抗球虫药耐药性与新抗球虫药开发应用乔彦良（博士 / 技术总监）

山东信得科技股份有限公司

鸡球虫病 由艾美耳属（ Eimeria ）的多种单细胞寄生虫引起的严重危害鸡生长发育的一种疾病，发病率 50 ～ 70% ，死亡率 20 ～ 30% ，严重时高达 80% 。 在各种鸡病中，球虫病发生率最高，占 1/6 ～ 1/5 ，全世界每年因球虫病造成的经济损失多达 20 亿美元，抗球虫药的年消费为 3.2 亿美元。 抗球虫药对于减轻鸡球虫病的危害起到了极大的作用，但球虫几乎对所有使用过的抗球虫药物都有耐药虫株出现。球虫耐药性的产生，导致抗球虫药使用年限缩短，防治失败或效果不佳，引起临床或亚临床鸡球虫病，造成很大的经济损失。

鸡球虫耐药性 1939 年之前，尚无治疗球虫病的有效药物，不存在耐药性问题 1939 年 Levine 发现磺胺类药物对鸡球虫病有效以来，化学疗法才成为防治球虫病的主要手段。由于当时未意识到耐药虫株的出现，故曾认为球虫与细菌不同，是不易产生耐药性的生物。 1945 年在美国从野外分离出怀疑有耐药性的虫株。 1954 年又从野外分离出对包括磺胺类在内的数种药物有明显耐药性的虫株。 60 年代，对多种药物有耐药性的虫株开始出现，即使对新药，在1 ～ 2 年内就可获得耐药性。 70 年代开始，新药的开发速度已开始赶不上耐药虫株出现的速度。 1963 年，世界卫生组织的专门委员会定义耐药性为 : 寄生虫虫株在使用使同种寄生虫杀灭或抑制其繁殖的药物浓度下仍有繁殖的能力。

抗球虫药分类 1 干扰虫体生物膜离子转运的药物 离子载体类抗生素是目前应用最广泛的抗球虫药，如莫能菌素、盐霉素、拉沙里菌素、马杜拉霉素、海南霉素等。 离子载体类抗生素能穿过细胞膜，影响离子转运。这些药物在子孢子或裂殖子等穿入宿主细胞之前被吸收，可与 Na+， K+， Ca2+，Mg2+等在虫体内起重要作用的阳离子结合形成脂溶性络合物，协助阳离子进入虫体内，导致生物膜两边的 Na+、 K+、 Ca2+、Mg2+ 等阳离子梯度变化，破坏细胞内外的正常离子平衡，使细胞内外形成渗透压差，大量水分进入，使虫体细胞破裂死亡。 　　

抗球虫药分类 2.影响辅酶吸收和合成的药物 磺胺类是第一个被广泛用于防治球虫病的药物。磺胺类通过阻断叶酸合成途径阻止球虫的正常发育。磺胺类药物的基本化学结构与对氨基苯甲酸相似，可与氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，同时还可抑制二氢叶酸合成酶的活性，妨碍二氢叶酸的合成，最终影响核蛋白的合成，从而抑制了球虫细胞的生长发育。 具有相似机制的药物还有 :乙氧酰胺苯甲酯，乙胺嘧啶，二甲氧甲基苄胺嘧啶（ OMP），三甲氧苄胺嘧啶（ TMP）等。 氨丙啉的化学结构与硫胺素（ VB1 ）相似，是硫胺的拮抗剂，其抗球虫作用可能是竞争性的抑制虫体硫胺摄取而导致硫胺缺乏，妨碍虫体内的糖代谢过程，从而抑制了球虫的发育。 双间硝苯二硫（ Ni-trophenide ）主要抑制甘露醇 -1- 磷酸脱氢酶的活性，妨碍甘露醇循环，从而阻断卵囊孢子化过程中的能量来源而起到抑制球虫的作用。

抗球虫药分类3 抑制虫体线粒体功能的药物 喹诺啉类通过阻断虫体线粒体的电子转运，抑制柔嫩艾美耳球虫的呼吸作用，使球虫不能正常发育。实验表明，喹诺啉类在电子转动链中的作用位点位于辅酶Q与细胞色素 b之间。 氯羟吡啶也影响球虫电子转运过程，但与喹诺啉类的作用机制不同，这可能是作用位点不同所致。 球虫线粒体的电子转运存在两种不同终端氧化酶的生化途径，一条途径对低浓度的癸氧喹酯敏感，其可能存在一对癸氧喹酯具有高亲和力的位点；另一条生化途径终止于细胞色素氧化酶，氯羟吡啶可能作用于这条生化途径。

抗球虫药分类4 、作用于虫体类质体的药物 地克珠利和妥曲珠利可在不对宿主细胞产生影响的药物浓度下，使虫体内质网扩张并空泡化，它们还可抑制球虫磷酸合成中心PSⅡ的重要组成成分 D1蛋白质的功能。D1蛋白质与低氧状态的电子传递有关，有可能提供虫体氧自由基，使其更容易侵入宿主细胞。

抗球虫药分类5 、抑制核酸合成的药物核苷类似物，如氟腺嘌呤等嘌呤类抗球虫药，主要影响虫体对嘌呤核嘧啶的利用，最终使核酸合成减少，使虫体的生长繁殖受阻。 磺胺类药物可通过抑制嘌呤和嘧啶的合成，使核酸合成障碍而发挥抗球虫作用。

耐药性产生的机制——细胞、亚细胞水平 球虫受到抗球虫药的作用，其内部结构发生一系列变化，线粒体发生膜性漩涡或形成髓鞘样结构，内质网、高尔基体含水量增加，细胞膜及核膜模糊或破损。而在同样的药物浓度下，耐药虫株因虫细胞膜和细胞器已发生结构或功能的改变，能够全部或部分抵御药物对其造成的损伤，不能造成死亡而生存下来。

