第十五章 药物制剂处方设计前工作和优化技术

内容提要内容提要

• 如何确定给药途径；• 药物制剂处方前研究工作的目的和内

容；• 药物制剂的优化技术；• 新药制剂的研究与申报。

概述

药物制剂设计是新药研究和开发的起点。药物制剂设计的内容：① 对处方前工作包括理化性质、药理学药动

学等有较全面的认识；② 根据药物的性质和治疗需要确定给药途径

和剂型；③ 选择辅料，进行处方和制备工艺优选。

制剂设计的基础

• 给药途径与剂型的确定 • ＊药物制剂设计的基本原则 • 制剂的剂型与药物的吸收• 制剂的评价与生物利用度

药物制剂处方设计前工作

一、一、任务和要求 ＊＊

二、文献检索

电子报刊电子报刊

• 健康报： http://www.jkb.com.cn

• 中国医学论坛报： http://www.medtrib.com

• 中国医药报： http://www.cntcm.com.cn

• Science Daily:http://www.sciencedaily.com

• Internal Medicine World Report:

http://www.imwronline.com

参加讨论组（ Discussions), 网络新闻组（ Usenet),BBS:

• 丁香园： http://www.dxy.cn/bbs/

• 中国医药卫生论坛： http://www.15688.com.

国内医学综合网站

• 37℃ 医学网： http://www.37c.com.cn

• 迈博健康资讯网： http://www.medboo.com

• 中国健康网： http://www.healthoo.com

• 中国医药经贸网： http://www.yyjm.net.cn

国外著名医药学机构和学会网站

• 美国国立医学图书馆（ NIM):

http://www.nlm.nih.gov

• 美国药学学会（ APA):

http://www.aphanet.org

(http://www.pharmacist.com)

三、分析方法研究

建立一个简单、灵敏、专属性强的分析方法对于制剂测定定量化至关重要。目前应用较多的方法有：

（一）、 UV 光谱法； （二）、荧光分析法； （三）、高效液相色谱法； （四）、薄层色谱法。

四、药物理化性质的测定四、药物理化性质的测定 对新药理化性质的研究主要包括 Pka 、溶解度、

熔点、多晶型、分配系数、表面特征以及吸湿性等的测定。

＊掌握各项测定的目的。（一）、溶解度和 Pka ； 保证难溶性药物的溶解，选择剂型，调整溶液的

pH 值，选择增溶剂及增溶技术。

（二）、分配系数：反映药物经膜转运的参数

对研究开发包含两相溶剂系统或其制备过程的制剂具有实际意义。根据制剂性质，通过分配系数指导处方或工艺条件。

分配系数

油 / 水分配系数（例如氯仿 / 水）是分子亲脂特性的量度。很多药物的活性与其油 /水分配系数密切相关。

分配系数（ partition coefficient ,P ）代表药物分配在油相与水相中的比例。

P= C1/C2 C1 在油相中的药物浓度 C2 在水相中的药物浓度

（三）、熔点和多晶型 药物的晶型之间的化学或物理稳定性出

现明显差异影响生产及贮存稳定性。

（三）熔点和多晶型（三）熔点和多晶型

1 、定义及重要性：多晶型是药物很重要的一个物理性质。药物常存在有一种以上的晶型，成为多晶型。多晶型的化学成分相同，晶格结构不同，某些物理性质，如密度、熔点、溶解度、溶出速度等不同。

2 、多晶型的研究方法； 3 、多晶型的生成和转变； 4 、在试制工作中可能引起的问题。

（四）、吸湿性 决定处方工艺、操作环境的因素。对强吸湿

性的药物应选择低吸湿性药物与之配伍。

（四）、吸湿性（四）、吸湿性

1 、能从周围环境空气中吸收水分的药物具有吸湿性（ hygroscopicity ）

2 、吸湿性是固体制剂研究的重要方面，尤其对水分敏感的剂型（如泡腾剂），可以为优良、稳定的处方设计和辅料的选择提供依据。

（ 1 ）、不同制剂产品的吸湿性要求； （ 2 ）、不同药物和辅料的吸湿性不同； （ 3 ）、吸湿性的测定。

（五）、粉体学性质 设计处方，提高制剂质量。（六）、药物的生物利用度和体内动力学参

数：选择剂型和剂量。

稳定性研究

1 、内容：测定新药的物理化学性质和影响药物稳定性的因素；

2 、稳定性测定方法； 3 、稳定性试验方法；

六、药物配伍研究六、药物配伍研究

（一）、固体制剂的配伍研究； （二）、液体制剂的配伍研究； 1 、 PH-反应速度图； 2 、液体制剂；

第二节 药物制剂的优化设计第二节 药物制剂的优化设计一、概述： 优化设计的优点： 1 、省时，降低成本以达到产品设计的

要求； 2 、提高最佳或近似最佳产品设计的可靠性； 3 、提高和保证最终产品的质量。

＊制剂的优化过程： 1 、选择可靠的优化方案，适应线性或非线

性模型拟合； 2 、建立效应与因素之间的数学关系式，并

通过统计学检验确保模型的可信度； 3 、优化最佳工艺条件。

二、优化参数：限制性参数和非限制性参数三、正交试验设计四、均匀设计五、单纯形优化法*

六、拉氏优化法

第三节 第三节 新药制剂的研究与申报 新药制剂的研究与申报

药物制剂处方前工作已成为许多国家新药报批的法定要求的一部分。

一、新药的分类：五类 二、申请新药需上报的项目 三、申报新制剂的四个主要内容 *

1 、处方工艺、辅料； 2 、稳定性实验； 3 、溶出度试验； 4 、生物利用度。

课后作业

请同学们练习利用 Internet 网和现有的图书馆资源查找药学资料：

1 、任选一种常用的药用植物，查询其开发和研制状况；

2 、任选一种合成药物，查询目前国外的研究情况，译成中文。

3 、试练习以网络讨论组的方式获得药学资料。

Noyes-WhitneyNoyes-Whitney 公式公式 dc/dt=SD/Vhdc/dt=SD/Vh （（ Cs – CCs – C ））

• S 为小片表面积； dc/dt 为溶出速度；• D 为药物扩散系数；• V 为溶出介质体积；• h 为扩散层厚度；• Cs 为药物饱和溶液浓度， C 为时间 t时药物浓度。 对药物制剂的体外研究，通常是选择适宜的条

件进行实验，获得一系列实验数据。

药物制剂设计的基本原则 药物制剂设计的基本原则 • 药物能迅速到达作用部位，保持药物有效

浓度； • 避免药物在体内转运过程中的破坏； • 药物能溶于浸没生物膜的体液； • 保证体外溶出或释放与体内吸收相关； • 要考虑吸收部位与特点。

单纯形优化法单纯形优化法 是一种动态调优的方法，不需要建立数学模式，

不受因素个数的限制。 基本原理：若有 n 个需要优化试验的因素，单纯形则由 n+1维空间多面体所构成，空间多面体的各顶点就是试验点。比较各试验点的结果，去掉最坏试验点，取其对称点作为新的试验点，该点称为“反射点”。新试验点与剩下的几个试验点又构成新的单纯形，新单纯形向最佳目标点更靠近。如此不断地向最优方向调整，最后找出最佳目标点。 -