新药研发

创新环境与风险管理

2006 年 11 月 26 日

药物发现与研发过程

早期研究

药物发现药物发现 临床前临床前

IND

提交

临床试验临床试验

I 期 II 期 III 期

FDA 审核FDA

审核

ND

A 提

交

1 个经 FDA 批准

的药物5

Compounds

*PhRMA 2003 研发费用；根据 34 个成员国得出数据的平均值；不包括 IV 期费用和“非分类”费用；

20 – 100 志愿者

100 – 500 志愿者

1,000 – 5,000 志愿者

$858.8MM

10,000个 化合物

5 年 1.5 年

250 个化合物 5 个化合物

6 年 2 年

批准后的承诺批准后的承诺

$323.5MM $414.7MM $120.6MM

2 年

新药研发的风险与不可预测性

药物发现与研发过程：早期

先导化合物的发现：

根据理想属性设计并合成新化合物的过程

靶标选择靶标选择 筛选与发现“命中”筛选与发现“命中”

先导化合物 优化

先导化合物 优化

临床前安全性与有效性临床前安全性与有效性

关键决定点（“阶段 - 节点”）

靶标选择：传统方法

细胞机制：平滑肌收缩

确定并分析具体生物“靶标”，开始选择过程确定并分析具体生物“靶标”，开始选择过程

分子机制：血管紧张素

靶标确定： 血管紧张素转换酶（ ACE）

对疾病的了解：高血压把疾病过程细分成各组成部分，查找在细胞和分子水平出现的异常

选择具体部分作为“靶标”进行改正

靶标应该具有“成药性”－即能够设计作用于靶标的小分子

靶标选择：基因组学范例

累及疾病

确定基因

基因同源性分析 疾病特异性表达 细胞功能基因组学 基因敲除与转基因实验 疾病相关突变 SNP 分析

技术发展技术发展

基因组学大大增加了潜在靶标的数量

过去： 500 个靶标 现在： 5000 个靶标

提高研发效率 对技术有更高的要求 选择的复杂性会影响对化合物进展和管理过程的决策

对研究过程的重大影响对研究过程的重大影响

筛选与发现“命中”化合物

“ 靶标” 与化合物的结合 : 筛选

确定并检测作用于靶标的化合物（“命中”）

选择具备最佳前景特征的化合物进行进一步研究（“先导化合物”）

先导化合物优化

利用改进后的生物和 / 或者治疗属性来发现最佳化合物的过程

– 结构相关模拟物的评估– 用来评估各模拟物的多种检测– 复杂的多维研究

选择用于研发的先导化合物– 在模型中有效– 安全– 能够生产出人用可接受的剂型

临床前研究

证实化合物生物学活性、安全性、毒性与药物代谢动力学特征的实验

由于临床试验的预期治疗适应证和剂量方案不同，要求也不一样– 在至少一种可预测人疾病的动物模型中有效– 支持动物体内作用机制的生物标记分析– 安全药理学：中枢神经系统、心血管、呼吸– 在两个种属（主要为大鼠和犬）体内的急性和亚慢性毒性– 遗传毒性：测定毒性改变与遗传物质结构与功能变化的实验。– ADME ：两个种属的吸收、分布、代谢与排除实验

