5.1 - pku.edu.cn · a. 数学与自然科学类 b. 社会科学类:至少2 学分 c. 哲学与心理学类:至少2 学分 d. 历史学类:至少2 学分 e. 语言学、文学、艺术与美育类:至少4
田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所
description
Transcript of 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所
![Page 1: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/1.jpg)
1
田小利田小利人类群体遗传室人类群体遗传室北京大学分子医学研究所北京大学分子医学研究所
![Page 2: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/2.jpg)
死亡
代偿期 失代偿期 恶化期
结构和功能的改变 --- 重塑
高血压,冠心病遗传,心肌病瓣膜病,先心病
** * *
心力衰竭
心力衰竭的诱因和病理过程心力衰竭的诱因和病理过程
2
![Page 3: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/3.jpg)
激素、药物、
神经递质膜受体
第二信使 Ca2+
离子通道
活性肽
心力衰竭
心律失常
线粒体活性氧心脏病相关基因
活性肽
(1)
(1) 心
力
衰
竭
心力衰竭可能的发展基础心力衰竭可能的发展基础
3
![Page 4: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/4.jpg)
心力衰竭
临床诊断遗传学通道电生理学神经和信号转导
心肌重塑的关键分子
细胞水平鉴定动物模型计算机数字化模拟3-D结构研究
1. 作用机制及早期干预2. 新药靶点及可药性3. 早期诊断标记的可能性
目前主要研究的内容目前主要研究的内容
4
![Page 5: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/5.jpg)
AOGEN
Renin
ACE
ANG I
ANG II 5
![Page 6: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/6.jpg)
Salt/water balance
Contraction of VSMC
Mitogenic effects
Neurotransmitter
Hormone-stimulation factor
Cardiac output6
![Page 7: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/7.jpg)
PLD PLC
AII
PC
PA
DAGCholine IP3
PIP2
PKC
Mek
Mapk Stats
ER
Ca++
Shc
Jaks
SIE
C-fosC-Jun
Stats
SOSGrb2
Ras
Raf
GTP
C-mycEgr
Ca++
Ca++ Ca++
Ca++
7
![Page 8: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/8.jpg)
AOGEN
Renin
ACE
ANG I
ANG II
Kallikrein
Tonin
ChymotrypsinCapthepsin G
ChymaseKallikrein
ChymotrypsinCapthesin G
8
![Page 9: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/9.jpg)
9
50
40
30
20
10
0
Captopril
Chymosta
tin
Cap + C
hymo
Cap + A
prot
CV 11974
%p
he
nyl
ep
hri
ne
ANG1 perfusion isolated aorta
Nishimura, 1998
Chymase:
Ang II forming enzyme in vitro
Found, cloned and characterized by Dr. Hidenori Urata
Urata, 1990 ACE
Chymase
Fe Ad
Tian, 1996
![Page 10: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/10.jpg)
Renin
Angiotensinogen
ACE
Angiotensin I
Angiotensin II
AT1 AT2
Angiotensinogen
Renin
ACE
AT1
AT2
10
![Page 11: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/11.jpg)
Angiotensinogen
Renin
Angiotensin 1
Angiotensin 2
Kininogen
Kallikrein
Bradykinin
Inactive peptides
ACE
RAS(AII/AT1)
AS(a1)
ETS(ET-1/ETA)
11
![Page 12: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/12.jpg)
12
Angiotensin 1
Bradykinin
AcSDKP(N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro)
Angiotensin IICell growth. etc.
