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第十五章

药物制剂的设计

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复习举例说明流变学在药剂学（乳剂、混悬剂、软膏

剂）中的应用？

剂型设计、处方组成及制备、质量控制

混悬剂：助悬剂的选择、稳定性、流动性

乳剂：粘度（处方组成）

软膏剂：附着性、铺展性、粘度

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内 容 提 要 药物制剂的设计基础

药物制剂处方前的研究工作（包括有关药物的文献检索，药物的物理化学性质测定以及药物制剂的优化设计）。重点讲述药物的多晶型、药物的分配系数。

介绍药物的分析方法与药物的配伍及相容性。

制剂处方的优化设计

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第一节 概 述新药研究与开发的起点：剂型设计 依据

1. 药理学、生物药剂学特征 2. 理化性质 3. 临床需要

剂型设计的好坏决定全局。

剂型设计的目的：根据临床需求及药物理化性质，确定给

药途径、剂型；选择合适的辅料、制备工艺、筛选最佳处

方、工艺条件，确定包装，形成适合生产和临床应用的制

剂产品。

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药物制剂的设计包括以下几方面的内容

1. 药物制剂处方前的研究工作，包括有关药物的文献检索，药物的理化性质测定、药理学、药动学数据的掌握。

2. 根据药物的理化性质、治疗需要，结合临床前研究工作，确定给药的最佳途径，并综合各方面因素，选择合适的剂型。

3. 选择适宜的添加剂或辅料；考察制剂的各项指标；优化处方和制备工艺。

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第二节 制剂设计的基础一、给药途径与剂型的确定

（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定

临床疾病有轻重缓急，有的要求全身给药，有的要求局部给药；有的要求快速吸收、有的要求缓慢吸收。 临床需要决定给药途径及给药剂型。

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1. 口服制剂与口腔用制剂

口腔、舌下、颊部、胃肠道等。各种口服制剂、含片、舌下片等。

特点：经口腔、粘膜（舌或胃肠道）吸收而发挥药效。给药方法简便，安全，易受胃肠道破坏。

剂型设计的要求： ①吸收好 ②无刺激性 ③首过效应小 ④良好的外部特征 ⑤适于特殊用药人群

给药途径在人体可以有以下几种：

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直肠、子宫、阴道、尿道、耳道、鼻腔等腔道的

各种栓剂。

特点：可通过直肠等途径吸收起全身作用，以治

疗各种疾病，可免于肝首过效应；也可以只限于

腔道局部起作用，控制粘膜吸收，有利于发挥局

部药效。国外应用比较普遍，国内限于用药习惯，

刚刚开始应用。

2. 腔道

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皮内、皮下、肌内、静脉、动脉、中心静脉等，注射给药有各种静脉注射剂。

特点：药物作用迅速，吸收快；特别是静注，不经吸收，直接进入血管，适用于急救用药。适用于可被消化液破坏的药物。制备工艺与使用比较复杂，质量要求项目多。

剂型设计要求：无菌、无热源、刺激性小。

3. 血管组织

剂型要求：容量小、剂量小、刺激性小。

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咽喉、支气管、肺部。如喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等。

特点是直接到达作用部位，起效快；可免于胃肠道破坏；

要求：需要耐压容器与特殊设备，成本较高。

4. 呼吸道给药

5. 皮肤给药

如外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏、凝胶、硬膏剂、糊剂、贴剂等。

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特点：局部起作用或全身作用。具有以下优点：

（ 1 ）可避免消化液的破坏与肝首过效应；

（ 2 ）可维持恒定的血药浓度，减少胃肠道给药的副作用；

（ 3 ）可延长药物作用时间，减少用药次数

（ 4 ）患者可以自主用药等。

剂型要求： 制剂与皮肤有良好的亲和性、铺展性或粘着性 ,不影响皮肤的伸缩、不因衣物的摩擦而脱落，无皮肤刺激性，不影响汗腺、皮脂腺的分泌。

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药物的某些理化性质在某种程度上限制了给药

途径和剂型的选择，其中溶解度和稳定性是两

个最重要的影响因素。

1. 溶解度

易溶于水的药物

难溶性药物

2. 稳定性

（二）药物的理化性质及给药途径和剂型的确定

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生物利用度（吸收）是决定药物口服或注射给药的一个重要指标。