耐药性产生的机制——代谢水平 在药物长期作用下，球虫改变了代谢途径，用其它的代谢方式代替原来的代谢方式，避开了抗球虫药的作用位点 ; 球虫通过代谢变化，降解或破坏药物的分子结构或功能基团，从而使药物失去作用 ; 球虫通过代谢途径变化对其本身进行修饰加工，并且调动自我防御机制，延缓或抑制药物侵入其内部，从而使药物失去其应有的活性。

耐药性产生的机制——分子水平 细胞的遗传物质是 DNA， DNA复制时，由于某种原因造成个别碱基配对不准，发生基因突变，导致遗传信息的微弱改变。当突变发生在处于新的不利于生物生存或繁殖的环境中时，就有助于生物体对新环境的适应 球虫在抗球虫药物存在条件下，有些突变个体反而对球虫生存和繁殖有利，而没有突变的个体则会被抑制或杀灭，经过多次这样的过程，就产生了对球虫药的耐药性。

耐药性的特点——耐受高浓度抗球虫药 对绝大多数抗球虫药来说，在防治鸡球虫病时，球虫一旦对某种药物产生了耐药性，它便可耐受其连续使用浓度的 4 ～8倍，甚至更高的浓度；此时再提高药物浓度，它又可耐受此浓度的 4 ～ 8倍甚至更高的浓度，而实际生产上这一浓度足以对鸡群本身造成毒害作用。 喹啉类药物曾为防治鸡球虫病的优良药物，任何一种喹啉类化合物以 40mg/kg剂量连续使用，可完全抑制球虫的增殖，然而获得耐药性后，即使是用 1000mg/kg以上的剂量也完全无效。 甘德培等在获得了对氯嗪苯乙氰的有效浓度（ 0.125 mg/kg）的耐药虫株后，很容易就诱导了高出该浓度 10倍量浓度的抗药虫株。

耐药性的特点——具有多重耐药性 鸡球虫具有对两种或两种以上化学性质各异、作用方式不同的抗球虫药同时或先后产生耐药性的能力。这种多重耐药性不仅可在实验室通过耐不同单一药物的虫株之间进行杂交获得，而且从田间分离的虫株也同时具有对 2 ～ 4 种药物的耐受性， 报道过对氨丙啉，氯羟吡啶，癸氧喹酯，尼卡巴嗪耐受的虫株。 报道过一株柔嫩艾美耳球虫对氨丙啉轻度抗药，对氯羟吡啶中度抗药，对马杜拉霉素和氯苯胍中度或完全抗药 ; 在河北秦皇岛地区分离的 6 种艾美耳球虫对马杜拉霉素和盐霉素轻度抗药，对拉沙里菌素和氨丙啉中度抗药，对球痢灵和常山酮重度抗药。

耐药性的特点——具有交叉耐药性 鸡球虫的交叉耐药性主要表现在，当球虫对某种抗球虫药物产生耐药性的同时，也会对从来未接触过的同类药物产生耐药性，这种耐药性往往出现于化学结构相似、作用机理相近的药物之间。 报道过对单价离子载体抗球虫药失去敏感性的虫株，对除马杜拉霉素外的其他单价离子载体类抗球虫药也耐受，而对二价的拉沙里菌素敏感。 证实作用机理不同的化学药物地克珠利和妥曲珠利之间无交叉耐药性。

耐药性的特点——具有遗传性和相对稳定性 耐药性的产生是球虫群体中突变个体多次重复选择的结果，球虫在其生活周期的后期进行有性生殖，形成卵囊，耐药性也世代相传。

耐药性的检测方法 1 鸡体实验法 将供试药物按一定的比例与饲料均匀混合后饲喂幼雏，经过一定时间后接种球虫，通过某些指标或标准来判断球虫的耐药性。目前采用的判定标准有卵囊产量，病变计分，相对增重率，最适抗球虫活性百分率，粪便计分，抗球虫指数等。 。 2 同工酶分析测定法 利用测定耐药虫株与敏感虫株同工酶谱间的差异或测定耐药虫株与标准耐药虫株同工酶谱的相似性来进行判定。 这种方法首先是确定某种药物耐药虫株的特异性同工酶谱，再将现场测定的虫株的同工酶谱与之比较，根据其差异是否显著来判定球虫对药物敏感与否。

3 超微结构比较法 产生耐药性的虫株，能成功躲避药物的作用，其超微结构会产生相应的变化，以避开药物作用的位点。 在电镜下观察柔嫩艾美耳球虫对马杜拉霉素的敏感株与耐药株的超微结构发现敏感株在药物作用下 132棒状体消失，微线体的数量减少或消失，耐药株无异常反应。 对莫能菌素产生耐药性的柔嫩艾美耳球虫的子孢子可表达分子量分别为 50KDa和 31.4 KDa两种蛋白质，而对莫能菌素敏感的柔嫩艾美耳球虫的子孢子不表达这两种蛋白质。

耐药性的检测方法

耐药性的检测方法4 RAPD测定法 以 PCR为基础的基因分析方法，称之为随机扩增多态性 DNA（ RAPD） 该方法用单一或多个随机核苷酸序列作为引物，对基因组 DNA进行扩增，避免了 PCR特异性引物设计上的困难，尤其在对未知样本的鉴定方面，显示了其独特的特点，作为一项新的技术和工具，可用于球虫种的分子诊断，基因图谱以及遗传多样性等的研究。5 细胞和鸡胚培养法 鸡球虫的体外细胞培养和鸡胚培养技术用于球虫耐药性的研究。 利用细胞模型和鸡胚模型测定药物对球虫的最小抑制浓度（MIC）和药物对鸡胚的最小毒性浓度（MTC）以观察球虫的抗药性，从而筛选药物。

