第三章　灭菌制剂与无菌制剂第一节　概　　述

一、基本概念　　 1 、灭菌（ sterilization ）：指用物理或化

学等方法杀灭或除去所有致病和非致病菌微生物繁殖体和芽孢的手段。

　　 2 、灭菌法：指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术。

　　 3 、灭菌制剂：指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。

　　 4 、无菌（ sterility ）：指在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。

　　 5 、无菌操作法（ aseptic technique ）　指在整个操作过程中利用或控制一定条件，使

产品避免被微生物污染的一各操作方法或技术。　　 6 、无菌制剂：指采用某一无菌操作方法或

技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。

　　 7 、防腐（ antisepsis ）：指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，也可称抑菌。（抑菌剂或防腐剂）

　　 8 、消毒（ disinfection ）：指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质称消毒剂。

　　 9 、无菌制剂包括：注射用制剂；眼用制剂；植入型制剂；创面用制剂；手术用制剂。

二、灭菌与无菌技术　　 1 、目的：杀灭或除去所有微生物繁

殖体和芽孢，最大限度地提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，保证制剂的临床疗效。

　　 2 、灭菌法分类：物理灭菌法、化学灭菌法、无菌操作法。

　（一）物理灭菌技术　　　 1 、干热灭菌法　　　 2 、湿热灭菌法（药物制剂最常用　　　　　　方法）　　　 3 、过滤灭菌法　　　 4 、射线灭菌法　　　

（二）化学灭菌法　　 1 、气体灭菌法　　 2 、药液灭菌法（三）无菌操作法　　 1 、无菌操作室的灭菌　　 2 、无菌操作

（四）灭菌参数　　 1 、 D 值：在一定温度下，杀灭 90% 微生

物所需的灭菌时间。 D 值随微生物的种类、环境和灭菌温度变化而异。

　　 2 、 Z 值：降低一个 LgD 值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的 1/10 所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭 99% 的微生物所需提高的温度。

　　　 Z ＝（ T2-T1 ） / （ LgD2-LgD1 ）

　　 3 、 F 值：在一定灭菌温度（ T ）下给定的Z 值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。F 值目前仅限于热压灭菌。

　　　 F ＝ Δt∑10 (T-T0)/Z

　　 4 、 F0 值：在一定灭菌温度（ T ）， Z 值为 10℃ 所产生的灭菌效果与 121℃ 、 Z 值为10℃ 所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（ min) 。 F0 值目前仅限于热压灭菌。

　　　 F0 ＝ Δt∑10 (T-121)/Z

三、空气净化技术　　空气净化指以创造洁净空气为目的的空气调节措施。　　空气净化技术指为达到某种净化要求所采用的净化

方法。　　生物净化指不仅除去空气中悬浮的尘埃粒子，而且

要求除去微生物等以创造洁净空气的环境。制药企业、生物学实验室、医院手术室等均需要生物洁净。

　　 GMP 中对净化度标准有相关规定。　　洁净室的空气净化技术一般采用空气过滤法。洁净

室对人员、物件及内部结构有一定要求。

四、冷冻干燥技术　　 1 、定义：冷冻干燥技术是把含有大量水分的物料预先进行降温，冻结成冰点以下的固体，在真空条件下使冰直接升华，以水蒸汽形式除去，从而得到干燥产品的一种技术。也可称为升华干燥。

　　注射用粉针即用冷冻干燥法制备。 2 、冷冻干燥的特点：可避免药品因高热而分解变质；

所提产品质地疏松，加水后可迅速溶解；含水量低，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，有于产品长期贮存；制备过程污染机会少，产品中的微粒物质少；产品剂量准确，外观优良；需特殊设备，成本较高。

3 、冷冻干燥原理　　（水的三相图为例说明）　 4 、干燥步骤：预冻－升温（温度不超　　　　　过共熔点）－真空下升华－再升温　　　　－再升华 　 5 、冷冻真空干燥机（冻干机）由制冷　　系统、真空系统、加热系统和控制系　　统四个主要部分组成。