进入人临床试验前的最终检测阶段

药物发现与研发过程

后期研究

药物发现药物发现 临床前临床前

IND

提交

临床试验临床试验

I 期 II 期 III 期

FDA 审核FDA 审核

ND

A 提

交

1 个FDA 审批

药物5

Compounds

*PhRMA 2003 研发费用；根据 34 名成员数据得出的平均值；不包括 IV 费用和“非分类”费用 （ $MM ）

20 – 100 名志愿者

100 – 500 名志愿者

1,000 – 5,000名志愿者

$858.8MM

10,000 个化合物

5 年 1.5 年

250 个化合物 5 个化合物

6 年 2 年

审批后承诺审批后承诺

$323.5MM $414.7MM $120.6MM

2 年

新药研发的风险与不可预测性

药物研发过程：临床试验

临床试验：在志愿者和患者中，评估某种药物

的安全性和有效性

关键决定点（“阶段 - 节点”）

I 期 II 期 III 期

药物制剂

I 期试验

健康志愿者

人数少

主要目标包括测定：– 药代动力学特性– 剂量水平– 安全性– 耐受性– 剂量效应关系

II 期试验

患者

样本量加大

主要目标包括测定：– 在诊断患有试验疾病的患者中确定安全性特征– 确定最佳剂量方案– 初级有效性

III 期试验

在患者群体中实施

大样本量

主要目标包括测定：

– 与安慰剂或活性药物进行比较

– 证明统计学意义上的优势或等效

采用基因标记（ SNP 、突变）确定倾向性患者体群，改善药物反应，降低毒性

为什么？因为不是每个人都反应

药物基因组学

疾病

尔茨海默症 止痛 哮喘 抑郁 糖尿病 肿瘤 骨质疏松症 风湿性关节炎

3080606257254850

有效率（％）

基于 Spear BB 等， 2002.“遗传变异与基因组医学趋势指南”， S43-S47 。

药物基因组学：

反应者

非反应者

不良作用

总群体预测反应者的基因筛选

反应者

不良作用

预测反应者的基因筛选

反应者

理想患者群体优化群体

小结

药物研发已经变得日趋复杂、昂贵，而且周期长– 大规模试验要求增加– 替代指标选择

对技术的依赖日趋显著– 对数据收集、验证和分析用尖端技术依赖更多

决策和管理也已经变得日趋复杂

风险管理

1 期20 - 100 受试者 3 期

1000 - 5000 受试者

2 期100 - 500 受试者

第 2 阶段临床前

第 3 阶段临床试验

第 4 阶段管理申请

第 1 阶段药物发现

IND

/CTA

提交

6.5 年 7 年 1.5 年

BLA

/MA

A/N

DA

提交

$300 - 600M $50 - 100M $450M – 1B $0.35M

250 个化合物 5 个化合物10,000个化合物

1 个获得批准的药物

药物研发过程

药物研发风险

财务风险：投资与回报

临床风险：有效性与安全性

注册风险

知识产权风险 :专利与独占权

全球研发费用趋势1993-2007p

$0

$10

$20

$30

$40

$50

$60

$70

1993 1995 1997 1999 2001 2003 2005p 2007p

CMR 国际管理学研究所， CMR 国家研发纲要， 2004 年 3 月2004p-2007p 以根据 1997 和 2003 年间研发费用平均年度增长值计算得出的数字为依据

费用

，单

位十

亿

全球研发费用

各行业的研发费用

来源： IEEE （电气电子工程学会）

4.3%

6.8%

10.5%

14.0%14.3%

0.0%

2.0%

4.0%

6.0%

8.0%

10.0%

12.0%

14.0%

16.0%

Drug Telecom Computer Cons. Electr. Auto

200

2 R

&D

/ S

ale

s

为了发现更“成功的药物”，制药公司几乎要把每 7美元收入中的 1美元投入研发。因此，制药行业研发费用领先于其他行业。

为了发现更“成功的药物”，制药公司几乎要把每 7美元收入中的 1美元投入研发。因此，制药行业研发费用领先于其他行业。

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为什么药物研发费用如此昂贵？

开发一个新型药物需要 8 － 12 年时间， 大约耗资 1.2亿美金， 总计费用包括 60-80%未研制成功的费用

阶段 # 化合物 费用 (US$M)