生物利用度 >60% ：如：地西泮、阿司匹林、苯妥英钠（口服）。

30%< 生物利用度 < 60% ：如 : 林可霉素、心得安、利多卡因（口服、注射）。

30%< 生物利用度：如胰岛素、干扰素（ < 1% ）、庆大霉素（ 2% ）。

（三）生物药剂学及给药途径和剂型的确定

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为使药物制剂在临床上呈现适宜的药理学和治疗作用，制剂设计时应考虑以下基本原则：

1．安全性

制剂的设计应该能够提高药物治疗的安全性，降低刺激性和毒副作用。

药物的毒副作用主要源于药物的化学结构和制剂的设计不当。

例：紫杉醇； 咪唑斯汀（嗜睡）、河豚毒素

二、药物制剂设计的基本原则

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有效性是剂性和制剂设计的核心与基础，提高药物的有效性，主要是选择适宜的给药途径和剂型。

例：多肽蛋白类药物

硝酸甘油

新剂型和新技术 :

两性霉素 B脂质体、亮丙瑞林微球

2．有效性

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制剂质量的可控性（可预知性和可重复性），确保制剂质量符合相关标准的规定。例：中药连翘的制剂：

3．可控性

4．稳定性

稳定性是安全性和有效性的重要保证。稳定性的范畴稳定性试验：

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指病人或医务人员对所用药物的接受程度。

长期用药：注射（刺激性、疼痛）

口服（体积大、难于吞咽）

顺应性包括：制剂的使用方法、外观、大小、

形状、色泽、嗅味。

5．顺应性

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剂型因素对药物的吸收及生物利用度有很大影响。主要表现在药物的起效时间、作用强度、作用持续时间、毒副作用等。药物的吸收除了受生理因素的影响外，主要取决于制剂中药物的释放速度与数量。

同一药物不同剂型间吸收差异很大，因此生物利用度也不同。

三、制剂的剂型与药物的吸收

（一）固体制剂与药物吸收

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1. 散剂与颗粒剂 吸收特点与混悬液相似，吸收前，药物颗粒必须溶解。颗粒大小对药物溶解性和生物利用度有很大影响。其它辅料对药物的溶解与吸收亦有影响。

2. 胶囊剂 在胃中或肠中崩解较快，药粉可迅速分散，故

药物的溶出较快，吸收较好，生物利用度较高。如明胶胶囊对药物的溶出有阻碍作用，通常可有 10~20 分钟的滞后现象。

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3. 片剂

特点是口服后经崩解，分散成微细颗粒，微粒中药

物溶解后，才能被机体吸收。故某些药物（难溶性

药物）的片剂，虽然崩解时限符合药典规定，但生

物利用度很差，主要是因为药物没有完全溶出所至。

影响片剂中药物的吸收因素有：加入的粘合剂种类

与用量、压片时的压力、药物的晶型、颗粒状态及

崩解剂、润滑剂等。

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固体剂型的药物溶出速率的顺序：

颗粒剂（散剂） >胶囊剂 > 片剂 > 包衣片

各种常用剂型中药物的吸收过程如下图所示：（二）液体制剂与吸收1. 溶液制剂 •吸收特点吸收快而完全。•影响口服液药物吸收的因素：胃液 pH 、胃排空、络合作用、胶团增溶作用。

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剂型中药物吸收过程示意图

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2. 混悬剂 特点：在吸收前，药物颗粒必须溶解。溶解过程是否为限速过程取决于药物溶解度和溶出速度以及剂型中的添加剂等。影响混悬剂生物利用度的因素有：药物粒子大小、晶型、添加剂、分散介质种类、粘度以及组分间的相互作用。

3.乳剂 口服乳剂生物利用度较高，是口服给药的较好剂

型。

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1. 灌肠剂

特点是使用体积较大，保留时间较长，且药物是以溶液状态应用，有利于吸收。一般比栓剂吸收好，但应加入增稠剂，有利于在肠内贮留。

2. 栓剂

吸收特点是药物要从基质中释放，溶解在周围的体液中，通过粘膜上皮细胞，进入直肠的上、下静脉和肛管静脉以及淋巴系统吸收。

（三）直肠给药剂型

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影响栓剂中药物吸收因素有：基质的种类、药物粒度、分散状态和表面活性剂加入等。

