主要内容主要内容 几种类型的羧酸衍生物结构及命名几种类型的羧酸衍生物结构及命名 酰基上的亲核取代反应酰基上的亲核取代反应 羧酸衍生物的亲核取代相对活性及相互转换羧酸衍生物的亲核取代相对活性及相互转换 羧酸衍生物与羧酸衍生物与 GrignardGrignard 试剂的反应，羧酸衍生物的还原反应试剂的反应，羧酸衍生物的还原反应 乙酰乙酸乙酯、丙二酸二乙酯的在合成中的应用乙酰乙酸乙酯、丙二酸二乙酯的在合成中的应用 有机合成路线有机合成路线

第十二章 羧酸衍生物

目 标 要 求目 标 要 求1.1. 掌握几种类型的羧酸衍生物结构及命名掌握几种类型的羧酸衍生物结构及命名2.2. 了解羧酸衍生物的物理性质及光谱性质了解羧酸衍生物的物理性质及光谱性质3.3. 掌握羧酸衍生物的化学性质掌握羧酸衍生物的化学性质4.4. 掌握羧酸衍生物的亲核取代反应机理及反应活性掌握羧酸衍生物的亲核取代反应机理及反应活性5.5. 了解羧酸衍生物的相互转换了解羧酸衍生物的相互转换6.6. 掌握乙酰乙酸乙酯、丙二酸二乙酯的性质及在合成中的应用掌握乙酰乙酸乙酯、丙二酸二乙酯的性质及在合成中的应用7.7. 学会设计有机合成路线学会设计有机合成路线

R C

O

OH

R C

O

X

R C

O

O

R C

O

OR'

R C

O

NH2(R)

C R

O

酰卤酰卤

酸酐酸酐

酯酯

酰胺酰胺

羧酸羧酸

类型类型

一、羧酸衍生物结构和命名羧酸衍生物结构和命名

羧酸的羟基被其他基团取代的化合物叫羧酸衍生物，包括酰卤、酸酐、酯、酰胺。

羧酸衍生物的命名羧酸衍生物的命名

酰卤酰卤 酸酐酸酐

CH3 C

O

Cl

Ph C

O

Cl

CH3CH2CH C

O

Br

Br

C

O

ClC

O

Cl

OCH2PhC

O

Cl

CH3 C

O

O C CH3

O

CH3 C

O

O C CH2CH3

O

OO O

乙酰氯乙酰氯 溴丁酰溴溴丁酰溴

苯甲酰氯苯甲酰氯 草酰氯草酰氯

氯甲酸苄酯氯甲酸苄酯 顺丁烯二酸酐顺丁烯二酸酐

乙丙酐（乙酸丙酸酐）乙丙酐（乙酸丙酸酐）

醋酐（乙酸酐）醋酐（乙酸酐）

CH3 C

O

NH2

CH3 C

O

NCH3

CH3

H C

O

NCH3

CH3

NH

O

CH3 C

O

NHPh

酯酯 酰胺酰胺

Ph C

O

OC2H5

O

H3C

O

CH2 C

O

OC2H5C

O

C2H5O

CH2 C

O

OC2H5C

O

H3C

苯甲酸乙酯苯甲酸乙酯 甲甲甲甲甲甲甲甲甲甲

丙二酸二乙酯丙二酸二乙酯

乙酰乙酸乙酯乙酰乙酸乙酯

乙酰胺乙酰胺

N, N-N, N- 二甲基乙酰胺二甲基乙酰胺

乙酰苯胺乙酰苯胺

N, N-N, N- 二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺(DMF)(DMF)

己内酰胺己内酰胺

二、物理性质与光谱性质二、物理性质与光谱性质

酰卤、酸酐有刺激性气味，强腐蚀作用。酯有香味。

IR 光谱： C=O 的特征吸收峰 酰卤： 1800~1750 cm-1

酸酐： 1850~1800 cm-1 ， 1790~1740 cm-1 两个 酯： 1750~1745 cm-1 ，没有 OH 的吸收峰 酰胺： 1690~1630 cm-1 ， 3550~3050 cm-1 有 N-H 吸收

1H NMR ：酰胺在 5~8 ppm 有 N-H 的峰。

LL ：：可被亲核试剂取代可被亲核试剂取代

羰基：可加成至饱和羰基：可加成至饱和

HH ：：有弱酸性有弱酸性

离去基团 离去基团 ((LLeaving group)eaving group)

性质分析性质分析

C

O

X

RCH2 C

O

O

C

O

OR'

C

O

NH2(R)

C R

O

RCH2

RCH2

RCH2

RCH C

O

L

H

三、化学性质三、化学性质

羧酸衍生物酰基上的亲核取代通式羧酸衍生物酰基上的亲核取代通式

水解反应水解反应

醇解反应醇解反应

胺解反应胺解反应

反应类型反应类型

R C

O

LNu

R C

O

Nu + Lor HNu

HLor

R C

O

L

R C

O

OH

H2O

H or OH

R'OH

R'NH2

R C

O

OR'

