榄香烯注射液的基础和临床研究进展

榄香烯注射液的基础和临床研究进展南京八一医院全军肿瘤中心

秦叔逵

主要内容榄香烯的作用机制榄香烯的临床研究进展结语

榄香烯概况榄香烯 (Elemene),系从姜科植物温莪术中提取的萜烯类化合物 , 主要成份为榄香烯的三种同分异构体 [β/γ/δ]

分子式： C15H24

分子量： 204.35

通过一系列实验研究和临床试验 , 于1994年作为国家二类抗肿瘤新药上市 ;

榄香烯注射液具有抗瘤谱广 , 抗瘤活性强 , 疗效确切，安全性好等优点 .

花文峰 , 蔡绍晖 . 中药材 2006; 29(1):93-97.

CH2

HCCH3

CH2CCH3

CH2

C

CH3

榄香烯：药代动力学特点静脉给药后 :

– 主要分布于肺、脾和淋巴等组织，以肺脏最高 ;

– 部分药物可通过血脑屏障进入脑组织 ;

属挥发油类，脂溶性强，肺部分布量大，从呼吸道排出为其重要的排泄途径 ;

口服吸收的生物利用度为 18.8% ，达峰时间 5.59小时 .

钱军 , 秦叔逵 . 中国肿瘤临床 1996; 23(6):453-455.

榄香烯的八大作用榄香烯注射液细胞毒作用

诱导癌细胞凋亡

诱导分化抗转移抗血管生成抗耐药

汤秀红，秦叔逵等 . 临床肿瘤学杂志， 2010

放化疗增敏增强免疫

使小鼠皮下种植胶质瘤坏死碎裂，肿瘤组织明显液化、坏死 ;

胃癌 SCG-7091 细胞株：当浓度≥ 0.1mg/ml 时细胞以坏死为主要表现 ;

治疗剂量的较高浓度引起肿瘤细胞坏死 ;

抗肿瘤作用具有一定的特异性 .肿瘤细胞人外周血白细胞IC50 (μg/ml) 20-50 >250

郭建忠等 . 中国肿瘤临床 2003; 30(10):752-754.

1. 细胞毒 , 直接抑杀肿瘤细胞

郭建忠等 . 中国肿瘤临床 2003; 30(10):752-754.

基因调控

端粒酶抑制

细胞内 Ca2+ 稳态失衡

白血病 HL-60 细胞

榄香烯 MG2

S

G1

2. 诱导肿瘤细胞凋亡

钱军 , 秦叔逵等 .. 南京大学学报 ( 自然科学 ), 1999,

细胞增殖减慢

出现较成熟分化表型恶性程度降低

成瘤率降低

黑色素瘤 B16 细胞

3. 诱导肿瘤细胞分化

实验证实， 20 ～ 40μg/ml 的 β- 榄香烯可以显著抑制 B16 细胞对纤维结合蛋白和层粘连蛋白两种基质的粘附，抑制 B16 细胞运动，

提示 β- 榄香烯对 B16 细胞粘附和运动能力的抑制可能是其抗转移的机制之一。

陈龙邦等，肿瘤防治研究 ,1999

4. 抗肿瘤细胞浸润、迁徙和转移

4. 抗肿瘤细胞浸润、迁徙和转移采用 RT-PCR 检测 β- 榄香烯对人肝癌 SK-hep-2 细

胞中基质金属蛋白酶 -2 (MMP-2) mRNA 的表达的影响，通过划痕试验及 Transwell 细胞侵袭实验分析榄香烯对肝癌细胞迁移和侵袭能力的影响。

结果 : 发现 β- 榄香烯作用后 , 肝癌细胞的 MMP-2 mRNA 表达低于对照组， β- 榄香烯组穿膜细胞数及迁移数明显低于对照组 , 说明 β- 榄香烯可以降低肝癌细胞的侵袭、迁移能力。

郑瑾等，现代肿瘤医学 ,2009

(1). 抑制血管生成促进因子及其受体•体内、外实验中发现 :榄香烯不但能够显著抑制喉癌细胞株 Hep-2 增殖、诱导细胞凋亡，并且具有抑制 bFGF 、 VEGF 表达从而抗肿瘤血管生成的作用。•免疫细胞化学方法检测 : 榄香烯作用后的人肺腺癌 SPC-A-1 细胞 VEGF-C 及其受体 VEGFR-3 的水平 , 发现 , 榄香烯能够明显抑制 SPC-A-1 的生长并降 VEGF-C 、 VEGFR-3 的表达水平 , 从而抑制肿瘤血管、淋巴管转移用。