（四）肺部吸入剂型

肺部吸入剂型如气雾剂、气溶胶等特点是药粒微小 (0.5μm ~5μm) ，奏效快，一般属于速效剂型，起局部作用或经肺部吸收起全身作用。

影响吸收因素是药物的粒度与分布，它们对作用部位、吸收、疗效有极大的影响。

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1. 静脉注射给药

无吸收阶段，作用快，生物利用度高。在制剂设计中对制剂的安全性与质量要求必须给予充分考虑。

2. 肌内、皮下注射给药

从注射部位扩散以及向血液循环的转运是吸收的限速过程。吸收速度取决于注射部位血管的分布。通常注入的药物向结缔组织内扩散，透过毛细血管壁向血中运行，肌肉比皮下组织有较多的血管，因此吸收较快。

（五）注射剂型

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分子量很大的药物，由于通过毛细管壁细孔困难，主要由淋巴系统吸收，因而一般药物分子量愈大，吸收愈慢。

亲脂药物可直接透过毛细管的内皮细胞膜，因此有利于吸收；非脂溶性药物主要靠穿透内皮细胞膜上细孔扩散进入毛细血管而吸收。

（六）皮肤给药剂型

皮肤给药：角质层是最大的障碍，加入透皮吸收促进剂、离子导入方法可以增加药物的吸收。

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制剂的评价：体外分析方法、毒理学、药效学，制

剂生物利用度的测定。

生物利用度反映药物被机体吸收和利用的程度。实

验的基础是给药后，测定血药浓度在体内不同时间

发生的变化，得药时曲线。通过曲线可定量地分析

药物在体内动态变化的规律性和特点，可求出药物

动力学参数，如 Cmax ， tmax ， ka 、 ke ；药物的表观

分布容积 Vd ， MRT ， AUC 。

四、制剂的评价与生物利用度

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tmax ， Cmax ， AUC 等是反映药物制剂在机体内释

放、吸收、分布、消除的最基本参数，可以指导优选给药方案，改进药物剂型，提供高效、速效、长效、低毒、低副作用的药物制剂等研究工作和制剂的评价。

第三节 制剂处方设计前工作

一、任务和要求

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① 文献资料检索：

② 药物及处方的物理化学性质、理化常数、光谱资料的测定：

③ 药物的稳定性与辅料的相容性研究：为制剂的剂型、制备工艺条件、处方组成等提供科学依据。

处方前研究工作，还要根据所研究的药物种类、性质和打算设计的剂型等来决定。

※处方前研究在新药的剂型设计和药物的剂型改进中已成为常规化的研究项目。包括以下内容：

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处方前工作的任务：获取新药的相关理化参数

测定其动力学特征

测定与处方有关的物理性质

测定新药与普通辅料间的相互作用

二、文献检索

如果药物是新化合物，可以检索与其相似的化合物的科学情报资料。

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市售药物，就要通过国际范围的情报检索系统与国内情报检索系统检索，一般在科技情报所进行。

网络信息检索方便、简捷、经济。在此只对药学网络检索工具，作简要介绍。

1. IPA光盘检索

是由美国医院药剂师学会 (ASHP) 在 1970年推出的药学专业核心期刊，收录世界 750 多种杂志的文献，在药理学、药物评价和药剂学等方面有独特优势。

（一）光盘检索

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是荷兰 Elsevier出版社建立的 EMBASE 系统中的药物和药理学数据库。内容涉及：药物及潜在药物的作用和用途以及药理学、药物动力学和药效学的临床和实验研究。

2. Drug &pharmacology 光盘数据库

3. MEDLINE 光盘数据库

是 美国国立医学图书馆建立的 MEDLARS 系统中最大和使用频率最高的生物医学数据库，收录约 4000 种期刊。

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1989年由中国科学情报所重庆分所建立，收录 5000 种期刊，其中医药期刊 800

余种， 1994年对核心期刊做了文摘题录。

5. 中国科技期刊光盘数据库

4. 中国生物医学文献数据库

由中国医学科学院信息研究所出版的综合性医学文献数据库。收录 900 多种中文期刊。

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（二）网络检索1. RxList - The Internet Drug Index (http://

www.rxlist.com)

RxList 是 Internet上一项免费的服务。它收录了美国 4000 多种新上市或即将上市的药物、产品。该药物数据库包括药物商品名称、普通名称和类目等信息。

(1) 药物数据检索： ① 关键词检索：

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单击 Keyword Search ，进入关键词检索界面检索时，在 Search for框中填入所需查找的药名，单击 Search框，即可获得所查药物的商品名、普通药物名称、适应症、禁忌症、副作用和使用方法等信息。

