解放军总医院 叶平

减少心血管疾病的剩留风险

R3i: 剩留风险定义

尽管很多患者接受了当前心血管疾病的标准治疗，包括降低 LDL-C达标，加强控制血压和血糖等 ，但仍剩留明显的大血管事件和微血管并发症风险 。

Endorsed by the Members of R3i International Steering Committee

增加 2-4 倍脑血管疾病和中风

导致非创伤性截肢每年新增 60%

Diabetic

Retinopathy

导致美国每年 2.4

万人失明

导致成人终末期肾病每年新增 44%

Cardiovascular

Disease

10 名糖尿病患者中有 8 人死于心血管事件 预期寿命减少 5-

10 年

NIDDK, National Diabetes Statistics fact sheet. HHS, NIH, 2006.

Diabetic

Nephropathy

Stroke

Diabetic

Neuropathy

在糖尿病治疗中剩留血管风险的特别重要

糖尿病临床治疗大部分费用与大血管和微血管并发症有关

ADA. Diabetes Care 2008;31:1-20

MACROVASCULAR MICROVASCULAR

15%

29%28%31%

24%

0

5

10

15

20

25

30

35

Pe

rce

nt

of

ca

teg

ory

ex

pe

nd

itu

res

(%

)

致动脉粥样硬化性血脂异常是大血管和微血管剩留风险的重要危险因素之一

致动脉粥样硬化血脂异常特征 1:

低 HDL-C

甘油三酯升高

这是 2 型糖尿病或代谢综合征患者典型的血脂异常，也常见于已确诊的心血管疾病患者中 2

当前突出的问题是，尽管降低 LDL-C 已达标，仍没有充分解决与低 HDL-C 和甘油三酯升高相关的心血管剩留风险

致动脉粥样硬化性血脂异常与糖尿病微血管病变机制相关

51 – Austin MA et al. Circulation 1990;82:495-506.

2 – Ninomiya JK et al. Circulation 2004;109:42-62.

大血管事件和致动脉粥样硬化性血脂异常的危害

尽管 LDL-C 达标，患者仍存在发生主要大血管事件的高剩留风险

1.Balgent C et al. Lancet 2005;366:1267-78

使用他汀类药物每降低 LDL-C 1mmol/L( 约40mg/dL) ，减少了 23% 的主要冠脉事件，但仍有77% 的心血管剩留风险未解决。 1

他汀类药物更好 对照组更好 p 值

0.88(0.84-0.91)

0.81(0.76-0.85)

0.74(0.70-0.79)

0.77(0.74-0.80)

0.76(0.73-0.80)

0.83(0.78-0.88)

<0.0001<0.0001

<0.0001<0.0001

<0.0001<0.0001

<0.0001<0.0001

<0.0001<0.0001

<0.0001<0.0001

所有原因引起的死亡率冠心病死亡率

非致死性心肌梗死

任何严重的冠脉事件

冠脉血管重建术

脑卒中

0 0.5 1.51.0 相对风险， 95% 可信区间

最大剂量他汀可强效降低 LDL-C, 但不能完全消除心血管风险

TNT 研究： 80mg 阿托伐他汀 vs 10mg 阿托伐他汀对心血管疾病的影响 1

尽管使用他汀类药物治疗强化降低 LDL-C ，进一步减少的心血管相对风险仅仅 22%22%11 。

1.LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-35

相对风险减少22%， P<0.001

剩留风险

甘油三酯是大血管剩留风险重要原因之一

1 – Miller M et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:724-30.

PROVE IT-TIMI 22 study: 尽管予以大剂量他汀，达到了 LDL-C <70 mg/dL (1.8 mmol/L) 的目标值 , 但 TG ≥200 mg/dL (2.3 mmol/L)的患者，仍增加了 56% 死亡、 MI 或 ACS 风险 1

9

HDL-C 是大血管剩留风险重要原因之一

1 – Assmann G et al. Eur Heart J Suppl 2006;8(SupplF):F40-6.