5. 抗肿瘤血管生成

• 实验研究发现 : - 小剂量 (10μg/ml)β- 榄香

烯作用 24h, 即可诱导人脐静脉内皮细胞 (ECV2304)细胞早期凋亡 ;

- 大剂量 (100μg/ml)β- 榄香烯则可表现明显的细胞毒作用。

郭建忠等 . 中国肿瘤临床 2003; 30(10):752-754.

(2). 诱导血管内皮细胞 ECV-304凋亡5. 抗肿瘤血管生成

王宝成等 . 榄香烯乳剂与肿瘤多药耐药的基础研究 .

榄香烯对 mdr-1 高表达的肺癌、肝癌、胃癌、卵巢癌以及脑胶质瘤株等仍然具有明显的抑制作用 ;

长期使用榄香烯，不会引起肿瘤细胞 mdr-1的mRNA 表达增高和 P-gp 的大量产生。

6. 抗肿瘤细胞耐药

Wang G, et al. Cell Mol Life Sci. 2005, 62:881–893.

A2780/CP 细胞株顺铂榄香烯 +顺铂IC50 (μM) 65-95 1.0-2.5

30-60倍顺铂顺铂 + 榄香烯A2780/CP 细胞株顺铂

IC50

(μM

)

120

100806040200

24 48 72 96时间 ( 小时 )


榄香烯抗耐药的机理降低肿瘤细胞内抗癌药物外流增加 P53 基因的表达降低 Bcl-2 基因的表达从而消弱对被破坏的 DNA 的修复


榄香烯与紫杉醇无交叉耐药性

杨爱珍 , 钱军，秦叔逵，临床肿瘤学杂志， 2006


榄香烯与阿霉素联合应用，可以显著增强阿霉素对 CEM /ADM细胞的生长抑制和诱导凋亡作用，并且在一定范围内呈现时间和浓度的依赖性。

人卵巢癌 A2780 细胞株对顺铂单药的 IC50 为 1.5～6.2 μmol /L ；如果顺铂与榄香烯合用 , IC50 为 0.6～ 3.8μmol/L ( 降低了 2 ～ 3 倍 )。

7.放化疗增敏

7.放化疗增敏低剂量 β- 榄香烯对兔 VX2肾移植癌具有放射增敏

作用 ,并可诱导肿瘤细胞凋亡。进一步的实验证实 ,β- 榄香烯剂对兔 VX2肾移植癌的放射增敏作用主要是通过 Caspase23 途径促进肿瘤细胞凋亡来实现。

体内实验再次证实 , 低剂量的榄香烯合并放疗能明显提高放疗疗效 , 榄香烯具有放射增敏作用。

增强细胞免疫功能增强红细胞免疫功能调节细胞因子平衡增强瘤苗免疫原型表达

促进荷瘤小鼠巨噬细胞吞噬功能提高 T 淋巴细胞 r-DNA 转录活性

增强 T 细胞活性提高机体免疫功能提高胃癌患者红细胞 C3b 受体花环率，保护红细胞免疫功能，明显降低外周血白细胞、淋巴细胞总数

增强恶性胸水渗出液相关淋巴细胞对 IL-2刺激反应，降低可溶性 IL-2水平提高肿瘤患者免疫力

明显升高肝癌 H22 细胞膜热休克蛋白 HSP70 蛋白表达率和表达强度

汤秀红，秦叔逵等 . 临床肿瘤学杂志， 2010

8. 增强免疫功能

影响细胞的信号转导通路用Western 印迹法检测证实：榄香烯对大鼠C6胶质瘤细胞具有明显地抑制增殖作用 , 可明显下调磷酸化 ERK表达，同样呈剂量、时间依赖性 ,而对 Akt表达无明显影响 ,推断榄香烯下调磷酸化 ERK蛋白表达与其抑制 C6胶质瘤细胞的增殖有关。

姚轶群等 . 肿瘤 ,2007

9. 其他作用

9. 其他作用下调增殖细胞核抗原 ( PCNA ) 的表达采用免疫组化和 RT-PCR 检测榄香烯对人胶质瘤 U2

51 细胞株 PCNA 基因和 PCNA 基因的 mRNA 表达的影响，结果表明 , 榄香烯能明显抑制 PCNA 基因及其 mRNA 表达 ,并呈明显的时间和剂量依赖性。推测榄香烯对 U251 细胞的抑制作用可能是通过抑制 PCNA 基因的表达而实现的。张进华等 . 中国药理学通报 ,2008.