耐药性的获得 对具有预防或治疗效果的药物，采用一定方法，经过传代球虫，实验性地使球虫获得耐药性，根据耐药性产生的时间和强度等，预测该药物在野外有效使用的期限，这种方法称为耐药性的获得。 耐药性的获得方法 一种是Weppelman 法 : 在推荐使用药物浓度下大剂量感染球虫卵囊的方法 ; 一种是药物浓度递增法 : 以低于使用推荐剂量的药物浓度开始诱导，逐步提高浓度，多次继代后获得抗药性虫株。

耐药性获得的应用 尽管目前在实验室条件下获得抗药性虫株与现场实际中抗药性虫株的产生存在差异，但二者之间有一定的关系，且目前仍未有标准的实验方法用于预测新型抗球虫药抗药性虫株出现的速度。可通过实验室中某药物耐药性的获得，来判断该药物的耐药性产生的可能性及其在生产中多久会产生耐药性。 可用于耐药性产生机制的研究。 为进一步在分子水平研究球虫耐药性提供材料，以便建立耐药 虫株的基因图谱和特异性同工酶谱。 作为药物交叉耐药性的检测手段之一：要证明两药物之间是否存在交叉耐药性的最好办法是分离一种艾美耳球虫虫株，鉴定它对两种受试药物均表现敏感，然后在严密条件下诱导，使它对其中一种药物产生耐药性，再检测获得耐药性的株对另一种药物是否也同时产生了耐药性，如果也产生了耐药性则说明对两药具有交叉耐药性。

药物敏感性的恢复 就某一耐药性虫株而言，其耐药性是相对稳定的，但对球虫群而言，其对某一药物的敏感性是可以恢复的。 在一个球虫群中，在 5 年或更长时间内不接触有关药物的情况下，耐药性是可以消失的。 在耐药性虫株中引入大量的药物敏感株，在没有药物作用下，耐药性可以消除。原因是不用药的情况下，敏感株占优势地位。

耐药性的延缓或解决措施 合理用药：到目前为止，用于抗球虫的药物多达 50余种，根据各药特点以及田间耐药性产生情况，合理应用这些抗球虫药物，可延缓耐药性的产生，延长药物的使用年限。 联合用药：在同一个饲养期内并用两种或两种以上抗球虫药，通过药物间的协同作用，即可延缓耐药虫株产生，增强药效，又可扩大抗球虫谱。克球粉 +莫能菌素，地克珠利 +氨丙啉，氯苯胍 +呋喃唑酮联合使用，其效果强于每药单独使用。 穿梭用药：在同一饲养期内，换用两种或三种性质不同的抗球虫药。具体实施时，要在球虫病高发阶段使用高效抗球虫药，低发阶段使用低效抗球虫药。为了避免虫株对所用的药物同时产生耐药性，鸡场应有计划地更换穿梭用药方案。 轮换用药：季节性地或定期变换用药，每隔 3个月或半年改换一种抗球虫药，目的是避免耐药性虫株出现。但不要改用作用机理和作用峰期相同的药物，以免产生交叉耐药性或变换用药后效果不明显。

耐药性的延缓或解决措施2 新药研制 随着生物化学，细胞生物学和分子生物学等技术的发展，对药物和球虫的研究取得较大的进展。药物作用机制和球虫耐药机制的阐明，为新药的开发提供了思路。 Allcocco等研究了双间硝基苯二硫（ Nitrophenide ）的作用机制，指出可研制新药作用于球虫的甘露醇循环来控制球虫病。 球虫的生物学特征以及虫体内酶功能的研究也为球虫病的防治找到了新的方法。Williams认为艾美耳属球虫的三种酶可能成为化学治疗的靶点，尤其是羟丁酸脱氢酶的发现证实了脂肪酸的抗球虫活性。

耐药性的延缓或解决措施营养添加剂的抗球虫作用 许多学者尝试着从饲料添加剂入手来防治球虫病，以解决耐药性问题。 Kettunen （ 2001 ）认为甜菜碱能保护肠绒毛以抗球虫的感染或损害； Giannenas（ 2003 ）报道了牛至油有较好的抗柔嫩艾美耳球虫的作用。 中草药的开发 中草药以其长时间应用不易产生耐药性，毒副作用小，并有促进生长等优点，已成为解决球虫耐药性的一大突破口。 缪德年（ 2002 ）等实验了青蒿、苦参、大黄、地榆等中药配成的复方制剂与马杜拉霉素、地克珠利等化学药物配合时的抗球虫效果，得出中西药配合应用即可提高中药复方的药效，又能降低西药剂量。 马春全（ 1999 ）认为阶段性的应用中药和西药是治疗鸡球虫病的有效方法，并可促进肉鸡生长。

新型抗球虫原料药物癸氧喹酯介绍 山东信得科技股份有限公司生产

一、介绍 英文名称： Decoquinate 化学名称：癸氧喹酯 ,6- 癸氧基 -7- 乙氧基 -4- 羟基喹啉 - 3- 羧酸乙酯 结构式：

分子式： C24H35NO5 分子量： 417.55

性 状：浅褐色或类白色结晶粉末，无臭， 易溶于乙醇，不溶于水。 质量标准： 熔点 242-246℃ 纯度 ≥ 98% 溶液澄清度 无色澄清 灼烧残渣 ≤ 0.1% 重金属 (以 Pb 计 ) ≤0.001% 砷 (以 As 计 ) ≤0.0002% 氯化物 (以 Cl 计 ) ≤0.01% 乙氧亚甲基 ≤ 0.01% 铵盐 (以 NH4 计 ) ≤0.02%

二、药理作用 1 、作用机制 癸氧喹酯在球虫的无性繁殖阶段发挥作用。癸氧喹酯进入子孢子细胞后，通过干扰 DNA 合成而阻止其发育。 2 、 该药物的活性高峰期是球虫子孢子期（周期第 1天），在接触球虫第一天开始饲喂加药饲料才能获得最大效果，避免家禽肠道受到损害。由于抗球虫作用明显，多推荐用于肉用仔鸡。 该药吸收量少，毒性低，组织残留少，肉用仔鸡饲料中可全期添加， 用于预防球虫病。