R C

O

NHR'

H or OH

1.1. 羧酸衍生物的水解反应羧酸衍生物的水解反应

C

O

X

R C

O

O

C

O

OR'

C

O

NH2(R)

C R

O

R

R

R

R C

O

OH

H2OHX

+

HO C R

O

HOR'

NH3(R)

H2O

H or OH

H2O

H or OH

H2O

H or OH

or

R C

O

O

酰氯的水解酰氯的水解

易反应（可直接与水反应）易反应（可直接与水反应）

酸酐的水解酸酐的水解

较易反应，较易反应， HH ＋＋ 或 或 OHOH －－催化更快。催化更快。

R C

O

OHH2O

+ H ClR C

O

Cl

R C

O

OHR C

O

O C R

OH2O

2

酯的水解酯的水解

需 需 HH ＋＋或 或 OHOH －－催化，当催化，当 OHOH －－用用量大于 化学计量时，反应完全。量大于 化学计量时，反应完全。

酰胺的水解酰胺的水解

HH++ or OH or OH －－的用量须大于化学计量，的用量须大于化学计量，要加热。要加热。

R C

O

OH

R C

O

NHR'

H2OH3NR'+

R C

O

OH2O

H2NR'+OH

H

R C

O

OH

R C

O

OR'

H2O

HOR'+

R C

O

O

H

OH

H2O

(1)(1) 酯的酯的酸性水解机理酸性水解机理 (( 有两种可能机有两种可能机理）理）

羧酸衍生物的水解机理羧酸衍生物的水解机理（以酯和酰胺的水解为例）（以酯和酰胺的水解为例）

H2O

R C

OH

OR'

H2O

R C

OH

OR'

R C

OH

OH HOR'

R C

O

OH

R C

O

OR'H

HO

R C

OH

OR'

H

H

机理机理 (i)(i)

这两种机理分别适合于何种结构的酯类？这两种机理分别适合于何种结构的酯类？ 如何证明这两种可能的机理？如何证明这两种可能的机理？

问题问题

机理机理 (ii)(ii)

HOR' 烯烃

H2O H

R C

OH

O R C O

OH

R C

O

OR'H

R'R' +

(2)(2) 酯酯的碱性水解（皂化反应）机理的碱性水解（皂化反应）机理

碱过量时，产物为羧酸盐，反应不可逆。碱过量时，产物为羧酸盐，反应不可逆。

R C

O

OR C

O

OR' R C

O

OR'

HOR'

OH

R C

O

O +

OR' OH

H

R C

O

OH

R C

O

OH

HO

R C

OH

NHR'

H

NH2R'

+ NH3R'

H2O

R C

OH

NHR'

H2O

R C

OH

NHR'R C

O

NHR'H

H

(3)(3) 酰胺酰胺的酸性水解机理的酸性水解机理

HH++ 过量，胺可成 过量，胺可成 盐，反应不可逆。 盐，反应不可逆。

R C

O

OR C

O

NHR'

H2NR'

OH

R C

O

O +

NHR'

R C

O

NHR'

OH

H

(4)(4) 酰胺的碱性水解机理酰胺的碱性水解机理 慢步骤。离去能力慢步骤。离去能力 : :