早期开发 10,000 12 137

Phase I 12 6 191

Phase II 6 3 276

Phase III 3 1 542

Phase IV 1 69

Total 1,214

按年度全球临床试验复杂度指数 I-III 期， 1992-2003

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

平均每个病人的操作次数

PAREXEL’s 药物研发原始统计资料 2005/2006

临床前和临床研发与审批期

0

2

4

6

8

10

12

14

16

1963-69 1970-79 1980-89 1990-99

合成至人体 人体到报批 美国批准时间

DiMasi ”， 美国新药研发， 1963 － 1999” ，《临床药理学与治疗学》， 2001 年 5 月； 69(5):297-307

10 种上市药物中只有 3 种能够产生利润，与研发成本匹配或者超过研发成本

$0

$500,000

$1,000,000

$1,500,000

$2,000,000

$2,500,000

$3,000,000

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

税后价值

税后研发成本

育 1990和 1994年间引入的新处方药，根据销售，以十分位值分组

H.Grabowski, J. Vernon, and J. DiMasi ”， 二十世纪九十年代引进因要研发的回报”，《药物经济学》 20 “ （ 2002 年 12月）： :suppl.3,11-29

引进突破性药物与竞争新药物之间的市场独占垄断期紧缩

0.250.25

12

4444

56

13

0 5 10 15

Celebrex 1999

Invirase 1995

Recombinate 1992

Diflucan 1990

Prozac 1988

Mevacor 1987

AZT 1987

Seldane 1985

Capoten 1980

Tagamet 1977

Inderal 1965

美国药物研究与生产联合会， 2000；Wilkerson 集团， 1995.

新药

－引

进年份

独占垄断年数

随后

出现

的药

物

Lopressor 1978

Zantac 1983

Vasotec 1985

Hismanal 1989

Videx (ddl) 1991

Pravachol 1991

Zoloft 1992

Sporanox 1992

Kogenate 1992

Norvir 1996

Vioxx 1999

风险管理

按销售百分比确定研发预算：确定优先顺序，防止公司盲目追逐所有潜在的机会。

建立研发组织与程序 ,以保证最佳工作效率和管理控制。

按阶段节点投资：按各主要阶段对数据进行审核 , 而不是批准从开始到结束的整套研发计划

外包服务：对极度不可预测的研究，员工总数采取弹性策略控制 。

预算来源

0.00%

5.00%

10.00%

15.00%

20.00%

25.00%

2001 2002 2003 2004 2005

Net Trade Sales Total R&D Investment(%) 变化与 PY 与净行业销售的 %

研发费用： 2000-2005 历史回顾

新产品开发管理（ NPD ）

FSGRFSGR FSGRFSGR FSGRFSGR FSGRFSGR FSGRFSGR FSGRFSGR

治疗領域

职能小组职能小组

职能小组职能小组

职能小组职能小组

职能小组职能小组

职能小组职能小组

职能小组职能小组

团队

NPD委员会

联系联系

化合物策略化合物策略

EDP/FDPEDP/FDP

职能计划职能计划

职能计划职能计划

职能计划职能计划

职能计划职能计划

职能计划职能计划

职能计划职能计划

治疗领域策略治疗领域策略

说明书说明书

审核机构

CDT CDT

控制 工具 / 模板

研究阶段节点审核

研发职能组织 临床前安全性（ PCD）

– 早期参与，降低先导化合物的失败率– 确定化合物安全，能够用于人体– 描述机体如何处理药物（吸收、分布、代谢与排除）

化学与制药研发部（ CPD）– 包括研发到后期研发，直到投放市场后一年– 开发并生产活性药物成分– 确定药物剂型– 制定分析方法– 包装、标签、临床样本

治疗领域管理部（ TACE）– 为研发提供临床需求建议– 管理同一领域后续产品

临床运作组织（ GCO）– 后期临床试验– 数据管理

法规事务部（ GRA）– 报批策略与优化说明书– 与药政管理部门交流

利益风险管理部（ BRM）– 收集安全性数据，评估潜在安全性信号– 对产品进行利益风险评估，确保患者接受的药物安全有效

研发职能组织

审核与管理

新产品研发委员会（ NPD）：委员会包括各研发部门的负责人和来自商业 , 财务 , 生产部门的代表，管理产品组合，制定“进 / 不进”决策，决定是否投资或是否继续投资