主要内容榄香烯的作用机制榄香烯的临床研究进展结语

榄香烯的临床证据肺癌

– 榄香烯单药 vs. 化疗– 榄香烯联合化疗 vs. 化疗– 榄香烯联合放疗 vs. 放疗

脑 ( 转移 ) 肿瘤– 榄香烯联合放疗 vs. 放疗

骨 ( 转移 ) 肿瘤

肺癌脑转移骨转移

榄香烯单药 vs. 化疗荟萃分析： 5项研究， N =301

第一作者发表年份榄香烯组化疗组蒋益兰 1996 22 10

秦叔逵 1998 24 29

李晓雯 1998 27 24

申楠 2000 44 40

林洪生 In press 43 38

总计 160 141

彭晓霞等 . 榄香烯注射液治疗恶性肿瘤的安全性与有效性评价 2010.

肺癌

榄香烯的 DCR 高于化疗76.88

64.54

40

60

80

100

榄香烯单药化疗

DC

R

(%)

RR=1.2195% CI=1.03-1.41P<0.05

12%

(n=160) (n=141)


肺癌

榄香烯的 QOL改善率高于化疗59.55

22.08

0

20

40

60

80

榄香烯单药化疗

QoL

改善率

(%)

RR=2.6095% CI=1.64-4.15P<0.05

37%

(n=89) (n=77)彭晓霞等 . 榄香烯注射液治疗恶性肿瘤的安全性与有效性评价 2010.

肺癌

榄香烯联合化疗 vs. 化疗荟萃分析： 21项研究， N =1555第一作者发表年份榄香烯 + 化疗组化疗组卢丽琴 1996 15 15张沐香 1997 16 17李兴 1998 30 30杨春生 1998 60 60牟玲 1998 30 30山顺林 1998 13 12秦叔逵 1998 27 29梁超 1998 16 16郑江 1998 54 52王仁敏 2000 15 15刘俊峰 2000 23 20周定 2001 58 56谭诗生 2002 56 52袁洪新 2003 52 51陈南江 2005 33 30石晓兰 2006 26 26赵秀升 - 20 20陈燕平 2008 88 71周蕾 2009 68 71杨宗艳 2009 60 60田力 2009 32 30总计 792 763


肺癌

榄香烯联合化疗显著提高 RR

52.27

36.48

0

20

40

60

80

+榄香烯化疗化疗

OR

R

(%)

RR=1.4495%CI=1.29-1.61P<0.05

16%

(n=748) (n=732)


肺癌

榄香烯联合化疗显著提高 DCR

79.42

73.13

70

75

80

85


DC

R

(%)

RR=1.0995%CI=1.03-1.15P<0.05

6%

(n=792) (n=763)


肺癌

榄香烯联合化疗 vs. 化疗荟萃分析： 3 项研究， N=135

第一作者发表年份榄香烯 + 化疗组化疗组李兴 1998 30 30

梁超 1998 16 16

刘俊峰 2000 23 20

总计 69 66


肺癌

榄香烯联合化疗提高 2 年生存率47.83

30.30

0

20

40

60

80


2年生

存率

(%)

RR=1.6195%CI=1.05-2.47P<0.05

18%

(n=69) (n=66)


肺癌

榄香烯联合化疗 vs. 化疗荟萃分析： 6项研究， N=527

第一作者发表年份榄香烯 + 化疗组化疗组杨春生 1998 60 60

秦叔逵 1998 29 27

王仁敏 2000 15 15

陈燕平 2008 88 71

杨宗艳 2009 60 60

田力 2009 32 30

总计 264 263


肺癌

榄香烯联合化疗提高 QOL改善率


56.06

31.18

0

20

40

60

80


生存质量

改善率

(%)