碱过量，成羧酸盐，反应不可逆。碱过量，成羧酸盐，反应不可逆。

RNH < HO

2.2. 羧酸衍生物的醇解反应羧酸衍生物的醇解反应 酰氯的醇解反应酰氯的醇解反应

优点：反应完全，产率好。优点：反应完全，产率好。

（碱吸收）（碱吸收）

合成上用于制备酯合成上用于制备酯

R'OH

R C

O

OR'R C

O

Cl +Et3N or ßÁà¤

Et3NH ClNH Cl

or

HCl

R'OHR C

O

OR'R C

O

ClEt3N or ßÁà¤

R C

O

OHSOCl2

酯酯

酯酯酰氯酰氯

酸酐的醇解反应酸酐的醇解反应

合成上用于制备酯合成上用于制备酯

R C

O

OHR C

O

O C R

OR'OH

R C

O

OR' +

酯酯 羧酸羧酸

优点：反应温和，产率好优点：反应温和，产率好

C2H5OH

S CH2OH

(CH3CO)2O

CH3COONa S CH2O C CH3

O

O

O

O

COOEt

COOH

二酸单酯

COOEt

COOEt

二酸二酯

H2C CH COOCH3

n-BuOH

TsOHH2C CH COOBun + CH3OH

OC

OHOCH3

NaOCH3

CH3O OHC

O

CH3O CH3COCH3+

CH CH2 CH CH2

OAcOAc

n

CH3OH

OHCH CH2 CH CH2

OHOH

n

CCH3

O O

+ CH3COCH3

O

酯的醇解反应（酯交换反应）酯的醇解反应（酯交换反应）

反应可逆反应可逆 需 需 HH ＋ ＋ 或 或 R”OR”O¯̄ 催催化化例：例：

R C

O

OR"R C

O

OR' R"OHH or R"O

+ R'OH+

不溶于水不溶于水 ,, 不能直接水解不能直接水解 聚乙烯醇聚乙烯醇

蒸 除蒸 除

酰胺的醇解反应酰胺的醇解反应

反应相对不易进行（离去能力反应相对不易进行（离去能力 : : ））

合成上意义不大合成上意义不大（合成酯类化合物的方法有更好的方法）（合成酯类化合物的方法有更好的方法）

R C

O

OR"R C

O

NHR' R"OH + R'NH2+H or OH

NHR' OR"<

3.3. 羧酸衍生物的胺解反应羧酸衍生物的胺解反应

酰氯的胺酰氯的胺 (( 氨氨 )) 解解

酸酐的胺酸酐的胺 (( 氨氨 )) 解解

R'NH2 R C

O

NHR'R C

O

Cl + Et3NH Cl+Et3N

or 其它碱

R C

O

OHNEt3R C

O

O C R

O

R C

O

NHR' +R'NH2+Et3N

or 其它碱

酯的胺酯的胺 (( 氨氨 )) 解解

酰胺的胺解酰胺的胺解

条件：无水、过量胺条件：无水、过量胺

胺的交换，合成上意义不大胺的交换，合成上意义不大

R'NH2 R C

O

NHR'R C

O

OR' + HOR'+

R'NH2 R C

O

NHR'R C

O

NHR" + HNHR"+H+

（（ 22 ））氨基的保护氨基的保护

（（ 11 ））由酰氯和酸酐制备酰胺。（优点：反应快，条件温和，产率高）由酰氯和酸酐制备酰胺。（优点：反应快，条件温和，产率高）

去保护方法去保护方法

胺解反应合成上的应用 胺解反应合成上的应用

Ar NH2

CH3COCl

or (CH3CO)2OAr NHCCH3

NH2

COOHR

Cl C OCH2Ph

O

Boc2O

NHCOOCH2Ph

COOHR

NHCOOBu-t

COOHR

碱

碱

H2, Pd

HCl

O

H2O, OH

总结：羧酸衍生物的相互转换（制备方法）总结：羧酸衍生物的相互转换（制备方法）

R C

O

OH

R C

O

OR'R C

O

NHR'

R C

O

Cl

R C

O

O C R

OH 2

OSOCl 2

RCOOH

R'O

H

P2O5

H2O

R'N

H 2 R'O

H

NH 2R'R'NH

2 ,

H2 O

, H + or OH -

R'OH, H +

R'NH2

R'OH

H2 O, H + or OH -

R'MgXR C

O

R'R C

O

L1. R'MgX

R C

OH

R'

R'2. H2O

R'

R C

O

L

MgXR'

R C

O

L

MgX

R C

O

R'

R' MgX

R'

R C

O

R'

MgX

H2O

R'

R C

OH

R'

-MgXL

4.4. 羧酸衍生物与羧酸衍生物与 RMgXRMgX 的反应的反应

机理：机理：

反应能否控制在中反应能否控制在中间产物间产物————酮酮？？

酰氯、酸酐、酯酰氯、酸酐、酯 酮酮 叔醇叔醇

取代取代

在在低温低温条件下，利用酰卤的活泼性制备酮条件下，利用酰卤的活泼性制备酮

羰基的活性（亲电性）：羰基的活性（亲电性）：

实验方法：将 R’MgX 滴加到 RCOCl 中 ,

RCOCl 始终保持过量。

始终过量始终过量

R C

O

Cl R C

O

R' R C

O

OR'> >

R C

O

ClR' MgX H2O

R C

O

R'

低温低温

R'MgX H2O

R C

O

R'

R C

O

O C R

O

R C

OMgX

O C R

O

R'70oC

R C

OH

O C R

O

R'

R C

O

OH+

利用酸酐反应中间体利用酸酐反应中间体低温稳定性低温稳定性制备酮制备酮

机理机理

R'MgX H2OR C

O

R'R C

O

O C R

O

70oC

低温不易分解低温不易分解

在通常条件下，酰氯、酸酐、酯与过量的格氏试剂作在通常条件下，酰氯、酸酐、酯与过量的格氏试剂作用往往生成用往往生成含有含有 22 个相同烃基的叔醇个相同烃基的叔醇。。

酰氯与格氏试剂的反应酰氯与格氏试剂的反应

酯酯与格氏试剂与格氏试剂的反应的反应

R C

O

R'R C

O

ClR'MgX

R C

OH

R'

R'

R'MgX

快步骤快步骤 慢步骤慢步骤可保留可保留

快步骤快步骤慢步骤慢步骤

R C

O

R'R'MgX

R C

OH

R'

R'

R C

O

OR'R'MgX

立即反应立即反应

5.5. 羧酸衍生物的还原反应羧酸衍生物的还原反应

LiAlHLiAlH4 4 还原还原

反应能否控制反应能否控制在这一步在这一步？？

R C

O

L RCH2OHLiAlH4

R C

O

HLiAlH4 H2O

酰氯，酸酐，酯酰氯，酸酐，酯

胺胺

LiAlH4R C

O

NH2(R)H2O

RCH2NH2(R)