PROCAM study: 当 LDL-C 浓度低时，低 HDL-C 是CHD 风险的独立预后因素之一 1

10

HDL-C 是大血管剩留风险重要原因之一TNT study: 低 LDL-C 患者中 (<70 mg/dL or 1.8 mmol/L)1 ，在HDL-C 最高组 CV 事件发生率比 HDL-C 最低组减少 39%(HR:

0.61, 95% CI: 0.38-0.97)

1 – Barter P et al. TNT sub-analysis. N Engl J Med 2007;357:1301-10.

11

微血管事件和致动脉粥样硬化性血脂异常的危害

他汀类药物对微血管并发症很少有益

他汀类药物对肾脏病变有一些益处。 1-3

他汀类药物在其他微血管并发症上未显示出明显益处。 4,5

1.Sanohu S, et al. J Am Soc Nephrol 2006;17:2006-162.Tonelli M, et al. Circulation.2005;112:171-83.Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:1131-94.Colhoun HM, et al. Lancet .2004;364:685-965.Gaede P,et al.N Engl J Med. 2003;348:383-93

综合措施强化治疗（包括他汀类药物和生活方式），仍有 50%的 2 型糖尿病患者发生微血管病变或恶化1,2

STENO-2 研究：尽管用口服糖尿病治疗药物 , 抗高血压，降血脂和改变饮食生活方式等加强治疗，平均随访 13.3 年的结果仍然是 * 34% ：视网膜病变进展 20% ：肾脏病变发生 55% ：外周神经病变进展

1.Gaede P ,et al.N Engl J Med.2003;348:383-932.Gaede P,et al.N Engl J Med . 2008;358:580-91

微血管疾病发生

微血管疾病进展

致动脉粥样硬化性血脂异常参与糖尿病微血管病的发病机制 1

糖尿病视网膜病变

基线总胆固醇、 LDL-C 和 TG 越高者，发生黄斑病变的风险越高。 2

高 TG 已被认为是增生性糖尿病视网膜病变的危险因素。 2

视网膜病变的严重度与 TG 正相关，而与HDL-C 负相关。 3

1.Jenkins AJ, et al. Curr Pharm Des 2004;10:3395-4182.Davis MD, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci.1998;39:233-523.Lyons TJ, et al. Invest Ophthalmol Vis Sci.2004;45:910-8

致动脉粥样硬化性血脂异常参与糖尿病微血管病的发病机制 1

糖尿病肾脏病变 TG 和富含 TG 的 VLDL 水平升高与白蛋白尿（肾脏病变的标志）

的进展密切相关。 2

高 TG 与 2 型糖尿病患者的微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的发生独立相关。 3

TG/HDL 比例高与微量白蛋白尿的进展独立相关。 4

1.Jenkins AJ, et al. Curr Pharm Des.2004;10:3395-4182.Caramori ML, Diabetes 2000;49:1399-4033.UK Prospective Diabetes Study 74.Diabetes.2006;55:1832-394.Smulders YM, et al. Diabetes Care.1997;20:999-1005

糖尿病性神经病变

低 HDL-C 和禁食后甘油三酯升高同自主神经病变相关 5

TG 升高十分普遍 , 导致 50% 成年人患有早期 CVD1

在美国 , 接受他汀治疗并控制了 LDL-C 的 CHD 患者 ( 或CHD 等危症 ) 中，有 2/3 为低 HDL-C 患者 , 即使 LDL-C

强化达标，此现象也仍然存在。 2

当比较美国 NHANES II (1976-1980) 和 NHANES 1999-

20063数据时发现 : LDL-C 水平异常比率减少 7.2%,

但 TG 和 HDL-C 异常比率却增加 2 倍 , 异常 TG 增加 3 倍

1 – Ninomiya JK et al. Circulation 2004;109:42-6.

2 – Alsheikh-Alli AA. Am J Cardiol 2007;100:1499-501.

3 - Cohen JD et al. Circulation 2008;118(18Suppl):Abstract 1189.