作用特点

3 、药代动力学 癸氧喹酯吸收快，在 1小时内即可达到抗球虫的有效浓度， 3天后浓度达到高峰水平。在牛、羊分别给予末标记的癸氧喹酯 5天和 7天后，用 14C标记的癸氧喹酯单剂量给牛、羊静注， 1.5小时后血浆中放射物达到峰值。癸氧喹酯在大鼠体内有部分代谢，产生 3 种代谢产物，不能测定出其结构。在反刍动物体内，仅确定有两种代谢产物，而且所占比例比大鼠的低。反刍动物的主要排泄途径为粪，其次为尿。在绵羊，尿中排泄出总剂量的 36% ，有 35% 在 24小时内排出，在 3天内尿中癸氧喹酯及代谢产物完全排出。

三、临床试验（ 1 ） 中国农业大学动物医学院索勋等研究人员用癸氧喹酯 (6％预混剂 )40mg ／ kg 、 30mg ／ kg 、 20mg ／ kg 饲料混饲经柔嫩艾美耳球虫蒙顿株人工接种的 AA肉仔鸡，并与马杜霉素进行比较观察 结果表明，癸氧喹酯抗球虫指数大于 180 ，属于高效药物。在各剂量癸氧喹酯组鸡的粪便和盲肠中均没有检查到球虫卵囊，说明没有耐癸氧喹酯的突变虫株。

三、临床试验（ 2 ） 山东信得科技委托青岛农业大学邹明博士进行临床试验：

组 别 处 理 鸡只数（只） 剂 量 给药途径 用药日龄 攻虫数（万 /只）

第一组 健康对照组 -- -- -- --

第二组 感染对照组 -- -- -- 5

第三组 癸氧喹酯低剂量组 13.6ppm 混饲 14 5

第四组 癸氧喹酯中剂量组 27.2ppm 混饲 145

第五组 癸氧喹酯高剂量组 54.4ppm 混饲 145

第六组 马杜霉素 5ppm 混饲 145

第七组 妥曲珠利 25ppm 混饲 145

第八组 磺胺喹噁啉 125ppm 混饲 145

第九组 癸氧喹酯+马杜霉素 13.6+2.5ppm 混饲 145

第十组 癸氧喹酯+妥曲珠利 13.6+12.5ppm 混饲 145

第十一组 癸氧喹酯+磺胺喹噁啉 13.6+62.5ppm 混饲 145

组别 处理 相对增重率 (%)存活率

(%) 病变值 卵囊值 抗球虫指数(ACI) 药效

1 健康对照组 100.00 100.00 0.00 0.00 200.00 —

2 感染对照组 78.00 73.00 32.20 20.00 98.80 —

3 癸氧喹酯低剂量组 84.00 100.00 11.79 0.00 172.21 良好4 癸氧喹酯中剂量组 82.00 100.00 10.56 0.00 171.44 良好5 癸氧喹酯高剂量组 83.00 100.00 10.67 0.00 172.33 良好6 马杜霉素 87.00 100.00 15.22 1.00 170.78 良好7 妥曲珠利 100.00 100.00 14.17 1.00 184.83 优秀8 磺胺喹噁啉 80.00 94.00 18.11 10.00 145.89 中等9 癸氧喹酯 + 马杜霉素 96.00 100.00 15.00 0.00 181.00 优秀10 癸氧喹酯 +妥曲珠利 98.00 100.00 15.00 0.00 183.00 优秀11 癸氧喹酯 + 磺胺喹噁啉 94.00 100.00 15.00 1.00 178.00 良好

三、临床试验（ 3 ） 韩森等 (2007)选择目前生产中应用较为广泛的抗球虫药物马度米星铵、尼卡巴嗪 + 乙氧酰胺苯甲酯和甲基盐霉素与癸氧喹酯对比，检测在人工感染条件下几种药物的抗球虫效果，并对4 种抗球虫药物进行比较，以抗球虫指数 (ACI)作为药物治疗效果的综合评定指标。 试验结果综合抗球虫指数依次为癸氧喹酯组 194.53 ，尼卡巴嗪 + 乙氧酰胺苯甲酯组 189.87 ，甲基盐霉素组 165.42 ， 马度米星铵组 190.15 。在粪检时盐霉素组可看到卵囊，尼卡巴嗪 + 乙氧酰胺苯甲酯组和马度米星铵组仅见极少的卵囊，癸氧喹酯组与健康组未见卵囊，粪便计分以盐霉素组最高，马度米星铵组和尼卡巴嗪乙氧酰胺苯甲酯组次之，癸氧喹酯组最低。 根据抗球虫效力评价标准， ACI<160 ，抗球虫效力低； 160<ACI<180 ，抗球虫效力中等； 180<ACI，抗球虫效力高。试验结果显示，癸氧喹酯抗球虫指数 (ACI)大于 190 ，属于高效抗球虫药物，且与同样属于高效抗球虫药物的马度米星铵相比，具有无可比拟的安全性。

四、癸氧喹酯使用状况 20世纪 70年代以来，癸氧喹酯就已经在许多国家广泛用于禽的球虫病的防治，但一直没有在中国使用。 2006年美国雅来公司在中国首先上市销售癸氧喹酯以来，引起了人们高度重视和广泛关注，原因如下： 1 、首次在中国使用，无抗药性，是最理想的轮换用药，杀灭球虫，促进生长，改善着色，具有优异的抗球虫效果和促生长表现； 2 、在球虫生活史的早期开始发挥作用，且持续作用时间最长； 3 、抗球虫谱广，对危害最大的 6种禽球虫都有良好的效果； 4 、稳定性好，在适宜的温度和湿度条件下，癸氧喹酯可在 4年内保持品质稳定。 美国药典已经收录了 1-10% 癸氧喹酯预混剂。目前在我国已有包括山东信得科技股份有限公司等厂家在生产癸氧喹酯原料药，国内市场上常用的制剂为 6% 癸氧喹酯预混剂，混饲，每吨饲料中添加27.2g （以癸氧喹酯计）；尚有癸氧喹酯可溶性粉，混饮，每吨饮水中添加 13.6g （以癸氧喹酯计），一般连用7～ 14 天。