② 特征编号检索 (RxList-ID) ：

在主页上单击 RxList-ID ，进入特征编号检索界面。键入片剂或胶囊剂的编号，单击 Click to Identify

Imprint Code框，即得出检索结果。

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(2)The Top200

（按使用频率美国排名前 200名的药物） 暂分为 97

年和 96 、 95两个文档。以 The Top200 97为例，依次按使用频率列出美国排名前 200位的药品处方。分三栏，分别为 Brand Name （商品名）、 Manufacturer （制造商）、 General

Name （普通药物名称）。单击所要查找的General Name ，即可得到该药物的名称目录、治疗类型、临床药理、适应症、禁忌症、用法、参考文献等信息。

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（ http://griffin.vcu.edu/gkrishna/PK/pk.html）（ 1 ） Drug Metabolism （ 药 物代谢） 列出

Cytochrome P450s 各亚型及其相对应的底物、诱导剂和抑制剂。

（ 2 ） PK/PD Resources （药动学、药效学） 提供 PK 、 PD其他网上资源的相关联接。

（ 3 ） PK Equations （药物动力学公式） 单击PK Equations 进入 PK Solutions2.0页面，它提供了药动学数据的非房室式模型的分析手段。

2.Pharmacokinetics 、 Pharmacodynamics and

Biopharmaceutics homepage

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处方前的物理化学性质研究包括以下内容：

三、药物的物理化学性质测定

药物的溶解性与溶解度测定，关系到药物的溶出、释放与吸收。

药物的解离常数测定，对弱酸、弱碱性药物特别重要，对药物的溶解性、稳定性、在胃肠道的吸收具有重要意义。

测定方法：

（一）溶解度和 pKa

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药物在脂相（油）与水相平衡时，药物在油相 (o)

的化学势 μ(O) 等于药物在水相 (w) 的化学势 μ(w) ，即

此时药物的油水分配系数 (partition coefficients)

表示为：

)(

)(

w

o

a

aP

)()( wo

a(o) ， a(w) 分别为药物在油相、水相平衡时的活度。

※（二）油水分配系数

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当药物在两相溶液浓度比较稀时，则

药物均以单分子状态分配在油／水相中，无解离、缔合的情况下，称为特性分配系数。如果药物在两相分配不是同一状态，存在缔合或解离时，仍存在平衡关系，实际测得的分配系数为表观分配系数。

C(o) ,C(w) 分别为药物在油相、水相平衡时的浓度。

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※油水分配系数：表示药物在油相和水相中的比例，是分子亲脂特性的一个度量。

药物的分配系数的数据是考虑药物在体内分布、透皮给药、制剂辅料选择时的重要参数。

分配系数的测定方法：摇瓶法溶剂：正辛醇或其他有机溶剂

具体操作：

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将一定量的药物的水相（正辛醇饱和的水）和油相

（水饱和的正辛醇）装入三角瓶中，在恒温条件下搅

拌一定的时间，使达到分配平衡。

静置 5 分钟，使两相分层，分离出水相，于 2000r/min

条件下离心 10 分钟，然后用适当的方法测定水相中的

药物浓度。

)(

)(

w

w

C

CCP

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若药物的脂溶性大，则药物大部分进入油相，水相中浓度很小，分析误差将会变大。为减小测定较高脂溶性药物 P值的误差，可以改变油相与水相用量的比例从 1:1降至 1:4 或 1:9 ，从而提高药物在水相中溶解量。此法操作繁杂，受药物溶解度大小影响，平衡速度较慢，重现性较差，但由于所用设备简单，因而仍在应用。分配系数测定方法尚有 HPLC 法、薄层层析和纸层析法等。

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固体药物是否存在多晶型，因为它直接影响药物的

溶解性、稳定性以及药物的有效性与生物利用度。

1．多晶型产生

※多晶型 ：物质在结晶时受各种因素影响，使分

子排列与晶格结构不同，形成不同的晶型。药物多

晶型间存在单变过程 ( 不可逆变型 ) 和双变过程

( 可逆变型 ) 。

(三 )熔点和 多晶型

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X 射线衍射、红外光谱、差示热分析、差示扫描量热法、热台显微镜、核磁共振法、溶出速度法等。