degraded fragments
degraded fragmentsActiate TGF-β signaling
![Page 13: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/13.jpg)
13 Fleming I et al. Physiology. 2005;20:91-5.
ACE
NH2
ACE inhibitorExtracellular
CytosolCOOH
Nucleus
Gene expression(ACE, COX-2)
CK2JNK
MKK7
P JNK cJun
cJunP
cJunP
cJunPcJun
P
AP-1cJun
PcJunP
Clinical significance of this pathway is under investigation
![Page 14: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/14.jpg)
Angiotensinogen (M235T)
Together with ACE-D, associated male LVHCAD
AT1 (A1166C)
Associated male LVH
14
![Page 15: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/15.jpg)
Somatic promoter Germinal promoter
250 - 285 bp
I/I
I/D
D/D
Plasma Cardiac
+ +
++ ++
+++ +++
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26
15
![Page 16: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/16.jpg)
ACE (I/D)
Earlier than 1994: tends to associatedLater than 1994: tends to not associatedLVH of man, not womanDegree, not frequency of LVHACEI treatmentQT dispersion, heart rate variabilityExercise-induced LHV
16
![Page 17: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/17.jpg)
AortaLung
Kidney
Brain
LiverL. V
entric
le
R. ventric
le
Sk. muscl
e
rACE
hACE
In crea sed fo ld
0
1 0
2 0
3 0
4 0
5 0
6 0
17
![Page 18: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/18.jpg)
SDTGR
5060708090
100110
-10 -9 -8,5 -8 -7,5
5060708090
100110
-10 -9 -8,5 -8 -7,5
SDTGR
302520151050 SD TGR
AII (pg/g)
AI on coronary artery flowCardiac AII18
ACEI
![Page 19: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/19.jpg)
1,61,82,02,22,42,62,83,0
LV/B
SD-sh
SD-abTGR-ab
TGR-sh
LV/B
(mg/
g)
012345678
ANF Col3
%G
AP
DH
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
SD-sh
TGR-sh
SD-ab
TGR-ab
SD-shTGR-shSD
-ab
TGR-ab
ANF
Col3
GAPDH
SD-sh
SD-abTGR-ab
TGR-sh
SBP
(mm
Hg)
19
![Page 20: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/20.jpg)
20
Age > 10 months
col1
col3
GAPDH
NTGRTGRL1172
TGRL1173
Lisinopril
AcSDKP
![Page 21: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/21.jpg)
21
ACE
TGF-β
TGF-R1
Smad3Smad2
Smad4
Col
TGF-β
GAPDH
Smad3-p
Smad3
Smad2-p
Smad2
AcSDKP
NTGRTGRL1172
TGRL1173
NTGRTGRL1172
TGRL1173
Lisinopril
AcSDKP
NTGRTGRL1172
TGRL1173
Lisinopril
AcSDKP
![Page 22: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/22.jpg)
22
![Page 23: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/23.jpg)
23
Transcriptional machinery
CmGH-actEpigenetic modification
![Page 24: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/24.jpg)
Definition of CG island in RAS Definition of CG island in RAS promoterspromoters
24
ATG
TSS
5-UTR
1 kb
CG sites
![Page 25: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/25.jpg)