RR=1.7995%CI=1.46-2.19P<0.05

25%

(n=264) (n=263)

肺癌

榄香烯联合放疗 vs. 放疗荟萃分析： 4项研究， N=179


第一作者发表年份榄香烯 + 放疗组放疗组安永辉 1998 16 17

王仁敏 1998 12 10

李杰 1998 30 30

刘绍亮 2000 38 26

总计 96 83

肺癌

榄香烯联合放疗显著提高 RR


71.88

39.76

0

20

40

60

80

100

+榄香烯放疗放疗

OR

R

(%)

RR=1.7495% CI=1.31-2.31P<0.05

32%

(n=96) (n=83)

肺癌

榄香烯联合放疗显著提高 DCR


87.5

68.7

40

60

80

100


DC

R

(%)

RR=1.4595% CI=1.08-1.49P<0.05

19%

(n=96) (n=83)

肺癌

榄香烯治疗脑转移瘤荟萃分析： 4项研究， N=275


第一作者发表年份榄香烯 + 放疗放疗组吴敏 2006 47 46

侯炜 2007 32 30

张锋 2008 33 32

张海琛 2009 27 28

总计 139 136

脑转移

榄香烯联合放疗显著提高 RR


65.47

51.47

40

50

60

70

80


OR

R

(%)

RR=1.2795%CI=1.10-1.47P<0.05

14%

(n=139) (n=136)

脑转移

榄香烯治疗骨转移癌荟萃分析： 8项研究， N=341第一作者发表年份研究组对照组陈文晟 - 12榄香烯 +VP-16+DDP

13VP-16+DDP

陈文晟 17榄香烯 +5-FU+ADM+CTX15

5-FU+ADM+CTX

陈文晟 7榄香烯 +5-FU+DDP+BLM 5

5-FU+DDP+BLM

邓力 2008 40榄香烯 40曲马多侯盘长 - 5榄香烯 +放疗 5放疗侯炜 2007 32榄香烯 +博宁 30博宁刘妙玲 2001 30榄香烯 +放疗 30放疗邹华伟 2007 30榄香烯 +放疗 30放疗总计 173 168


骨转移

榄香烯显著提高 RR


63.58

42.26

20

40

60

80

榄香烯其他方法

OR

R

(%)

RR=1.5195%CI=1.26-1.81P<0.05

21%

(n=173) (n=168)

骨转移

榄香烯联合化疗介入治疗肝癌 , 可以提高治疗有效率、提高患者免疫功能、减轻毒副反应 ;

联合组： ELE 400mg/m2 ,5-FU 500mg/m 2,DDP 60mg/m2,ADM 40mg／m2 ；对照组： 5-FU 500mg/m2,DDP 60mg/m2,ADM 40mg/m2栓塞剂为明胶海绵及进口超液化碘油。

榄香烯治疗肝癌

陈骏，等 . 介入放射学杂志 ,2002

榄香烯治疗肝癌

陈骏，等 . 介入放射学杂志 ,2002

68例晚期胃癌，随机分为两组 : 一组采用榄香烯乳加 5-Fu(EF)方案，另一组采用 FAM方案作为对照观察 . 近期疗效分别为 37.5%和 44.4％ (P>0.05) ，但生活质量改善率分别为 68.75％和50.0％ (P<0． 05) ，且前者副反应 .榄香烯乳加 5-Fu(EF是治疗晚期胃癌的有效方案．特别是改善病人生活质量有明显疗效。

榄香烯治疗胃癌

吴成明，等 . 川北医学院学报 , 2000

榄香烯治疗胃癌

榄香烯联合希罗达治疗老年晚期胃癌方法： 40例患者 , 榄香烯 400mg,iv gtt， d1～ d10, 希罗达 1250mg/m2， po Bid， d1天～ d14天 ; 21d 为 1个周期 ;2个周期后评价疗效。

结果： PR21例 (52.50%) ， SD10例 (25.00%) ， PD9例 (22.50%)， RR52.50% ，不良反应主要为恶心呕吐、口腔炎、手足综合征、白细胞减少、腹泻。