晶型改变后会引起密度、晶体结构、光学性质、溶解度、熔点等改变。

晶型：稳定型、亚稳定性（不稳定型），影响吸收和疗效。

混悬剂：新霉素（无定型） （晶型）

雌二醇可与 30 种溶剂生成溶剂加成物

*2. 多晶型确定的方法

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（ 1 ）熔点测定法

熔点的不同或差异已成为判别一种药物是否存在多晶型的

依据之一。热台偏光显微镜是测定多晶型熔点的常用方法

之一。

例如无味氯霉素 A 型 mp91~92℃； B 型 mp87~88℃ ，无

定型 mp87~88℃ 。一般熔点较高的是稳定的晶型。根据

两种晶型的熔点差距大小，可以相对地估计出它们之间的

稳定性关系。

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如果两种晶型熔点相差不到 1℃时，在结晶过程中可

同时析出，两者的相对稳定性较难判别。

如相差 25~50℃，一般低熔点的晶型也很难结晶出来，

一旦结晶析出必须立即分离结晶，否则也会很快转变

成高熔点型。如磺胺噻唑具有两种晶型， II 型的熔点

为 175℃， I 型熔点为 200℃。

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热分析在药物多晶型的研究中是常规手段之一。可测出药物晶型上的差异，晶型不同吸热峰不同，例如，吡二丙胺，两种晶型的差热分析如图，其中Ｉ型熔点是 86

℃， II 型熔点是 97℃。

（ 2 ）热分析法

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在多晶型研究中， DTA 比 DSC 法更多用于定性。

DTA曲线是将样品与一种热稳定参比材料同置于一

可控的加热器中，以一定速度加热或冷却，随时测

定样品与参比材料之间的温差，然后以此温差作为

纵坐标，以温度为横坐标，记录得到的热谱图。

差示扫描量热法 (DSC) 与 DTA 不同的是，在整

个分析过程中，样品与参比物的温度保持在相同条

件下，测定维持样品和参比物相同温度所需的能量

差。

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由于补充的能量差，相当于试样发生变化时所吸收或释放的能量，所以记录这种维持平衡的能量就是所需测定的转化热量，以能量变化 dQ/dt对温度绘图得 DSC曲线。

扑热息痛的 DSC曲线，

测得熔点为 170.5℃，

存在一个吸热峰：

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无味氯霉素有两种多晶型，在 DSC曲线中可见二个吸热峰。第一个熔化吸热峰在358K( 为 B 型 ) 。第二个熔化吸热峰在363K( 为 A 型 ) ，熔化物冷却后所得结晶再测定，仅有 358K

一个熔化吸热峰。

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（ 3 ）红外光谱法 红外光谱是分子的振动－转动能级跃迁引起的吸收光谱。相同的化学结构式的化合物，晶体结构不同，某些化学键 (键长、键角 )会发生不同程度的变化。这些变化会导致红外吸收光谱某些主要特征吸收带的频率、峰形、强度出现显著的差异。例：三种晶型的甲苯咪唑的红外光谱中，羰基(氨基甲酸酯 )伸缩振动频率 1690 cm-1~1730cm-1

和氨基 (N-H)伸缩振动频率 3330 cm-1~3400cm-1 的差异尤为显著。

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测定多晶型的红外光谱时，一般采用石蜡糊法 (Nujol

法 ) ，避免晶型在研磨压片中发生变化。

（ 4 ） X 射线衍射法

研究药物多晶型的主要手段（最常用和最有效的方法）。

，它有单晶或粉末X线衍射两种。区别晶态与非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物与化合物。可测出多种晶体参数，如原子间的距离、环平面的距离等，可用于不同晶型的比较。

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3. 多晶型的转变

（ 1 ）多晶型转变的种类

互变性变化： 晶型转变是可逆的。如甲磺灭脓（氨芐

磺胺）的Ⅱ型于 200℃转变成Ⅳ型，而Ⅳ型于室温即

可转变成Ⅱ型。

单变性变化： 晶型变化仅是单向的，即从亚稳定型转

变到稳定型。如甲磺灭脓的Ⅲ型，于 180℃单向性地

转变成Ⅳ型。

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药物的多晶型可在固相中转型，也有许多假多晶型药物在潮湿空气中会吸水发生转型。