癸氧喹酯联合用药方案 为了提高抗球虫效果，减少抗药性的产生，可以采取联合用药。 在球虫病早期（无性繁殖期），采用癸氧喹酯 +地克珠利或妥曲珠利、癸氧喹酯 +马度米星、癸氧喹酯 +氯羟吡啶等联合用药可以发挥药物协同作用，增强杀灭效果，同时可使每种药物使用剂量减少 1/2 。 在球虫病全期，可采用癸氧喹酯 + 磺胺喹噁啉钠、癸氧喹酯 + 磺胺氯吡嗪钠等联合用药方案，使无性繁殖期和有性繁殖期的球虫均可同时得到抑制和杀灭。

五、使用说明 适 应 症：用于预防由各种球虫（变位、柔嫩、巨 型、堆型、毒害和布氏等）引起的鸡球虫病。 用法与用量：美国、日本、欧盟均批准使用。 混饲每 1000kg饲料鸡 20-40g（以癸氧喹酯计）连用 7 ～ 14天。 不良反应：无

配 伍：与目前中国允许使用的兽药饲料添加 剂无任何配伍禁忌。 注意事项：产蛋鸡禁用； 不能用于含皂土的饲料中。 停 药 期： 5 日 贮 存：阴凉、干燥处密封保存 有 效 期：三年

小结 癸氧喹酯是全球唯一被日本、欧盟、美国、中国政府批准使用的化学型抗球虫药。与目前中国允许使用的兽药饲料添加剂无任何配伍禁忌。毒性低，耐受性好；使用推荐量的 80倍仍安全。代谢快，停药 3天后，各组织中残留药物浓度低于 1×10-6 。综上所述，癸氧喹酯作为一种新型低毒广谱抗球虫药物，具有广阔的市场前景。

新型抗球虫原料与制剂药物海南霉素介绍山东信得科技股份有限公司国内外总代理

一、海南霉素概述 中国科学院上海药物研究所于 1960年开始先后从我国土壤

中分离到 C-1329 、 W-341 和 AC-705 三株相似链霉素菌。从其代谢产物中，发现一种生物活性物质对球虫有很强的作用，随后进行了多方面研究，证明该活性物质是一种新的多醚类天然活性化合物，命名为——海南霉素。其化学结构虽与美国 1986年申请的专利 LL-C232016 抗生素相同，但未见开发和应用报导。我国对此进行长期深入研究开发，取得成功。于 1993年获一类新兽药证书（ 93年新兽药证字第 02号），获高新技术产品博览会金奖，是我国唯一的原创性抗球虫药，也是国内外离子载体类抗球虫新药。

二、介绍★分子式：C47H80O15 · H2O★分子量：884★性状：本品为白色或类白色粉末，无臭，无味，

在甲醇、乙醇或氯仿中极易溶解 ,在丙酮、

醋酸、乙酯或苯中易溶，在助剂石油醚中 极微溶解，水中不溶。★抗菌谱：对革兰氏阳性菌有广泛的抗菌谱，对厌

氧菌等真菌有抗菌作用。对革兰氏阴性菌 不显活性。

三、海南霉素对球虫的作用机理

海南霉素钠 (FCD-98) 是一种一元羧酸离子裁体类抗球虫药，其分子以环状结构象存在，在溶液状态下分子二个末端（羧酸梭基与叔基）形成 H键，众多氧原子集中于中心位置，形成一个离子扑获陷阱（ Iontrapping ），当进入球虫细胞，干涉细胞膜内 K+及 Na+ 离子之正常运转，使大量的 K+及 Na+进入细胞。随后为平衡渗透压，大量的水分进入球虫细胞，引起肿胀。为了排除细胞内多余的 K+及Na+，球虫细胞耗尽了能量，仍无法排除，最后使球虫细胞因耗尽能量且过度肿胀死亡。因其独特的杀球虫机理，与一般化学合成类抗球虫药不同，较难产生抗药性。

海南霉素抗球虫作用过程 海南霉素可完全阻断柔嫩、毒害、堆型、布氏、巨型、和缓、早熟艾美耳等七种球虫的生命周期，可以有效的预防和治疗各种艾美耳球虫引起的单独和混合感染。　　在球虫的生活周期，海南霉素有三个杀死球虫的阶段：子孢子阶段、第一世代裂殖子及第二世代裂殖子。海南霉素杀死球虫的主要时期是子孢子阶段，在球虫未侵入鸡肠上皮细胞之前将其杀死，因而可以最大限度的避免球虫对鸡的生产造成损失。少数“漏网”未被杀死的子孢子，继续发育，海南霉素仍能在第一世代裂殖子及第二世代裂殖子时发挥作用，将其杀死，使排出体外的球虫卵囊数目减少至最低，避免重复感染。

牛羊饲料中添加海南霉素钠（ FCD-98 ）使瘤胃微生物菌群改变，瘤胃发酵向丙酸类型转化，丙酸比例增加，饲料能量利用率提高；同时蛋白分解菌受抑制，脱氨基酶活性下降，瘤胃中饲料蛋白降解减少，增加微生物蛋白合成，促进牛、羊体重增长。