伯 醇伯 醇

酰胺酰胺

注意：酰胺的还原有特殊性：注意：酰胺的还原有特殊性：

取代取代

羧酸衍生物的催化氢化还原羧酸衍生物的催化氢化还原（两个典型的例子）（两个典型的例子）

Rosenmund Rosenmund 还原还原

(i)(i) 酰氯选择性还原至醛酰氯选择性还原至醛

(ii)(ii) 酯还原至醇（工业化）酯还原至醇（工业化）

使使 PdPd 催化剂活催化剂活性减弱（催化性减弱（催化剂中毒）剂中毒）

R C

O

Cl R C

O

HH2, Pd-BaSO4, 硫喹啉

R C

O

OR' RCH2OHH2, CuO CuCrO4

酯的金属钠还原酯的金属钠还原

伯 醇伯 醇R C

O

OR' RCH2OHNa

R"OH

6.6. 酯的酯的位的反应位的反应—— —— ClaisenClaisen 缩合缩合

羰基酯羰基酯两分子酯的缩合两分子酯的缩合 反应可逆反应可逆

RCH2 C OR'

O

RCH C OR'

O

RCH2 C

O

CH C OR'

O

RH

+ + HOR'

OR'

反应机理：

CH2 C

=OOC2H5

H

C2H5O +¦Á

CH2 C

=OOC2H5 CH2 C

=

O

OC2H5

C2H5OH

+CH3 C

=O

OC2H5

CH2 C

=OOC2H5 CH3 C

O

OC2H5

CH2 C

=OOC2H5

C

=OCH2 C

=OCH3 OC2H5 + C2H5O

C

=OCH2 C

=OCH3 OC2H5 + C2H5O C

=OCH C

=OCH3 OC2H5

C

=O

CH C

=OCH3 OC2H5

CH3COOHC

=OCH2 C

=OCH3 OC2H5

•脱羰反应－霍夫曼（脱羰反应－霍夫曼（ HofmannHofmann ）降级反应）降级反应

•与亚硝酸的反应与亚硝酸的反应

7.7. 酰胺的化学反应酰胺的化学反应

•脱水反应脱水反应CH3CH2CH2C-NH2

O

P2O5

加热CH3CH2CH2C N + H2O

RCONH2 + Br2 + 4NaOHH2O

RNH2 + 2NaBr + Na2CO3 + 2H2O

RCONH2 + HNO2 RCOOH + N2 + H2O

该反应可由酰胺制备少一个碳原子的伯胺 , 产率较高 .

正丁腈正丁腈

该反应可用于酰胺的鉴别和定性分析。

该反应可由酰胺制备有机腈类化合物。

•酰胺的酸碱性酰胺的酸碱性

•酰胺的水解酰胺的水解

RCONH2 + H2O

HCl

加热

加热

NaOH

RCOOH + NH4Cl

RCOONa + NH3

R C

O

NH2

在有机合成上，氨基的酰化在水解，多用于氨基的保护。

酰胺是近中性化合物，这是由于氮原子上的未共用电子对与碳基上的 π 电子形成共轭体系，电子云向羰基方向移动，降低了氮原子上的电子云密度，使其结合质子的能力减弱。

酰胺CH3CNH2

OHCl

CH3CO

NH2

HCl

HgO CH3CO

NH)2Hg( + H2O

具弱碱性

具弱酸性

亚酰胺

氢原子受两个酰基的影响 , 易以质子的形式被碱夺去 ,酸性比酰胺强 , 形成的盐较稳定 .

O

R C

O

R

H

C N

O

O

O

NH3

OH

O

O

NH2300oC

NH

O

O

Br2

NaOH

N

O

O

N

O

O

BrNa

（（ 11）） NBSNBS 的制备的制备

NBS NBS N-N- 溴代丁二酰亚胺溴代丁二酰亚胺

（溴代试剂）（溴代试剂）

丁二酸单酰胺丁二酸单酰胺 丁二酰亚胺丁二酰亚胺

酰亚胺酸性在合成上的应用酰亚胺酸性在合成上的应用

（（ 22）） GabrielGabriel （盖布瑞尔）伯胺合成法（盖布瑞尔）伯胺合成法

伯胺伯胺

O

O

O

NH3NH

O

O

KOH

or K2CO3

N

O

O

K

R XN

O

O

RNH2NH2

O

O

H2N RNHNH +

肼解

邻苯二甲酰亚胺邻苯二甲酰亚胺

四、亲核反应的机理和反应活性

R C

O

L + Nu R C

O

Nu + L

L = -X, -OCOR', -OR, -NH2

Nu = OH, H2O, NH3, R-OH等亲核试剂

反应结果是羰基相连的基团被取代，但反应的机理是怎样的呢？是 SN2 历程

R C

O

L + R C

O

OH + LOH HO C

O

L

R还是加成消除机理？

R C

O

L + R C

O

OH + LOH HO C

O

L

R

1 、碱性条件下的机理

同位素标记法证明反应是加成－消除机理。

R C

O

OCH3 + R C

O

OH +OH HO C

O

OCH3

R

* * *

OCH3

O C

OH

OCH3

R

*

R C

O

OCH3 + OH*

快 慢

2 、酸性条件下的机理

R C

O

L + R C

OH

LHH2O

R C

OH

L

OH2

R C

OH

L

OH

- H

R C

OH

LH

OH

HR C

OH

OH- H

R C

O

OH + HL

慢

RCOC(CH3)3

OH+

RC O

OH

C(CH3)3

+

RC O + C(CH3)