（ 2 ）晶型转变的条件：

结晶时药物浓度、温度 (骤冷、缓冷、加热 ) 、压力、溶剂 (极性、非极性等 ) 、pH 、搅拌等。如无味氯霉素 (CPP) 多晶型的相互转变，如下图。

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无味霉素多晶型互变示意图

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在制药工业中有许多情况要考虑多晶型存在，如压片、混悬剂长期存放，由于晶型转变，可产生结块。头孢菌素在精制过程中过分干燥会使产品变成无定型，降低稳定性。研磨和压缩会直接造成晶体结构的改变。在压片过程中压力增加到约 300MPa时，咖啡因片A 型向 B 型的转变要增加 20% 。在粉碎过程中，受热和压缩而引起晶型变化的有阿司匹林、克霉唑、地高辛、美替沙腙、苯巴比妥、保泰松、磺胺甲氧嘧啶、磺胺、磺胺噻唑、磺胺胍。

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（ 1 ）多晶型现象与药物的生物利用度

药物的多晶型不同，在体内呈现不同的生物利用度。例如磺胺 -5-甲氧嘧啶的结晶，有 3 种多晶型物、 2 种多水化物及 1 种无定型物。将多晶型Ⅱ、Ⅲ分别于 20%阿拉伯胶浆及单糖浆混合液中制成 4% 的混悬液，人口服后，从血药浓度曲线的观察表明，Ⅱ型生物利用度均相当于水中稳定型Ⅲ的 1.4倍。

4. 药物的多晶型对药品质量、药效研究的意义

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① 多晶型现象影响剂型的物理稳定性 在固－液分散体系中，多晶型药物通过溶剂做媒介进行相转变的可能性，例如生物利用度好的磺胺 -5-甲氧嘧啶多晶型 II ，在混悬液中可转变成生物利用度差的水中稳定型Ⅲ，这样不仅破坏了混悬剂的剂型稳定性，同时也降低了药物的药效。多晶型对物理稳定性的影响，表现在药物的吸湿性。吸湿后经过溶解重新析出时发生，因此注意保持环境。

（ 2 ）多晶现象与剂型的物理化学稳定性

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② 药物的多晶型与化学稳定性

如无定型青霉素 G钾比结晶型的稳定性差得多；维生素 B 有三种晶型，其中一种对光稳定。

（ 3）多晶型现象与粉末压片成形的性能

药物粉末因外形不同而影响其压片成型的性能。例如将不同晶型的巴比妥 (Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型 )分别压片，用硬度计测量片剂抗拉强度，结果是：巴比妥 Ⅲ型 >Ⅰ型 >Ⅱ型。

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吸湿性：临界相对湿度：

(四 ) 吸湿性

( 五 )粉体学性质包括：粒子大小、形状、粒度分布、粉体密度、附着性、流动性、润湿性、吸湿性等。制剂均匀度、溶出速度、吸收速度等均受粉体学性质的影响。

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(六 ) 药物的生物利用度和体内动力学参数生物利用度的测定： 体内药物动力学参数的测定：

药物的稳定性研究包括两方面－原料药与制剂的稳定性。它是确定处方组成、制备工艺条件、贮存条件、保证用药安全的重要依据。

四、稳定性研究

( 一 ) 药物的稳定性与剂型设计

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稳定性研究常用方法 :( 药物的分析方法 )

根据药物的理化性质与光谱特征，建立药物的分

析方法是处方前研究的最重要工作之一。选择要

求简单、灵敏、专属性强的分析方法。

目前应用最多的是紫外、高效液相色谱法、荧光

分析法，此外在稳定性测定中还经常用到薄层色

谱法。

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由于大多数药物是芳香族的或含有双键的，因此在紫外区都有吸收。紫外吸收的典型结构和基团见下表。

如果药物分子结构中含有双键，不管其是脂肪族或芳香族，一定有紫外吸收，可制备溶液，于 190nm~390nm波长范围进行扫描，得光谱图。由图选择合适波长，作为检测波长，然后根据其吸收度和浓度的线性关系，进行定量测定。

1. 紫外分光光度法

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一般可用甲醇作溶剂，因为甲醇在紫外光谱区是透明无吸收，同时可溶解多数极性和非极性药物，紫外分光光度法是常选用的方法。

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荧光分析法与紫外光谱法相似，但灵敏度比紫外光谱法高。

其原理是分子发生荧光，药物分子结构中具有芳香结构的化合物，因有 π 共轭体系，在紫外光照射下容易吸收光能而发生荧光。

可采用荧光法作初步鉴别及含量测定。

2. 荧光分析法

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许多低沸点、高沸点的、各种极性的、对热稳定与不稳定的、分子量大小不同的有机化合物都可用高效液相色谱法测定，操作较简便，因此，其适用范围应用较广。对微量 (ng)水平以上的绝大多数有机物都能达到分离检测目的，所以 HPLC