海南霉素对牛羊促增长

1 、抗球虫活性高：抗球虫指数在 181-196之间， 属于高效范围；2 、抗球虫作用广泛，药效好：实验证明， FCD- 98对七种球虫均有效果；3 、使用安全：长期使用无不良反应， LD50为 46.71mg/kg, 属于安全性很高的饲料添加剂；4 、无残留：长期使用不产生蓄积，停药 7天后， 机体检查无药物残留；5、对耐药球虫敏感：与现有抗球虫药物无交叉 耐药性，对耐药球虫同样敏感。

四、特性

6 、质量稳定性好：室温条件下长期储存，含量及外 观稳定， 确保使用有效；7 、低剂量：预防量为 5ppm ，治疗量为 7.5ppm,远低 于盐霉素（ 50~70ppm ）和莫能菌素（ 90~110ppm ）， 与马杜拉霉素相当，而马杜拉 6ppm 以上即有明 显毒性；9 、提高饲料转化率：促进肉鸡增重，提高饲料报酬率；10 、促进牛、羊等反刍动物的增长：被称为 “长肉素”11 、使用成本低：

五、海南霉素质量标准 1 、海南霉素钠原料药质量标准 （国家质量标准） 外观 白色或类白色粉末，无臭 含量 90% 熔点 149-155℃,熔解时同时分解 比旋度 -25至 -35 ℃ 水分 不超过 5.0 ％ 灼烧残留物 小于 8.0 ％ 重金属 小于 20ppm 抗球虫指数 ACL 180-196 致畸性 阴性

2 、 1%海南霉素钠预混剂质量标准 （国家质量标准） 本品为海南霉素钠与麸皮配制而成。 海南霉素含量为标示量的 90.0-110.0 ％。 性状 本品为浅褐色粉末 干燥失重 不超过 7.0 ％ 粒度 应能全部通过二号筛 重金属 不得超过 20ppm 砷盐 不得超过 20ppm

五、海南霉素钠预混剂抗球虫使用说明有效成分：海南霉素钠含量规格：每 1000克中含海南霉素 10克适用动物：鸡作用和用途：用于防治鸡球虫病用法和用量：混饲。 预防量：每 1000千克饲料中添加本品 500克。 治疗量：每 1000千克饲料中添加本品 750克。注意事项： 1、马属动物禁用； 2 、禁止与泰妙菌素或竹桃霉素同时使用； 3 、蛋鸡产蛋期禁用； 4 、宰前 7 天停止给药；储 藏 : 遮光、密闭，在干燥处保存。有 效 期：两年

有效成份：海南霉素钠 含 量： 90 ％ 包装规格： 0.8个十亿 /桶

最新抗原虫原料药物咪唑苯脲产品介绍 山东信得科技股份有限公司研制生产

一、概述 咪唑苯脲（ Imidocarb ）为当今国际上公认的最佳抗巴贝西虫药物，对多种巴贝西虫病和无定形体、猪附红细胞体等均有很好的治疗和预防疗效。

由于该药具有能在体内长期残留的特性及发现该药尚可影响梨形虫传播者 -蜱体内虫体的感染力 ,因此认为该药尚有很好的预防作用 ,可用于家畜梨形虫病的药物预防。尚可用于猪附红细胞体病的防治，是目前效果最好的药物。 该药已广泛应用于世界各地 ,为国际公认的最佳抗梨形虫药物。为满足兽医临床防治梨形虫病的需要 ,我们成功地研制了咪唑苯脲、盐酸咪唑苯脲及丙酸咪唑苯脲。 本品作为兽用专用药，具有用量小，毒性低，使用方便，疗程短，耐药性低等特点。

特点

药物代谢动力学 何宏轩等（ 2000 ）报道盐酸咪唑苯脲注射液（ 4mg/kg体重剂量、黄牛肌肉注射）药代动力学主要参数达峰时间 Tmax为 1.910±0.017h，血药峰浓度为 2.961±0.0673µg/mL，吸收相半衰期 t(1/2)α为 0.591h±0.0322h，消除相半衰期 t(1/2)β为 4.678h±0.2655h； 咪唑苯脲缓释剂注射液（ 4mg/kg体重剂量、黄牛肌肉注射）药代动力学主要参数达峰时间 Tmax为 11.320h±0.2955h，血药峰浓度为 2.804µg/mL±0.0029µg/mL，吸收相半衰期 t(1/2)α为 1.643h±0.9960h，消除相半衰期 t(1/2)β为 215.061h±22.2836h； 与普通咪唑苯脲注射液相比，咪唑苯脲缓释剂注射液半衰期延长了 210.383h，药物峰浓度时间比对照组延迟了 9.410h。

药理学 盐酸咪唑苯脲是新型抗血液原虫病，它能直接作用于虫体，干扰虫体糖代谢，抑制 DNA 的合成，改变虫体的核数目和大小，引起核扩张、核崩解、胞浆形成空泡，使虫体失去活性。对巴贝西虫和边缘边虫均有效，其一般毒性、剂量、安全范围、疗效都比硫酸喹啉脲和三氮脒为好，且具有预防作用。应用咪唑苯脲治疗牛附红细胞体病，具有疗效高，使用安全方便等优点，是目前治疗牛附红细胞体病的理想药物。

毒理学与药物残留 毒理学：吴永魁（ 1992 ）等报道盐酸咪唑苯脲小鼠腹腔注射 LD50为 84.8±13.5mg/kg；盐酸咪唑苯脲无致突变性，对骨髓细胞增殖无抑制作用，对精子无致畸形性，无致畸胎性。 药物残留：该药在畜体内存留期较长，何宏轩等（ 2000 ）报道试验黄牛按 4mg/kg 的剂量肌肉注射咪唑苯脲缓释剂，在用药后 4个月肝、脾和肾仍能检出咪唑苯脲，而其它脏器则检测不到。 Callow等（ 1970 ）报道，咪唑苯脲残留物对人体无害，因而认为咪唑苯脲在公共卫生方面无重要意义。

