib mesylate（Gleevec）針對慢性骨髓性白

血病的第一期臨床試驗，腫瘤反應率可以高達98%。

因此參加第一期臨床試驗的風險-益處比率到底是風險

較多或是益處較多，可能是要看所試驗的藥物種類和

其潛在毒性。

到目前為止，全世界並沒有一套評估藥物的風

險-益處比率的標準。有些藥物其實的臨床效益並不是

那麼的明顯，但是卻被批准於臨床使用，主要就是因

為也許能用的藥物很少。舉轉移性腎臟癌為例，IL-2的反應率僅有14%，反應期為20個月，而其副作用卻

很嚴重，有可能會造成類似敗血症的副作用 (11)。而

irinotecan被批准應用於轉移性大腸癌，其存活率僅比

傳統治療多兩個月 (12)。因此臨床醫師在執行第一期臨

床試驗時，必須對該疾病有很深刻的了解，才能判斷

所試驗的藥物其風險-益處比率是否值得繼續開發。

另外一個常見的倫理議題則是受試者知情同意。

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在進行試驗前病人會簽署受試者知情同意書，但是有

研究者指出多數的病人在聽完研究者的說明後，認為

他的疾病會有極高的機會治癒，因此代表研究者的說

明並不夠坦白完整 (13)。有些研究發現執行臨床試驗的

研究者在向病人解釋受試過程時，有可能將優點多高

估了3倍，而讓病人較願意參加受試(14)。

所以臨床醫師須重視上述的倫理議題，盡力為病

人著想，才能提高受試病人的益處。

發表第一期臨床試驗結果的核對清單

目前針對第三期臨床試驗有所謂的CONSORT 標準，但是這類標準並不適用於第一期臨床試驗的報告(15)。由於目前針對第一期臨床試驗仍無較統一性的標

準，因此臨床醫師在閱讀或報告第一期臨床試驗結果

時，無法評估報告內容的品質。筆者目前只能在「臨

床試驗（Clinical Trials）」期刊找到2008年刊載了由

法國的研究者所建議的報告品質核對清單，這份清單

總共有15項問題，用以評估報告的品質（表5）(16)。

結　語

第一期臨床試驗對於一個藥物的發展而言，是

一個非常重要的階段。台灣在近年來由於生醫產業較

蓬勃發展，有很多醫師會有機會接觸到第一期臨床試

驗。臨床醫師對於疾病的認識、試驗藥物的認識、試

驗設計的流程、資料的分析、和報告格式都要能全方

位的掌握，才有機會讓藥物的試驗繼續往下走。在此

也期待政府或學界應多開設較深入的臨床試驗的相關

課程，以讓我國的生醫產業能持續蓬勃發展。

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表5 發表第一期臨床試驗報告的建議核對清單 (checklist)(16)

問題

1. 本試驗是否有找出最大耐受劑量 (MTD)以用

於第二期臨床試驗？

2. 是否有預先界定毒性目標？

3. 藥物毒性是否與最大耐受劑量有相關性

4. 毒性的評估標準是否有依照國際公認的標準 (例如 OMS 或 NCI標準)？

5. 本試驗是否與所標定的疾病有明確相關？

6. 是否有界定起始劑量？

7. 起始劑量的界定是否有真的根據臨床前試驗

或是其他的人體試驗資料？

8. 劑量階層數目 (number of dose levels)是否有

明確解釋？

9. 劑量的間隔是否有明確的說明？

10. 每個世代的人數和藥物增量方式是否有明確

說明？

11. 是否所有的受試者都有分析其資料？

12. 所使用的劑量和其反應率是否有明確說明？

13. 實際試驗過程和所描述的進行步驟是否有相

符合？

14. 在評估最大耐受劑量時是否有考慮到變異率 (variability)

15. 在計算最大耐受劑量的過程是否有明確說明

試驗目標

試驗設計

試驗分析

註：(原表格刊載於Zohar S,et al.Clinical Trials 2008;5:478-485，已獲原作者同意改編刊登)

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