第二节　注射剂一、概述　　 1 、定义：注射剂是指专供注入机体

内的一种制剂。包括灭菌或无菌溶液、乳浊液、混悬液及临用配成液体的无菌粉末等。

　　 2 、给药途径：皮内注射、皮下注射、肌内注射、静脉注射、脊椎腔注射、动脉内注射等

　 3 、注射剂的特点　　药效迅速、作用可靠　　可用于不宜口服给药的患者　　可用于不宜口服的药物　　发挥局部定位作用　　注射给药不方便且注射时疼痛　　制造过程复杂，生产费用大，价格较高

4 、一般质量要求　　 1) 无菌　　 2) 无热原　　 3)澄明度　　 4) 安全性　　 5)渗透压　　 6)pH　　 7) 稳定性　　 8) 降压物质

二、注射剂的处方组分　（一）原料：必须采用注射用原料，并符合药典或国家药品质量标准。

　（二）注射用溶剂　　 1 、注射用水（符合药典规定）　　 2 、注射用油（符合药典规定）　　 3 、其他注射用非水溶剂

（三）注射剂主要附加剂　　为确保注射剂的安全、有效和稳定，除主药

和溶剂以外还可加入其他物质，这些物质统称为附加剂。

　　附加剂作用：增加药物的理化稳定性；增加主药的溶解度；抑制微生物生长；减轻疼痛或对组织的刺激性等。

　　常用的附加剂有： pH和等渗调节剂、增溶剂、局麻剂、抑菌剂、抗氧剂等。

（四）注射剂的等渗与等张调节　　 1 、定义：　　　渗透压（ osmotic pressure) ：两种不同浓度的溶液被半透膜隔开，溶剂从低浓度一侧向高浓度一侧转移，此动力称渗透压。