审核委员会（ RB）：研究职能部门负责人审核在批准投资范围内的研发计划，并制定关键的决策。

化合物研发小组（ CDT）：确保针对各化合物所制定的决策正确，并确保研发从早期直至化合物的整个生命周期均被执行。这些小组遵循一套标准项目管理流程，管理来自研发部门的各种职能专家。

职能部门阶段节点审核

职能阶段节点审核功能：

– 完成要求的产出– 职能工作计划– 资源管理

时间：– 职能审核应该在审核

会前进行

LRB

临床

管理

知识产权

临床前

化学制药

商业

新产品研发（ NPD ）过程

首次进入人体 注册

1 期 2 期 3 期 申请 投放市场

批准与投放市场

药物发现 后期 上市早期开发

NME

化学制药

临床运作

前临床安全性

利益风险

法规事务和质量管理

职能组织

CDTRB

首次人体 跨公司安全性

审核

RBRB RB

（ TAOC） [咨询委员会 ] ）治疗领域优化委员会 （ Therapeutic Area Optimization Committee）

NPD委员会进入提交与投放市场

决策

RB

NPD委员会进入

II 期研发决策

RB

NPD委员会进入

III 期决策

RB

文件审核

关键点

管理控制

临床风险管理

有效性：

– 试验设计与患者群体

– 与管理机构交流以确保临床终点符合审批要求

– 临床试验质量管理规范

安全性：– 临床安全性

– 利益风险平衡

利益风险管理（ BRM）

(TAOC) [咨询委员会 ] 治疗领域优化委员会（ Therapeutic Area Optimization Committee）

文件审核

LRB 审核机构 化合物研发小组（ CDT） 职能阶段节点

关键点

首次进入人体 注册

1 期 2 期 3 期 申请 投放市场

批准与投放市场

药物发现 后期开发 上市早期开发

化学制药

临床运作

前临床安全性

利益风险

法规事务和质量管理

CDTRB

首次人体 跨公司安全性

审核

RB新化合物确定前约 6 个月RB RB

NPD委员会进入提交与投放市场

决策

RB

NPD委员会进入

II 期研发决策

RB

NPD委员会进入

III 期决策

RB

职能组织

管理控制

利益风险管理 (BRM)

BRM ：利益风险管理对研究产品的安全性特征进行连续监测和评估

提供安全性集合数据，并对全球使用情况进行分析

为临床团队、化合物研发小组提供安全性和利益风险支持

药物发现 后期早期开发 上市

首次进入人体 注册

1 期 2 期 3 期 申请 投放市场

NME

利益风险

关键点

职能组织

注册风险管理

基本数据

– ICH

– 早期多次交流以达共识

– 利益风险平衡

数据质量

法规依从： GLP、 GMP、 GCP…

知识产权风险管理 制药企业依赖于专利和其它形式的知识产权，以保

证对其产品拥有独占权，补偿其高昂的研究成本 没有独占，以研发为基础的制药企业将不会存在 专利类型：

– 物质成分– 工艺– 用途

何时申请 , 如何申请

中国专利与国际专利 , 申请成本

创新环境内部环境外部环境

鼓励创新的外部环境

注册审核与批准

专利权以外的独占性

上市价格

ND

A/M

AA

S

ub

mis

sio

n

药物的批准是充满风险和不可预测的

药品研制药品研制 临床前临床前 临床试验临床试验 审评审评 批准后批准后

IND

提交

Phase I Phase II Phase III

ND

A/M

AA

提

交 1 个

获得批准的药

物

5 Compound

s20 – 100 名志愿者

100 – 500 名志愿者

1,000 – 5,000 名志

愿者

10,000 个化合

物

5 年 1.5 年

250 个化合物 5 个化合物

6 年 2 年 2 年

快速通道 Subpart H: 用替代终点 加快批准

优先审评Subpart E:在二期提交 NDA

US 快速研发和批准机制

临床试验阶段 :