OH+

+C(CH3)3 + H2O H2O C(CH3)3

+ -H+

(CH3)3COH

3o 醇的羧酸酯水解： SN1 机制

3 、 羧羰基的亲核取代反应活性

R C

O

X > R C

O

O C

O

R > R C

O

OR' > R C

O

NH2

影响反应活性的因素：

1) 离去基团的影响；

L 基团越易离去反应速度越快， Cl ¯ >RCO2 ¯ >RO ¯ >NH2¯

2) 位阻效应的影响 取代反应的加成步骤是有棱锥变成四面体中间体 , 中间体的 拥挤程度增大 , 越不利于形成 , 反应速度也就越低 .

3) 羰基的亲电能力越强 , 反应速度越快

CH3CO2R CH3COO + ROHOHH2O

R = -CH3 > -C2H5 > -CH(CH3)2 > -C(CH3)3

OHH2OG CO2C2H5 G COO + C2H5OH

G= -CH3 < -Cl < -NO2

一、乙酰乙酸乙酯及在合成上的应用 一、乙酰乙酸乙酯及在合成上的应用

( 一 ) 乙酰乙酸乙酯的制备

Claisen酯缩合

CH3 C

=OOC2H5 + CH3 C

=OOC2H5

¢Ù

¢Ú

C2H5ONa

CH3COOHC

=OCH2 C

=OCH3 OC2H5

五、丙二酸二乙酯、乙酰乙酸乙酯的性质及其在合成中的应用

( 二 ) 乙酰乙酸乙酯的化学性质

1. 酮式分解和酸式分解(1) 乙酰乙酸乙酯在稀碱作用下，首先水解生成乙酰乙酸，后者在加热条件下，脱羧生成酮。

C

=OCH2 C

=OCH3 OC2H5 C

=OCH2 C

=OCH3 OH

5 % NaOH¢Ù

¢Ú H+

CH3

C

=O

CH2

C =

O

OH

¡÷

CH3

C

O

CH2

C =

O

OH

CH3

C

O

CH2

=

H

+ CO2

ÖØ ÅÅ

CH3COCH3

(2)乙酰乙酸乙酯与浓碱共热，则在 α- 和 β- 碳原子间断键，生成两分子乙酸盐，该分解称为酸式分解。

C

=OCH2 C

=OCH3 OC2H5 C

O

CH2 C

=OCH3 OC2H5+ OH

OH

CH3COOH + CH2 C

=OOC2H5 CH3COO CH3 C

=OOC2H5+

OH 2 CH3COO + C2H5OH

2. 乙酰乙酸乙酯活泼亚甲基上的反应

C

=OCH2 C

=OCH3 OC2H5

C2H5ONaC

=OCH C

=OCH3 OC2H5 Na+

C

=OCH C

=OCH3 OC2H5 Na+

R X C

=OCH C

=OCH3 OC2H5

R

RCOX C

=OCH C

=OCH3 OC2H5

R C O=

( 三 ) 乙酰乙酸乙酯在合成上的应用

这是一个亲核取代反应，主要生成烃基化和酰基化产物。 β- 酮酸酯 α- 碳原子上的两个氢原子均可被烃基取代。

¢Ù

¢ÚC

=OCH C

=OCH3 OC2H5

R

C2H5ONa

R¡¯ XC

=OC C

=OCH3 OC2H5

R

R¡¯

①

②

C

O

CH C

O

CH3 OC2H5

R

OH-

H+ ③ △

( 酮式分解 )

αβ

C

O

CHCH3 R + CO2 + C2H5OH

一取代丙酮

①

②

浓

H+

OH-

R C

O

OHCH2

一取代乙酸

+ CH3COOH + C2H5OH( 酸式分解 )