　　　等渗溶液（ isoosmotic solution ）：指与血浆渗透压相等的溶液。（物理化学概念）

　　　等张溶液（ isotonic solution ）：指渗透压与红细胞张力相等的溶液。（生物学概念）　　

　 2 、渗透压的调节　　　必要性　　　方法：冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法

　　　等张调节

第三节　注射剂的制备一、注射剂的制备工艺流程图　　总流程由制水、容器前处理、配料及成品四部分组成；

　　生产过程包括：原辅料和容器的前处理、称量、配制、过滤、灌封、灭菌、质量检查、包装等

　　环境区域划分为：控制区和洁净区

二、注射用水的质量要求及其制备　（一）注射用水的质量要求　（二）注射用水的制备　　　总体流程：原水处理－蒸馏制水

（三）热原　 1 、定义：注射后能引起人体特殊致热反应的物质。

　 pyrogen=endotoxin=lipopolysaccharide

2 、热原的性质：耐热性；过滤性；水溶性、不挥发性和其他（被强酸强碱强氧化剂破坏，超声波及某些表面活性剂也能使之失活）　

　 3 、热原污染途径：注射用水、原辅料、生产器具管道与设备、制备过程与生产环境、输液器具。

　 4 、热原除去方法：高温法；酸碱法；吸附法；离子交换法；凝胶过滤法；反渗透法；超滤法；其他方法

四、注射剂的制备　（一）原辅料的准备：原辅料应符合有

关规定和要求；配制时应正确投料并采取核对措施。

　（二）注射容器：应符合质量要求并经过洗涤、干燥和灭菌。

（三）注射液的配制与过滤　　 1 、配制　　配制用具常用装有搅拌器的夹层锅，

以便加热或冷却。　　　配制方法：有浓配法和稀配法两种　　

　 2 、过滤　　 1 、过滤指将固液混合物强制通过多孔性介

质，使固体沉积或截留在多孔性介质上，而使液体通过，从而达到固液分离的操作。

　　 2 、过滤介质：滤纸；脱脂棉；织物；烧结金属；多孔塑料；垂熔玻璃；多孔陶瓷；微孔滤膜

　　 3 、常用助滤剂：硅藻土；活性炭；滑石粉；纸浆　　

　　 4 、过滤装置：普通漏斗；垂熔玻璃滤器；砂滤棒；板框式压滤机；微孔滤膜过滤器；其他。

　　 5 、增加滤速的方法：加压或减压提高压力差；升高滤液温度以降低粘度；进行预滤，减少滤饼的厚度；使颗粒变粗以减少滤饼的阻力。　　

（四）注射剂的灌封　　滤液（半成品）经检查合格后进行灌装和封口，现已基本实现了自动化。

（五）注射液的灭菌与检漏　　灭菌与保持药物稳定性要兼顾，灭菌

效果按 F0 大于 8进行验证。　　检漏一般采用灭菌和检漏两用的灭菌锅将灭菌和检漏结合进行。

五、注射剂的质量检查　 1 、澄明度检查　 2 、热原检查　 3 、无菌检查　 4 、其他

六、典型注射剂处方与制备工艺分析　　以维生素Ｃ注射液为例说明。

第四节　输　　液一、概述　　　输液（ infusion solution ）是由静脉滴注输入体内的大剂量注射液，通常包装在玻璃或塑料的输液瓶或袋中，不含防腐剂或抑菌剂，使用时通过输液器进入静脉，以补充体液、电解质、提供营养物质或输入治疗药物等，质量要求高于一般注射剂。

二、输液的制备：　　 1 、输液生产流程图（与注射剂大体　　　　相同）　　 2 、输液容器的准备：　　　　输液瓶的清洁处理　　　　附件的处理：橡胶塞　隔离膜

四、输液的质量检查　 1 、澄明度与微粒检查　 2 、热原与无菌检查　 3 、含量与 pH及渗透压检查

五、主要存在的问题及解决方法　 1 、澄明度问题　 2 、染菌　 3 、热原反应

六、输液的包装、运输与贮存　　（标签的内容）七、典型输液处方及制备工艺分析　　以葡萄糖输液为例说明

第五节　注射用无菌粉末一、概述　 1 、定义：又称粉针，临用前用灭菌注射用水溶解后注射，是一种较常用的注射剂型。适用于在水中不稳定的药物，特别是对湿热敏感的抗生素及生物技术药物。

　 2 、分类：根据生产工艺分为注射用冷冻干燥制品和注射用无菌分装产品。

　 3 、质量要求：粉末无异物，澄明度检查合格；粉末细度或结晶度应适宜，便于分装；无菌、无热原。

二、注射用无菌分装产品：是将符合注射要求的药物粉末在无菌操作条件下直接分装于洁净灭菌的小瓶或安瓿中密封制得。分装必须在高度洁净的无菌室中按无菌操作法进行。

三、注射用冻干制品：由无菌药液用冷冻干燥的方法制得。制备过程应注意含水量偏高，喷瓶和产品外形的美观。　　

第六节　眼用液体制剂一、定义：凡是供洗眼、滴眼用以治疗或诊断眼部疾病的液体制剂，称为眼用液体制剂。

二、眼用药物的吸收途径：药物溶液滴入结膜囊　后主要经过角膜和结膜现条途径吸收。　影响吸收的因素有：药液的损失；药物从个周　血管消除；药物的 pH值与 pKa 值；刺激性；表

　面张力；粘度。

三、滴眼剂与洗眼剂　　滴眼剂（ eye drop ）指供滴眼用的澄明溶液或混悬液。

　　滴眼液质量要求类似注射剂： pH值；渗透压；无菌；澄明度；粘度；稳定性

　　洗眼剂：将药物配成一定浓度的灭菌溶液，供眼部冲洗、清洁用。质量要求同注射液。

四、滴眼剂处方及制备工艺分析　　以醋酸可的松滴眼为例加以说明。

第七节　其他灭菌与无菌制剂一、皮下植入给药系统系一类经手术植入皮下或经针头导入皮下的控制释药制剂。

二、创面用制剂：用于溃疡、烧伤部位扩外伤用的溶液剂、软膏剂、气雾剂、粉雾剂。

三、手术用制剂：有止血海绵，骨蜡等。　　以上制剂均需在无菌条件下或通过灭菌制得，故也称灭菌或无菌制剂。