结论：榄香烯联合希罗达治疗老年晚期胃癌患者有较好疗效，副作用较低 ,患者的化疗耐受性好。

张军等，临床医药， 2009

80例晚期食管癌，中上段食管癌 77例 (包括颈段 )，下段3例； 5cm以下 6例， 5～ 8cm 35例， 8cm上 39例。随机分组分为直线加速放疗+揽香烯组 (治疗组 )和单纯直线加速器放射治疗组 (对照组 )。治疗组放疗同时给予揽香烯 400mg静脉滴注， qd， 15天为一疗程；对照组采用单纯放疗 .直线加速器 6MV-X，每周 5次，每次 2Gy，前一后二、三野照射，有锁骨上淋巴结转移者同时照射锁骨上区，总放疗剂量 60Gy。

榄香烯乳联合放疗治疗食管癌

申楠，等 .中国综合临床 ,2000

榄香烯乳联合放疗治疗中食管癌

榄香烯乳加放疗，可起到协同增敏作用，减轻了放疗的毒副作用，保护机体免疫机能，尤其是对一般情况较差、高龄、晚期危重的患者，更显示其优越性。

申楠，等 .中国综合临床 ,2000

结果：对恶性胸腔积液的有效率为 77.6% ，对恶性腹腔积液的有效率 66.1% 。榄香烯乳对骨髓、肝、心脏及肾功能无毒性。主要不良反应为发热、局部疼痛及胃肠道反应．但大多数病人均可耐受。结论：榄香烯乳是治疗恶性胸、腹腔积液的有效药物。

方法： 1994年7月～ 1995 年 6月，组织了全国 26家医院，对大连金港的榄香烯液治疗恶性积液进行了前瞻性多中心Ⅲ期研究。全组可评价者共 484例，其中恶性胸水者 313例，恶性腹水者 171例。治疗恶性胸水剂量为 200mg/m2 ，每周注射 1次，连用 l～ 2周。治疗恶性腹水为 300 ～ 400mg/m2 ，每周注射1 ～ 2次，连用 2周。

榄香烯治疗恶性胸腔积液的Ⅲ期临床试验

孙燕、王金万，等 . 中国肿瘤临床 1996

榄香烯治疗恶性胸腔积液的Ⅲ期临床试验

恶性胸水 72例次，胸腔闭式引流基础上，随机分为三组。 I组 (26例 ) ，序贯注入量顺铂 (80～ 100mg/m2)和中药榄香烯注射液 20mg～ 60mg； II组 (26例 ) ，单用榄香烯；Ⅲ组 (20例 ) ，单用顺铂。

结果：含榄香烯的 I、Ⅱ组总有效率分别为 92％和 88 (P>0.05) ，但均明显优于单用顺铂组 45％ (P<0.01) ，三组的胸腔闭合完全情况 I组>Ⅱ组>Ⅲ组 (P<0.05) 。

结论结论 ::采用大剂量顺铂加榄香烯乳注射液序贯腔内注入，可提高疗效，减少胸膜腔闭合不完全的发生率。

大剂量顺铂加榄香烯序贯胸腔注入治疗恶性胸水

蔡茂怀 ,等 . 实用肿瘤学杂志 ,2001

方法 : 经动脉灌注术采用 Seldinger 技术，经股动脉穿刺，引入导管，在透视下将导管进入腹腔动脉、脾动脉，血管造影剂造影，了解肿瘤供血情况。胰头癌经胃十二指肠动脉，进入胰十二指肠动脉，胰体尾癌进入胰十二指肠动脉及脾动脉灌注药物。

22例临床诊断胰腺癌，随机分为榄香烯介入治疗组 ( 榄香烯组 ) 和化疗介入对照组 ( 化疗组 )。

孙珏，范忠泽等 .上海市科委重点资助课题

榄香烯介入治疗胰腺癌

榄香烯组：一次动脉灌注榄香烯 500mg， 4 周后重复：榄香烯组泵注榄香烯 500mg ，每天 1 次，连续 7-10天，4 周后重复。化疗组：一次性动脉灌注 5-Fu 1000mg，DDP600mg ，ADM4Omg(FAM方案 ) ， 4 周后重复。