稀

同理，二取代乙酰乙酸乙酯进行酮式分解将得到二取代丙酮；进行酸式分解将得到二取代乙酸。

1. 合成甲基酮

经乙酰乙酸乙酯合成：

CH3COCH2CH3 CH3COCHCH2CH3

CH3ÒýÈë»ùÍÅ

ÒýÈë»ùÍÅ

2. 合成二羰基化合物CH3CO

CH3COCH2

CH3COCH2

CH3COCH2

CH3COCH2

CH3COCH2

(CH2)n

¦Â-¶þôÊ»ù»¯ºÏ Îï ¦Ã-¡¡¶þôÊ»ù»¯ºÏ Îï

ÒýÈë»ùÍÅΪ COCH3

ÊÔ¼Á: CH3COCl

ÒýÈë»ùÍÅΪ CH2COCH3

ÊÔ¼Á: CH3COCH2Cl

»ò ÓÃI2żºÏ

ÊÔ¼Á:(CH2)n

X

X

3. 合成酮酸CH3COCH2(CH2)nCOOH ÒýÈë»ùÍÅ (CH2)nCOOH

这里值得注意的是：用 I2偶合或用 X(CH2)nX 作烃基化试剂时，需要与 2mol的乙酰乙酸乙酯。

注意：在引入基团时，要用卤代酸酯— X(CH2)nCOOC2H5 ，而不能使用卤代酸 X(CH2)nCOOH。（卤代酸的稳定性较差）4. 合成一元羧酸

CH3CH2CH2COOH PhCH2CHCOOH

CH3ÒýÈë»ùÍÅ

ÒýÈë»ùÍÅ

**由于酸式分解的同时必然伴随酮式分解，故合成羧酸通常采用丙二酸酯法。

乙酰乙酸乙酯在合成上的应用举例

制备甲基酮：CH3COCH2COOC2H5

¢Ù C2H5ONa¢Ú CH3CH2CH2Br

CH3COCHCOOC2H5CH2CH2CH3

¢Ù C2H5ONa

¢Ú CH3ICH3COCCOOC2H5

CH3

CH2CH2CH3

ͪ ʽ·Ö½â

Ëáʽ·Ö½â

CH3COCCOOC2H5

CH3

CH2CH2CH3

-¢ÙÏ¡ OH ,¢ÚH+,¢Û¦¤

¢Ù40%OH ,¢ÚH+,¢Û¦¤-

CH3COCHCH2CH2CH3

CH3

CH3CH2CH2CHCOOHCH3

制备 β-二酮 (1,3-二酮 ) ：

R-C-Cl

O

or (RCO)2O

成酮分解-Na+CH3CCHCOC2H5

O OCH3CCHCOC2H5

O O

C=OR

二酮CH3CCH2C-R

O O

制备 1,4-二酮：

CH3-C-CH2-C-OC2H5

O O2 NaOC2H5 CH3-C-CH-C-OC2H5

O O

CH3-C-CH-C-OC2H5O O

-2NaII 2

5%NaOH H+CH3-C-CH2-CH2-C-CH3

O O

[CH3COCHCOOC2H5] Na+- Br(CH2)4CHCOCH3

COOC2H5

Br(CH2)4Br

制备环烷基酮：

C2H5ONaCOCH3

COOC2H5C CH3

O

ͪ ʽ·Ö½â

-¢ÙÏ¡ OH ,¢ÚH+,¢Û¦¤

制备高级酮酸：

[CH3COCHCOOC2H5] Na+-+ Br(CH2)nCOOC2H5

CH3COCHCOOC2H5CH2)nCOOC2H5(

CH3COCH2(CH2)nCOOHͪ ʽ·Ö½â

-¢ÙÏ¡ OH ,¢ÚH+,¢Û¦¤

二、丙二酸二乙酯及在合成上的应用 二、丙二酸二乙酯及在合成上的应用

1 、丙二酸二乙酯制备方法：

CH2COOH

Cl

NaOHH2O

CH2COONa

Cl

NaCNNaCl

CH2COONa

CN

H3O+

¡÷

CH2COOH

COOH

C2H5OH

H+ CH2(COOC2H5)2

2 、丙二酸二乙酯的化学性质：

①　在碱性条件下水解，加热后脱羧生成乙酸。

CH2(COOC2H5)2 NaOH H3

+O HOOCCH2COOH

Δ CH3COOH

② 丙二酸二乙酯活泼亚甲基上的反应

①. 合成一元酸3 、丙二酸二乙酯在合成上的应用

CH3CHCH2CH2COOH

CH3

CH3CH2CH2CHCOOH

CH3

һȡ´ú ÒÒËá ¶þÈ¡´ú ÒÒËá

ÒýÈë»ùÍÅ: CH2CHCH3

CH3

ÒýÈë»ùÍÅ: CH3

CH2CH2CH3

②. 合成二元酸

CH2(COOC2H5)2

NaOC2H5R-X

CH(COOC2H5)2

R

NaOC2H5R-X

(C2H5OOC)2C

R

R

CH2COOH

RCHCOOH

ÒýÈë»ùÍÅ£º CHCOOH

R

注意：在引入基团时要用卤代酸酯，而不能使用卤代酸。b. 高级直链二元酸

a. 带支链的二元酸

CH2 CH2COOH

(CH2)nCH2 CH2COOH

ÒýÈë»ùÍÅ (¶þ±́úÍé )

ÐèÒªÁ½·Ö×ӵıû¶þËá¶þÒÒõ¥

③. 合成环状羧酸

CH2

COOH(CH2)nCH2

CH

ÒýÈë»ùÍÅ (¶þ±́úÍé )