临床应用 自 1969年 Schmidt等发现咪唑苯脲对鼠的骆氏巴贝西虫有效，随后相继证明其对马、牛、羊以及犬的巴贝西虫也有良好的治疗和预防作用。国内于 1985 年合成此药，经临床应用，证明对马的努巴贝西虫病、黄牛的双芽巴贝西虫病、水牛的巴贝西虫病、牛的边缘边虫病、羊的泰勒虫病、猪和牛的伊氏锥虫病、猪和牛的附红细胞体病均有良好的治疗作用。

猪附红细胞体病 宋建臣等 (2003)应用咪唑苯脲对自发感染附红细胞体仔猪进行治疗试验，治疗后仔猪红细胞附红细胞体感染率明显下降。金升藻等 (2007)报道盐酸咪唑苯脲治疗猪附红细胞体病临床病例，治愈率达 84% 。 附红细胞体是猪混合感染性疾病（如无名高热症）的重要病原体，在防治猪混合感染性疾病时要注意对附红细胞体的控制才能收到良好效果。可采用多西环素 +磷酸氯喹 +盐酸咪唑苯脲（拌料或饮水）联合用药，预防时连续用药2天，治疗用药时分别在第 1天和第 3天用药。

二、原料药介绍 别 名：双咪苯脲 英文名称： Imidocarb 化学名称： N,N-二 [3-(4,5-双氢 -1H-咪唑 -2- 基 )苯基 ] 脲·二盐酸盐 结 构 式：

分 子 式： C19H22Cl2N6O 分 子 量： 420.12 性 状：本品为白色或类白色粉末，无臭，无味，难 溶于水。 质量标准：熔点： 350℃（分解） 含量≥ 98.0% 重金属≤ 10ppm 干燥失重≤ 1.0% 灼烧残渣≤ 0.1%

三、使用说明 适应症 适用于治疗和预防牛、羊、犬等动物由各种巴贝西虫、梨形虫、锥形虫、附红体细胞、边缘边虫及泰勒虫引起的以高热、贫血、黄疸、心肺机能障碍等为主要症状的疾病。尚可用于猪附红细胞体病的防治。 用法与用量 通过皮下或肌肉注射，用前用灭菌注射用水 5ml溶解。100kg体重以上用 0.2g， 100kg体重以内用 0.1g。也可拌料应用 (2.5PPM)。

不良反应 动物在注射咪唑苯脲后，注射部位可能会有花生粒大小的小肿块，并且会出现流涎多、不安、起卧不定等的现象，均属正常反应，不久即会自行吸收。 注意事项 对牛双芽巴贝虫病和牛边缘边虫病重症或晚期的病例，应同时配合对症方法。由于该药在食用组织中残留期长 ,动物屠宰前 ,应停药 28d。 贮 藏：遮光、阴凉处密封保存 有 效 期：二年

动物专用头孢类—头孢喹肟产品介绍 山东信得科技股份有限公司研制生产

1. 概况 头孢喹肟是德国赫斯特公司 (Hoechst AG)于二十世纪八十年代开发的第四代动物专用头孢类抗生素，于 1993 年首次批准上市 .英国英特威公司 (Intervet)1994 年也随之上市，商品名 Cephaguard 、 Cobactan 。剂型为混悬液及软膏，用于牛、猪等的细菌性疾病的防治。

表 1 头孢喹肟等对 G+菌的抗菌活性 (单位 :μg/mL)

青霉素 头孢匹林 头孢喹肟MIC50 MIC90 MIC50 MIC90 MIC50 MIC90

各种链球菌 (167)乳房链球菌 (121)停乳链球菌 (40)无乳链球菌 (6)各种葡萄球菌 (171)金葡菌 (119)非金葡菌 (52)

0.030.03

≤0.015-

0.060.060.06

0.120.25

≤0.015-

0.50.50.25

0.030.03

≤0.015-

0.120.120.06

0.250.250.03

-0.250.250.25

≤0.0150.03

≤0.015-

0.51.00.5

0.250.250.03

-1.01.00.5

2. 抗菌活性

表 2 头孢喹肟等对 G-菌的抗菌活性 (单位 :μg/mL)

氨苄西林 头孢匹林 头孢喹肟

MIC范围 MIC范围 MIC范围

埃希氏大肠杆菌 (122)克雷氏伯杆菌 (23)绿脓杆菌 (12)

0.5~12816~128>128

1.0~6.41.0~8.0>128

0.03~8.00.03~0.25

2.0~32

表 3 头孢喹肟等对埃希氏大肠杆菌、克雷氏伯杆菌抗菌活性 (单位 :μg/mL)

菌名 药名 MIC Cum ％ Inhibited at MIC

MIC50 MIC90 ≤1 2 4 8 16

埃希氏大肠杆菌敏感菌 (52)耐药菌 (30)克雷氏伯杆菌敏感菌 (48)耐药菌 (50)

头孢噻呋头孢喹肟头孢噻呋头孢喹肟头孢噻呋头孢喹肟头孢噻呋头孢喹肟

0.50.06>32>320.5

0.06328

10.25>32>32

10.5>32>32

94.3100

03.3

91.7100

04.0

100-0

6.797.9

-2.0

14.0

--0

26.7100

-8.040.0

--

3.330.0

--

20.054.0

--

26.733.3

--

42.066.0

3. 药动学 3.1 吸收与分布 头孢喹肟在牛、马、猪、羊、狗等各种动物体内的药动学研究资料表明 , 其在消化道的吸收率很低，肌肉注射、皮下注射及乳房灌注时吸收均迅速 , 达峰时间短 , 生物利用度较高。各种动物在肌肉注射、皮下注射 1mg/kg.bw 的头孢喹肟后 , 达峰时间 (tmax)介于 0.5~ 2h之间 , 达峰浓度 (Cmax) 在 2.5~3.8μg/mL 之间 ; 生物利用度 (F) 高于 93.0% 。头孢喹肟表现分布容积 (Vd)比较低 ,均在 0.2L/kg.bw左右 ;头孢喹肟与血浆蛋白的结合率也比较低 ,介于 5%~15% 之间。 3.2 代谢与排泄 以 C14标记的研究表明 , 在各种排泄途径中只发现了头孢喹肟的原形药物 ,没有检测到其它代谢物 , 因此其在动物体内代谢以后 , 以原形形式存在。头孢喹肟在鼠、猪、牛、山羊等体内的生物半衰期 (t1/