法已作为首选的定量方法。

3. 高效液相色谱法

4. 薄层色谱法

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薄层色谱法 (TLC)为色谱法中应用最广的方法之一，具有操作简便、仪器简单、分离速度快、分离能力强、灵敏度高、显色方便等优点，适用于微量样品的分离鉴定，特别适用于药物降解产物的分离鉴定，但测定误差较大。

( 二 ) 固体制剂的配伍研究

药物与辅料相互作用的研究有助于处方设计时选择合适的辅料，使药物具有恒定的释放速率和生物利用度，提高药物稳定性。

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（ 1 ）将少量药物和辅料混合，放入小瓶中，密塞（可阻止水气进入），贮存于 20℃以及 55℃（硬脂酸，磷酸二氢钙一般用 40℃），然后于一定时间检查其物理性质变化，如结块、液化、变色、臭味等，同时用DSC 、 DTA 、 TLC 或 HPLC 进行分析。

（ 2 ）药物与辅料在同样条件下单独进行对比试验，一般在 55℃贮存 2周，没有新的斑点出现或斑点的强度不变为标准。

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热分析法用来预测药物和辅料之间物理化学的相互作用时，可比较药物与辅料的混合物、药物、辅料的热分析曲线，通过熔点、峰形、峰面积、峰位移等变化能够了解药物与辅料间的理化性质的变化及相互作用。

（二）液体制剂的配伍研究

（ 1 ）液体制剂配伍研究最重要的是选择最稳定 pH 与缓冲液系统。

73

（ 2 ）药物溶液和混悬液，应研究其在酸性、碱性、高氧、高氮环境以及加入螯合剂、稳定剂时，不同湿度条件下的稳定性。

（ 3 ）注射剂的配伍，一般是将药物置于含有附加剂（重金属、抗氧剂、充氧、氮等及光照）的条件下研究。目的是了解药物和辅料对氧化、暴光和接触重金属时的稳定性，为注射剂处方的设计提供依据。

（ 4 ）对口服药物制剂，常研究药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂、缓冲液的配伍。

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第四节 药物制剂处方的优化设计

药物制剂的处方设计与制备工艺条件的优化，总是希望

作少量实验，获得较好的结果。因此采用现代数学方

法辅助药物制剂优化设计，已成为制剂研究的主要领

域，特别是计算机的发展，使计算工作简化，促进了

现代数学方法在药物制剂研究中的应用。

一、概述

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优化过程包括：选择可靠的优化设计方案以适应线性或非线性模型拟和。建立效应与因素之间的数学关系式，并通过统计学检验确保模型的可信度；

优化最佳处方与最佳工艺 。

二、优化法

（一）单纯优化法

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原理：

若有 n个需要试验的因素，单纯形则由 n+1维空间多面体所构成，空间多面体的各顶点就是试验点。

比较各试验点的结果，去掉最坏的试验点，取其对称点作新的试验点，该点称为“反射点”。

单纯形优化法 (simplex optimization method) 是一种多因素优化方法。它是一种动态调优的方法，方法易懂，计算简便，不需建立数学模式，并且不受因素个数的限制。

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新试验点与剩下的几个试验点又构成新的单纯形，新单纯形向最佳目标点更靠近。如此不断向最优方法调整，最后找出最佳目标点。若单纯形中 j 点为最坏点，反射点的计算方法为：

1

)(1

-(2 n

jiin最坏点单纯形各点）反射点

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最好点和最坏点的指标值分别为R(B) 、 R(W) ， E为约定的收敛系数。

摆动：去掉次坏点改进的单纯形： （了解）

EBR

WRBR

)(

)()(

79

（二）拉氏优化法把约束不等式转化为等式特点： 直接确定最佳值 只产生可行的可控变量值 能有效地处理等式和不等式表示的限制条件。 可处理线形和非线形关系（三）效应面优化法（了解）

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药物制剂的优化设计已广泛应用，不仅应用于处方的物理特性，而且也应用于产品的生物特性和体内特点、动力学参数等。可以应用计算机处理数据与求算实验结果。

但是应用优化技术成功的关键在于实验设计，设计得好的实验和分析结果，不仅能获得最佳处方和工艺，而且，可阐明独立变量影响产品性质的机制。

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实验设计中自变量是由设计者选择，这样，有制剂实践经验就很重要，可以选择出最有影响的因素，找出实验的关键，较快地获得最佳处方和工艺。因此作好优化设计，要在单因素考察预实验过程中注意总结实验经验。