Ö»ÐèÒ»·Ö×ӵıû¶þËá¶þÒÒõ¥

丙二酸二乙酯在有机合成中的应用举例

CH2(COOC2H5)2C2H5ONa

Na+ [CH(COOC2H5)2]- CH3CH2Br

¢Ù NaOH,H2O

¢Ú H+ CCOOHCOOH

CH3CH2

CH3

CH3CH2 CHCOOHCH3

¦¤CO2-

合成取代乙酸：

CH3CH2CH(COOC2H5)2¢Ù C2H5ONa

¢Ú CH3ICH3CH2C(COOC2H5)2

CH3

制二元羧酸：

2CH2(COOC2H5)2 2[CH(COOC2H5)2]-Na+NaOC2H5 CH2- CH2

Br BrCH(COOC2H5)2

CH(COOC2H5)2

CH2-

CH2-

CH(COOH)2

CH(COOH)2

CH2-

CH2-- 2CO2H2O/ H+ CH2COOH

CH2COOH

CH2-

CH2-

2CH2(COOC2H5)2 2[CH(COOC2H5)2]-Na+NaOC2H5

H2O/ H+

CH(COOC2H5)2

CH(COOC2H5)2

CH2COOH

CH2COOH

CH(COOH)2CH(COOH)2

- 2CO2

I 2

- 2NaI

六、有机合成及其路线设计1 、重要性和基本要求

由结构简单的基本有机原料结构较复杂的目标化物 重要天然化合物的结构确认； 有机合成是一切有机研究的基础—合成样品，才有可能进行各种研究 ； 构效关系

理论有机

往往合成一类新化合物，便开辟了一个新的研究领域：

冠醚的合成冠醚化学：穴状、笼状、套环、配位化 合物，生物、药物中的受体理论

好的合成路线的要求：

1 、 步骤少 （多则总产率低、时间、原材料消耗多）；

2 、产率高 （副反应少，分离简便）；

3 、原料便宜易得 ；

4 、反应条件、设备易于实现；

5* 符合绿色化学要求： 原子经济性， 无毒或少 毒，污染尽可能少。

2 、合成设计中几个彼此相关的因素

(1) 碳链的增长 ( 现有的反应从机理上分三类 ) 自由基反应： 太活泼，难于定向控制— 合成应用少 离 子 反 应 ： 电子受体 电子给体 （亲电） （亲核） 协 同 反 应 ： 环加成的重要方法。

C C+ C C

C C+ C CÈ¡´ú¼Ó³É

生成新的 C － C 键的反应：（ a ）亲核取代

RX

CN RCN

C C R' C C R'R

R'2CuLi R R'

CH£¨CO2Et£©2 RCH£¨CO2Et£©2

+

RHC CH

CH2Br + R'MgX RHC CH

CH2R'

PhCH2Br + R'MgX PhCH2R'

（ b ）负碳离子对羰基的亲核加成

R¡®¡M̄gX

R C

O

R'£¨H£©H

R C

OH

R'£¨H£©

R''

R C

O

Cl R C

O

R''

R C

O

OR'H

R C

OH

OR'

R''

R C NH

R C

O

R''

OR'' CH2CH2OH

CN +R C

O

R'£¨H£© R C

OH

CN

R'£¨H£©

R''C C +R C

O

R'£¨H£©R C

OH

C

R'£¨H£©

CR''

2RCH2CHOOH

RH2C C

H

OHHC

R

CHO RCH2CH C CHO

R

ôÇÈ©ËõºÏ

2RCH2COOR'NaOEt

RH2C C

OHC

R

COOEt

O

CR H£¨R''£©+ BrZn CHCOOC2H5

R' OH

CH

R CHCOOEt

R'

Reformatsky ·´ Ó¦

RCHO + CH2£¨COOH£©2°·

RCH C£¨COOH£©2

Knoevenagel ·´ Ó¦

õ¥ËõºÏ

PhCHO +

O

RCH2C O2 PhCH C

Perkin·´ Ó¦

O H2C CH

CCH3

O+ NaOEt

O

O

O

Michael ¼Ó³É Robinson¹Ø»·

R'2C O + Ph3P CHR R'2C CHR

Witty ·´ Ó¦

RCH2CO2R

COOH

(c) 芳环上的亲电取代+ RX

AlCl3 R

+ CH2

H3C

H3C H C£¨CH3£©3

+

OH

CH

CH3 CH3

H CH CH3

CH3

+

O

CR ClAlCl3

O

R

+ HCHO + HClZnCl2

CH2Cl

(2) 碳链的缩短（ a ）脱羧

（ b ）卤仿反应：

（ c ）烯的氧化：

（ d ）酮的氧化：

CH2£¨COOHC2H5£©2

NaOEtRCH£¨COOHC2H5£©2

RX

H3O

£ CO2

RCH2COOH

RCOOAg + Br2 RBr + AgBr + CO2 Hunsdiecker ·´ Ó¦

RCNH2

O Br, OHRNH2 + CO2 Hoffmann ½µ½â

O

CR CH3

NaOH,I2RCOO + CH3I

RCH CHR'