对于高甘油三酯和低 HDL-C 患者，他汀治疗并不能完全减少心血管风险

17

* (>150 mg/dL or 1.7 mmol/L)

** (<40 mg/dL or 1.0 mmol/L in men and <50 mg/dL or 1.3 mmol/L in women)

*** (70 mg/dL or 1.8 mmol/L)

心血管剩留风险的治疗方案

改变生活方式是降低血脂异常患者心血管剩留风险的重要第一步

饮食 随机对照试验显示， Ω-6 和 Ω-3 脂肪酸能改善心血管疾病风险因素、降低心血管事件发生。

1-6

即使是没有减重的肥胖患者，健康的饮食也能极大改善血脂异常和高血压。 7

运动 流行病学研究表明：运动能降低 50% 的心血管疾病和 2 型糖尿病风险。 8,9

糖尿病患者中，增加运动量可减少相关的死亡率。 10

即使无体重减轻，定期规律运动也能改善胰岛素敏感性和血糖控制，并对脂蛋白谱有广泛益处，包括 HDL-C 、总胆固醇 /HDL-C 比值和 TG 。 11-14

一个大型研究（ 42847 名年龄在 40-75岁基线无心血管疾病的男性）表明：他汀类治疗的男性中，改善生活方式可预防 68% 的冠脉事件。 15

1.Schaefer EJ,et al Curr Atheroscler Rep .2005;7:421-7 9.Jeon CY, et al.Diabetes Care.2007;30:744-52

2.Brousseau ME,et al.Curr Atheroscler Rep .2000;2:487-93 10.Trichopoulou A, et al.J Intern Med.2006;259:583-91

3.Parikh P,et al.J Am Coll Cardiol.2005;45:1379-87 11.DeFronzo RA,et al.Diabetes.1987;36:1379-85

4.De Lorgeril M,et al.Lancet.1994;343:1454-9 12.Sigal R Jet al. Ann Intern Med.2007;147:357-69

5.GISSI-Prevenzione Investigatiors.Lancet.1999;354:447-55 13. Kraus WE, et al.N Engl J Med.2002;347:1483-92

6.Marchioli R, et al.Circulation.2002;105:1897-903 14.Kodam S et al. Arch Intern Med. 2007;167:999-1008

7.rsythe CE,et al.Lipids.2008;43:6 15.Chiuve SE,et al.Circulation.2006;114:160-7 Chiuve SE

8.Bassuk SS, Manson JE.J Appl Physiol.2005;99:1193-204

改变生活方式可能会很难坚持，所以需要使用药物治疗

证据支持最佳的治疗干预可使所有的血脂谱达标。

指南越来越主张考虑其他调脂药物与他汀类药物联合应用。

贝特类药物（ PPAR-α激动剂）能改善所有的脂质指标

对致动脉粥样硬化性血脂异常的作用 降低 TG ： 30-50% 1,2

增加 HDL-C ： 5-15% 1,2

对其他脂质指标的作用 降低 ApoCIII ： 17-35% 3,4

降低 LDL-C ： 17-22% 5,6 (单药治疗 ) 至 31% （和他汀类联合） 7

1.Gross B, Staels B. Best Pract Res Clin Endoorinol Metab.2007;21:687-7102.Duez H, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:585-913.Ooi TC et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol.1997;17:1793-94.Davidson MH, et al.Clin cardiol. 2006:29:268-735.Ducobu et al. J Cardiovasc Pharmacol.2003;41:60-76.Helly et al. Atherosclerosis.1995;115:S94 7.Grundy SM,Am J Cardiol.2005;95:462-8

以 TG和 HDL-C 为靶向的贝特类药物能减少大血管剩留风险

研究主要心血管事件发生率 (%)

RRR(%) p对照组 药物治疗组

一级预防

HHS1

总人群 41.4 27.3 34% <0.02

TG>204mg/dl(2.3mmol/l)HDL-C<40mg/dl(1.9mmol/l)BMI>26kg/m2

NA NA 78% 0.002

二级预防

BIP2

总人群 15.0 13.6 9.4% 0.26

代谢综合征TG>200mg/dl(2.3mmol/l)

18.419.7

14.112.0

25%40%

0.030.02

VA-HIT3

总人群 21.7 17.3 22% 0.006

糖尿病TG>150mg/dl(1.7mmol/l)

36.127.0

24.520.0

32%27%

<0.0010.01

混合（一级和二级预防）

FIELD4

总人群 11.7 10.4 11% NS

低 HDL-C和 TG>200mg/dl(2.3mmol/l)5 17.8 13.5 27% 0.005

1.Frick MH et al. N Engl J Med.1987;317:1237-45

2.The BP Study Group.Circulation.2000;102:21-7

3.Rubins HB, N Engl J Med.1999;341:410-8

4.Keech A,et al. Lancet.2005;366:1849-61

5.O’brian R et al. EASD 2008.A-08-2498(abstract)