（四）实验设计

1 、正交设计法

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正交设计法 (orthogonal experiment design) 的特点是在各因素的不同水平上使试验点“均匀分散、整齐可比”。设计的关键是表头设计，事先要确定所考察的因素数和各因素的水平数，水平相等的表头设计，查一般的正交设计表；水平不等的表头设计要查混合水平正交设计表；有相互作用的须用交互作用正交表。正交设计可以有多个考察指标，一般单指标数据处理用方差分析法，多指标的可用综合平衡法或综合评分法，找出最优水平搭配，而且还可考虑到因素的联合作用，可大大减少试验次数。

83

均匀设计的特点是一种多因素试验设计方法，它

具有比正交试验设计法试验次数更少的优点。

均匀设计不必采取整齐可比，只采用完全均匀性，

从而试验次数大大减少，该设计对于水平数较大

的试验，优势更为突出，其试验次数仅需与水平

数相当，最多比水平数多一次。

均匀设计必须采用均匀设计表和均匀设计使用表。

2 、均匀设计 (uniform design)

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是一种多因素的交叉分组试验，它不仅可以检验每个因素各水平间的差异，而更主要的是检验各因素间有无交互作用。如果两个或多个因素之间有交互作用，表示这些因素不是各自独立发挥作用，而是互相影响。如果无交互作用，表示各因素具有独立性。

在析因试验中，研究各因素各水平在所有组合下的实验结果，可以判断哪一因素对结果影响最大，以及哪些因素之间有交互作用。

3 、析因设计法

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4 、星点设计法（ central composite design)

多因素 5水平的实验设计，在二水平析因设计的基

础上加上星点和中心点构成。

星点设计表由三部分组成：

1 ） 2k 或 2k×1/2 析因设计

2 ）星点

3 ）中心点

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第五节 新药制剂的研究与申报卫生部 1985年《新药审批办法》，2002年， SFDA《药品注册管理办法》（试行）

一、药品注册申请

药品注册：指依据法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行的系统评价，并作出是否同意进行药物临床研究、生产药品或者进口药品而决定的审批过程，包括对变更药品批准证明文件的申请及其附件中声明内容的审批。

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药品注册包括：

新药申请、

已有国家标准药品的申请、

进口药品申请、

及其补充申请。

二、新药的分类

（一）化学药品注册分类

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1 、未在国内外上市销售的药品（ 6 小类）2 、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。

3 、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品（ 4 小类）　　

4 、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5 、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6 、已有国家药品标准的原料药或者制剂。

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1 、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。

2 、新发现的药材及其制剂。3 、新的中药材代用品。4 、药材新的药用部位及其制剂。　　5 、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有

效部位及其制剂。6 、未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7 、改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8 、改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9 、已有国家标准的中药、天然药物。

中药注册分类

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新药临床研究的审批

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化学药品申报资料项目（ 32 项） （一）综述资料　　 1 、药品名称。　　 2 、证明性文件。　　 3 、立题目的与依据。　　 4 、对主要研究结果的总结及评价。　　 5 、药品说明书、起草说明及相关参考文献。　　 6 、包装、标签设计样稿。　　　

三、申请新药需要上报的项目

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7 、药学研究资料综述。8 、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。9 、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。10 、质量研究工作的试验资料及文献资料。11 、药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。12 、样品的检验报告书。13 、原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。14 、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。15 、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准 。

　（二）药学研究资料

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16 、药理毒理研究资料综述。17 、主要药效学试验资料及文献资料。18 、一般药理学的试验资料及文献资料。19 、急性毒性试验资料及文献资料。20 、长期毒性试验资料及文献资料。21 、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。22 、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。

（三）药理毒理研究资料

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（四）临床试验资料28 、国内外相关的临床试验资料综述。29 、临床试验计划及研究方案。30 、临床研究者手册。31 、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。32 、临床试验报告。

23 、致突变试验资料及文献资料。24 、生殖毒性试验资料及文献资料。25 、致癌试验资料及文献资料。26 、依赖性试验资料及文献资料。27 、非临床药代动力学试验资料及文献资料。　　

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中药申报资料项目（ 33 项）了解

四、申请新制剂的主要研究内容

（一）处方、制备工艺、辅料等

（二）稳定性试验

（三）溶出度或释放度试验

（四）生物利用度