O3/Zn+H2O

KMnO4 ,H

RCHO + R'CHO

RCOOH + R'COOH

O

CR R'RCOOOH

O

CR OR' £¨R' > R£©Baeyer-villiger

(3) 成环

3 元：

4 元：

ClCH2 CH2

H2C COOCH3

OHCOOCH3

CH

CH

R'RCH2N2

R R'

Br(CH2)3Br + CH2£¨COOEt£©2COOEt

COOEt

Ë®½â

酸» £̄¬£ CO2

COOH

OEt

5 元：

6 元：

COOEt

COOEt O

CO2Et

Dieckmann ·´ Ó¦EtO

CH3 CH3

H2/Ni

ѹÁ¦

CHO+

CHO

(4) 重排反应

（ a ） Pinacol 重排：

（ b ） Beckmann 重排：

OH OH H O

NOHH H

N O

3 、设计合成路线的方法

（原料 目标化合物（简单化合物，较直观） 目标化合物 原料 : 逆合成法（ retro-synthesis ）

a 优于 b

COOCH3 COOH+ CH3OH

COOHOH

CNOH

HCN +O

COOHOH

+ HCHOCH3

CH COOEtZnBrCH

Br

COOHCH3

CH3CH2COOH + Br2

b a

逆合成导出的合成路线不止一种，应认真分析比较，选出最合理的路线。

同一化合物可在不同的地方断开，有合理与不合理之分，同样合理也有优劣之差：如：

b 合理， a 不合理

b 优于 a 有消除副反应

②

①O2N

Cl

O

+

CH3

OCH3 OOCH3

CH3

NO2ab

b

CH3

OCH3

Cl

O

NO2+

a

ONa + X Ob a

b

ONa + X

a

4 、导向基团和保护基团的应用（ 1 ）导向基团

BrBr

Br

NO2 NH2

Fe/ HCl Br2BrBr

Br

NH2

¢ÙHNO3¢ÚH3PO2 / H2O

NH2 NH2

NO2

NH C

O

CH3

H2SO4

NH C

O

CH3

SO3H

»ì Ëá

NH C

O

CH3

SO3H

NO2 5%H2SO4

Öó·Ð

NH2

NO2

£¨Ö±½Ó»Ç» ̄ £©

NH3

NO2

伴有氧化和¶Ôλ取代产物

（ 2 ）保护基团

基团保护要满足下列要求：

① 容易引入

② 与被保护基形成的结构能经受住所要发生反应的条件

③ 可以在不破坏分子其他部分的条件下除去

OH

O

COOC2H5

O + 2 CH3MgX

±ØÐëÏȱ£»¤Íª ôÊ»ù

不同类化合物的保护方法：a. 醇（酚）的保护 :.

(i). 成醚：

(ii). 成酯：

Ar£ OHPhCH2Cl

Ar£ OCH2PhH2 / Pd-C

Ar£ OH

R£ OHPh3CCl

R£ OCPh3

HOAc,H2OR£ OH

ROH +

O

R'C Cl

ROH +

O OOR

H3O

RO C R'

O

ROHH3O

ROH(iii).

b. 胺的保护：

(iv).

“保护基团在有机 合成中的应用”

OH

OH

O

O

O

, H

R NH2

H R NH3

H3C C

O

Cl R NH C

O

CH3

PhCH2Cl

¼îRNH CH2Ph

H2 / PdCl C

O

O CH2PhRNH C

O

O CH2Ph

H2 / Pt, HAc

R NH2

c. 醛（酮）的保护：

d. 酸的保护：

O HO OH+O

O

TsOH H3PO4 / H2OO

+ NHB NBH3O

RCOOH + R'OH RCOOR' ( R' = CH3 , C2H5 )

O

O例一：合成

分析：

O

O O

O

O O

O

H2C CHCOCH3+

O

O

O

O

OC2H5

O

+ CH3COOC2H5

合成路线：

O

+ CH3COOC2H5

EtONa O

O

OC2H5

EtONa

O

O

H2C CHCOCH3

EtONa O

O

O

O

O

例二：合成 Ph

OH

Ph

OH

Ph

O

Ph

O

CHO(CH2)4C

O

Ph Ph Ph

OH

O

+ PhCH2CH2MgBr PhCH2CH2Br H2C CHPh

分析：

合成路线：

PhPh

OH

PhCH2CH2BrH2C CHPhBr2 Mg

醚PhCH2CH2MgBr

O

H2SO4 O3

Zn-H2OCHO(CH2)4C

O

Ph

Ph

O

H2EtONa

Ph

OH

OH

COOH

HOOCOH COOEt COOH

COOH

COOH

COOEt

COOEt

COOEt

COOEtBrBr

+

例三：由丁二烯与丙二酸二乙酯合成

分析：

OH

COOH

HOOC

合成路线：

OH

COOEt

COOEt

COOEt

COOEtBrBr

Br2COOH

1, OH

2, H,

OO

OO

COOH

HOOC O

OH

COOH

HOOC

LiAlH4

KMnO4

H3O

作 业作 业

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