CTGTCCCTGGCTCCTTCCCTGATCCCACCGCCAGCCTCACCCCACGGTTCCTCCATTGCCCCACCTCCCACTGCGCCGCCGGGCCTCTGCCAGGGTCAAGGGGCTTCCCCCCTCTGGCAGCAGACGCCATGGTGCCGAGGTGGCCTCCACAACCGCCCTGTGCGCCAATAGGACAAGACTGTCCTCCCTCCCCCACACTTGTCACTTTGAGGGACACGTGGATGAGACAGGAAAACACAGGGGAGTGTGGAGACCTGAGGTGACTTGGAGCAAGCCTCTCAACCTGAGCGGCAATTTCTTCATCTGTAAAATGAGGGGGTTGTTCTCATCTCTGAGGCTTTGTGTCGCTCTCAAAGCCTGCTAGCCTCGGGTTCTAGGACTCTGTTGGGATCGTGTGTGATGTTTTCTGCTGAGCGACGGCAGCCTGTGTCCTCGGGGGGAAAGAGGGCAGGCGCTCCAAAGCTCCTGCGCTCTGTGGCTCCCCCTCCCTCGCAGCCCCAAGCCCCAGGTGTGCCGGCCGCCCTGAGCCCCTCCAGCACCTCCCGGAGGCGCCTGCAAGACACCTAAGGTCCCCGCCTCCCTCCTCTCCCCCCCGCCACACCCCTACCCCCGGCAGGCGACGTCCCCGCCCCTCGACCATGGCCTGGTGAAGAAGCCGGCCAGGCCCGATCAGCCCCATCCCCGCCGCACGAGCGGCGCCTGCGGACAGCTCCTGGGGCCCCGGCCTTGTCACTCCGGAGGCGGGAGGCTCCGGGGGGTCGGGCTGGGAAGATCGAGCCGGAGGCCGCTAGGCTCCCAGGCCCCGGCCGAGGCTGCGCGGCCGCACGGTGGGCAGGCTCGGGTGTTCCGGCAAACTGCCGGGTCCCCATCTTCAAAAGAGAGGAGGCCCTTTCTCCAGCTTCCTCTGCGGGAGCCCGACCCAGCCCCATCCCGCCACCCCCGGGCTGCACCTCGGCCCCTCCCCGGCCCGCGCCCCTGCCCGGGGCGGGCCAGGAACCTCGGCCCGCGCCGCTGGGGACTTTGGAGCGGAGGAGGAAGCGCGGCGGGGCGGGGGCGGGGGTGTGTCGGGTTTTATAACCCGCAGGGCGGCCGCGGCGCAGGAGAAGGGGCAGAGCCGAGCACCGCGCACCGCGTCATGGG
ACEACE启动子区启动子区 CGCG 岛分析岛分析
25
![Page 26: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/26.jpg)
26
AngiotensinogenReninACEAT1aAT2
7469874588
![Page 27: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/27.jpg)
甲基化分析的原理甲基化分析的原理
27
mCG
亚硫酸氢钠
mCG PCR CG
CG UG TG
CN UN TN
克隆测序
直接测序
![Page 28: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/28.jpg)
Characteristics of ratsCharacteristics of rats
SHR/SP ( N=20 ) WKY ( N=20 ) P value
HR ( bpm ) 376.8±34.6 306.7±29.5 0.0000
SBP(mmHg) 207.1±15.0 130.6±10.3 0.0000
DBP(mmHg) 164.8±14.9 95.2±11.9 0.0000
H/B(mg/g) 4.16±0.01 3.69±0.016 0.0000
V/B((mg/g) 3.86±0.08 3.34±0.017 0.0000
28
![Page 29: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/29.jpg)
C CG
29100% protected = 100% methylation
How to quantify methylationHow to quantify methylation
C
![Page 30: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/30.jpg)
WKYSHR
30
Methylation of AOGMethylation of AOG
CGCCCGCC
![Page 31: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/31.jpg)
31
GCCCGCCC
WKYSHR
Methylation of ACE Methylation of ACE (reversal (reversal sequence)sequence)
![Page 32: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/32.jpg)
W1 S1 W2 S2 W4 S4 W12 S12
AOGEN
GAPDH
32
![Page 33: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/33.jpg)
W1 S1 W2 S2 W4 S4
33
![Page 34: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/34.jpg)
L.V 1w 2ws 4ws
AOGEN
AT1b ND ND ND
AT2 ND ND ND
Renin
ACE
AT1a ND ND ND
34
Met
---
?
?
?
![Page 35: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/35.jpg)
35
Several signaling pathways are involved in the pathogenesis of heart failure
RAS plays a role in cardiac dysfunction through multiple pathways
Expression and epigenetic modifications of RAS plays a critical roles in heart failure
![Page 36: 田小利 人类群体遗传室 北京大学分子医学研究所](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022050709/568144fe550346895db1c943/html5/thumbnails/36.jpg)
36
谢谢谢谢