– 快速通道 (严重的或危及生命的以及临床需要不能被满足的 ; 可针对一个药物或一种适应症 )

– Subpart E : 用于治疗危及生命和严重的疾病

审评阶段 :

– Subpart H: 加快批准 ( 替代终点 )-严重的或危及生命的药品– 优先审评：对于疾病的治疗、诊断、预防由明显改进的药品– 滚动提交：所有的创新药或新适应症

EU 加快机制

药品研制药品研制 前临床前临床

IND

Su

bm

iss

ion

临床试验临床试验

Phase I Phase II Phase III

审评审评

ND

A/M

AA

S

ub

mis

sio

n

1 个

获得批准的药

物

5 Compounds

20 – 100 名志愿者

100 – 500名志愿者

1,000 – 5,000 名志

愿者

学术意见 加快审评

10,000 个化合物

5 年 1.5 年

250 个化合物 5

Compounds

6 年 2 年

有条件的批准

批准后的承诺

批准后的承诺

2 年

特例批准

EU 促进药品研发的鼓励机制 加快审评 :三个整合标准 , 150天

• 疾病的严重程度 (如严重致残或危及生命的疾病 [如艾滋病、肿瘤 ]...) ，且 • 尚无合适的替代治疗手段，且• 预期治疗利弊比较高

特例审评– 适用于“极特殊情况”的上市申请：进行大范围临床试验不可能或不符合伦理

学

有条件的批准– 用于治疗、预防或诊断严重的或危及生命的疾病的药物；威胁公众健康的紧急情况时的药品；罕见药

– 在“临床需要不能被满足 (unmet medical need)” 的情况下，在获得完整临床数据前批准

– 在上市后监察义务之外，还附加其它特定要求

鼓励创新的机制

数据独占权

由药政管理机构给与的上市保护 美国

– Hatch-Waxman法案 : 新化合物 5 年，新适应症 3 年– 孤儿药 : 7 年– 儿科适应症 / 用法 : 6 个月

欧洲– 8 + 2 (+ 1) 公式

• 仿制药可在 8 年后可提交申请，但 10 年（或 11 年）后才能上市销售

• 如果有一项以上新的适应症得到批准，可延长 1 年

专利延长期限

延长专利期：用于补偿由于研发或审评而损失的时限欧洲

– 5 年以内 美国

– 5 年以内– 计算方法 : ½ IND 临床阶段 + NDA 上市批准阶段

－企业原因造成的延迟

孤儿药程序 给企业提供特殊的鼓励

– 市场独占权 ( 美国 , 欧盟 )– 减免费用 ( 美国 ,欧盟 )– 方案建议 ( 美国 ,欧盟 )– 研究基金 ( 美国 )– 课税减免 ( 美国 )

市场独占权– 美国，第 1 个产品上市， 7 年– 欧洲，第 1 个产品上市， 10 年– 对于此适应症，避免再批准相同或相似产品

儿科方面的 鼓励

美国 – 6 个月独占权 / 专利保护– 独占权 : 附加于目前的独占权– 延长专利期限，同时不批准仿制药申请

欧洲 – 6 个月专利保护

减免费用 - 小企业

美国和欧洲组织旨在促进新药的创新和研制

不同的定义和鼓励 .

– 美国 : < 500 人 （包括子公司），免除第 1次新药批准的申请费用 .

– 欧洲 : < 250 人和经济支持 . 缓缴MAA 费用；减少学术建议和现场检查的费用

中国企业的机会

中国政府提倡“创新型社会”

知识产权正在加强

法规环境鼓励更多创新– 审核与审批：新药注册法规– 数据独占权

高投入、高风险、高回报！！！