贝特类药物能减少微血管剩留风险

1.Keech AC,et al.Lancet.2007;370:1687-972.Keech AC,et al. Lancet.2005;366:1849-613.Colman P,et al .EASD 2008;Abstract A-08-2532

需激光治疗的视网膜病变 1

白蛋白排泄率 2

非创伤性截肢 3

贝特类 - 他汀类联合应用所致横纹肌溶解的发生取决于选择了哪一种贝特

非诺贝特 + 他汀类药物 vs 吉非罗齐 +任何他汀类药物 发生横纹肌溶解的报道（ FDA数据 1998-2002 ） 1

药物 病例报告数 处方数目 病例报告数 / 1,000,000

处方

非诺贝特 16 3,519,000 4.5

西立伐他汀 14 100,000 140

和其他他汀类药物 2 3,419,000 0.58

吉非罗齐 590 6,757,000 87.0

西立伐他汀 533 116,000 4,600

和其他他汀类药物 57 6,641,000 8.60

1.Jones PH,Davidson MH.Am J Cardiol.2005;95:120-2

正在进行中的终点研究，为联合用药治疗提供重要信息 AIM-HIGH(Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with

Low HDL/High Triglycerides and Impact on Global health Outcomes 对伴低 HDL/ 高 TG 的代谢综合征干预动脉粥样硬化血栓形成对总体健康结果的影响 )

在 3,300 名确诊的心血管疾病和致动脉粥样硬化血脂异常患者中进行缓释烟酸和辛伐他汀联合应用与单用辛伐他汀的比较，

结果预计在 2011 年发布。 HPS2-THRIVE(Heart Protection Study2-Treatment of HDL to Reduce the

incidence of Vascular Events 心脏保护研究 2- 对 HDL 的治疗以减少血管事件发生率 )

在 25,000 名既往有心肌梗死、脑卒中、周围动脉疾病但用他汀类药物治疗达到理想的 LDL-C 水平的患者中，进行联合缓释烟酸 /laropiprant 和安慰剂的比较。

结果预计在 2013 年发布。

指南加强了对控制致动脉粥样硬化性血脂异常重要性的认识

2005

200

4

2005 IDF 2 型糖尿病当 LDL-C 被尽可能控制在理想水平后，血清甘油三酯 >2.3mmol/l(>200mg/dl) 时，除他汀类药物外，可加用非诺贝特有效控制脂质谱。

2007 ESC 所有患者 HDL<40mg/dl(1.0mmol/l) 和 TG>150mg/dl(1.7mmol/l)表明心血管疾病风险增加。贝特类药物治疗在 2 型糖尿病患者治疗中不推荐为一线用药，但在持续低 HDL 时可考虑用药。在甘油三酯严重升高的患者中 , 应考虑应用贝特类药物治疗 , 主要为预防胰腺炎等并发症。

2007 ESC/EASD 2 型糖尿病用他汀类药物已达 LDL-C控制目标，但仍伴有甘油三酯 >2mmol/L(177mg/dL), 可考虑联合应用依折麦布、烟酸和贝特类药物。

2008 ADA 2 型糖尿病TG<150mg/dl(1.7mmol/l) ， HDL-C男性 >40mg/dl(1.0mmol/l) 、女性 >50mg/dl(1.3mmol/l) 是理想的血脂水平。他汀类药物和贝特类药物 ，或他汀类药物和烟酸联合治疗，对改善三种血脂水平均有效。

2008NICE 2 型糖尿病尽管关注了其他原因，若持续存在 TG>4.5mmol/l(400mg/dl) ，应予贝特类药物（非诺贝特作为一线用药）。高心血管风险患者（特别是 2 型糖尿病）如果应用他汀类药物后 TG 水平仍维持在 2.3-4.5mmol/l(200-400mg/dl) ，可在他汀类治疗时加用贝特类药物。

2007

2008

2004 ATP III NECP 所有患者在高 TG/ 低 HDL 时贝特类药物治疗可能有辅助作用，特别是在与他汀类联合应用时。