孙珏，等 .上海市科委重点资助课题

0102030405060708090

100

榄香烯组

肿瘤控制率

结果：组别CA199

榄香烯组（例）化疗组（例）

升高 9 7

降低 4 3

榄香烯组（月）化疗组（月）生存期 4.8 ～ 24.4 3.4～ 15.2

MST 9.5 6.3化疗组

（ P ＜ 0.05）

张素丽 , 等肿瘤防治杂志 2001

80 例鼻咽癌随机分为两组：常规放射治疗采用 8MV X 线或60Co 线，设双侧面颈联合野， DT 40 Gy 后改耳前野或加鼻前野，颈部采用切线野照野。原发灶照射 DT 70～ 8O Gy／ 7 ～ 8 周，颈部预防照射 DT 50白 Gy ，颈部转移灶 DT 65～ 70 Gy 。A 组：常规放射治疗 + 静脉滴注榄香烯乳，每次 400～ 600mg溶于 0 9 ％生理盐水 500mL ，并加人 25 ％硫酸镁 5mL 扩张周围血管，莲用 15 d为 1 个疗程，共用 2 ～ 3 个疗程；B组：单纯常规放射治疗。

放疗合并榄香烯乳治疗鼻咽癌

中晚期鼻咽癌患者 60例，随机分成治疗组和对照组两组 , 各 30例。两组病例放疗方案一致 , 即均用 6Mev—电子直线加速器行体外照射 , 照射肿瘤剂量 72μg 为周。治疗组：放疗开始时同期给予榄香烯 , 静脉滴注 , qd, 静滴14天。对照组：采用单纯放疗。

榄香烯乳配合放疗治疗鼻咽癌

许丽羚 .齐齐哈尔医学院学报 ,1999

108例膀胱癌术后的患者，随机分为两组，分别采用榄香烯注射液及卡介苗 (BCG)于术后行膀胱内灌注。榄香烯治疗组63例， BCG组 45例，观察各组肿瘤复发情况、毒副反应。

榄香烯治疗膀胱癌

李传刚，等 .中华肿瘤防治杂志 ,2006

02468

101214161820

平均随访时间（月）

卡介苗组榄香烯组

复发率

结果：膀胱内灌注榄香烯注射液对于浅表性膀胱癌预防术后复发有良好疗效。

（ P ＜ 0.05）

治疗组：用榄香烯乳 200-400mg加生理盐水或 5 ％葡萄糖 500ml ，静脉滴注，持续 l2-15天。同时用 HA方案：三尖杉酯碱 4-6mg/d dl-7 ，阿糖胞苷 100-200mg/d dl-7；对照组：单用 HA方案，用量用法同治疗组。结论：榄香烯乳对急性非淋巴细胞白血病有肯定的疗效，此药不良反应轻，无骨髓抑制，在化疗后的骨髓抑制期仍能继续使用榄香烯乳治疗，故榄香烯乳可成为急性非淋巴细胞白血病的有效药物之一。

郑翠苹 ,等 . 中国肿瘤临床， 1999

榄香烯治疗白血病

0102030405060708090

100

CR率有效率

治疗组化疗组

（ P ＜ 0.05）

榄香烯治疗白血病治疗组 : 榄香烯 300mg ，加入 5 ％G.S500ml 中静脉滴注，持续用药 14d ，同时加联合化疗 HA方案：高三尖杉酯碱 4 － 6mg 静脉滴注，持续 7d ，阿糖胞苷100－ 200mg/m2 ， d1-7 ；对照组：单纯HA 化疗，用法用量相同。结论：榄香烯乳对难治性ANLL 有肯定疗效，比单用联合化疗效果好，且不良反应少，无骨髓抑制。

郑翠苹 ,等 . 临床血液学杂志 2001

05

1015

2025

3035

有效率

+HA榄香烯方案组HA化疗组

（ P ＜ 0.05）

43 例白血病患者，均经 2个疗程 (或以上 )治疗未达缓解，或缓解后复发，随机分为：对照组 20例，治疗组 23 例。给药方法：对照组： Ara-c10 ～ 20mg/m2， q12h， 14～ 21d;治疗组 : Ara-c10 ～ 20mg/m2 q12h +榄香烯 400mg， qd ，连续 14～ 21天。


陈洁，等 .中国中西医结合杂志， 2004

榄香烯乳治疗白血病治疗组与对照组有效率对比

65. 20%

40. 00%

0. 00%10. 00%20. 00%30. 00%40. 00%50. 00%60. 00%70. 00%

治疗组对照组

治疗有效率


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榄香烯注射液的基础和临床研究进展

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