2)比较短 , 分别为： 0.5 、 1~2 、 1 ~3h和 2h; 以 C14标记的研究也表明其在动物体内代谢以后主要经肾随尿排出体外 ; 在猪、牛体内给药后的 4h 内约有 50%~80% 的药物经肾随尿排出 ,24h 内约有 90% 的药物经肾随尿排出 ;另外 ,约有 5%~7% 的药物通过肝脏分泌到胆汁中 ,随胆汁排入肠道内。

4.毒性及残留 4.1 毒性 头孢喹肟的急性毒性作用是很低的，以剂量 0 、 3.2 、 32 、 3

20mg/kg.bw 的头孢喹肟给狗口服，无明显的毒性反应，以 0 、25 、 250 、 2500mg/kg.bw 的剂量给小白鼠口服，仅剂量为 2500mg/kg.bw 的小白鼠出现可见的临床毒性 , 但血和尿的常规检测参数在 250mg/kg.bw 的剂量组即有所变化 ,肾功能受损。以 0 、 25 、 250mg/kg.bw和 2500mg/kg.bw给小鼠口服 ,没有产生一般生殖毒性 ; 以该方案饲喂小白鼠 ,另外配合 1mg/kg.bw 的剂量进行肌肉注射 ,结果表明其染色体的畸变呈阴性 ; 用中国仓鼠卵巢细胞 (CHO)进行致突变研究 ,结果也呈阴性。头孢喹肟的化学结构上没有显示其潜在致癌性的基础，其遗传毒性也为阴性，目前未见头孢喹肟的致癌性试验报道。

4.2 残留 国外进行了头孢喹肟在猪、牛的肝、肾、牛奶等可食性组织的残留研究，各种研究结果均表明按合理的给药方案 , 经过休药期后 , 各种组织器官的残留量均低于规定的标准 。

5. 临床应用头孢喹肟可用于防治猪、牛、马的细菌性感染疾病，如猪由溶血性巴氏杆菌、副猪嗜血菌、放线杆菌、链球菌等引起的呼吸道感染及肺炎，由金黄色葡萄球菌、链球菌、棒状杆菌等引起的 MMA(乳房炎 - 子宫炎 - 无乳综合征 )；牛由溶血性巴氏杆菌、放线杆菌等引起的呼吸道感染及肺炎，急性大肠杆菌乳房炎，皮炎及腐蹄炎等；马由敏感菌引起的呼吸道感染等。

Shpigel 等头孢喹肟对奶牛的实验性感染埃希氏大肠杆菌的治疗效果 ,结果表明 :用 75mg 的剂量 (乳房灌注 3次 ,间隔 12h)治疗组、采用 75mg 的剂量 (乳房灌注 3次 ,间隔 12h),同时配合 1mg/kg.bw的剂量 (肌肉注射 2次 ,间隔 24h)治疗组、按 1mg/kg.bw的剂量 (肌肉注射 2次 ,间隔 24h)治疗组的清菌率、治愈率与对照组—— 75mg 的氨苄西林 +200mg 的氯唑西林 (乳房灌注 3次 ,间隔 12h)相比 ,差异均显著 ;并且 , 各治疗组以乳房灌注并配合肌肉注射组的清菌率、治愈率为最高。 随后 ,他们又用 48头奶牛实验性感染埃希氏大肠杆菌进行治疗 , 结果确认头孢喹肟以 1mg/kg.bw的剂量 (肌肉注射 2次 ,间隔 24h) 可以起到有效的治疗效果。 Pengov等曾报道了头孢喹肟对金黄色葡萄球菌单独引起的及金黄色葡萄球菌与链球菌混合感染引起的奶牛的乳房炎的疗效 ,结果显示以 75mg 的剂量 (乳房灌注 3次 ,间隔 12h)对金黄色葡萄球菌单独引起的及金黄色葡萄球菌与链球菌混合感染引起的奶牛的乳房炎均具有良好的疗效。

Novetat等报道用 80头 8月龄的小牛感染溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌后 ,以头孢喹肟 1mg/kg.bw的剂量进行肌肉注射 ,连续 5d, 结果显示效果良好 ; Scott等肉牛的呼吸系统感染 , 用头孢喹肟效果良好。 Sachimmel 等报道了头孢喹肟对 300头仔猪的呼吸系统感染的预防效果 ,以 1mg/kg.bw的剂量 ,在小猪出生后的 18、 19、 20d 给药 1次 ,另外在断奶后的第 42,43,44 天各给药 1次 , 可以有效的防治溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌引起的仔猪的呼吸系统感染。 Rose等对比了头孢喹肟 (2mg/kg.bw) 、阿莫西林 (7.5mg/kg.bw) 、恩诺沙星 (25mg/kg.bw)对猪的呼吸系统感的疗效 ,结果显示头孢喹肟治疗效果较好 ,它们的治愈率分别为 90.5%80.3%,83.1% 。 Lang I等作了头孢喹肟 (2mg/kg.bw,肌肉注射 ) 与头孢噻呋 (3mg/kg.bw,肌肉注射 )对猪的呼吸系统感染的疗效对比 ,结果表明头孢喹肟的疗效显著高于头孢噻呋 ,它们的治愈率分别为 64.4% 、 50% 。 另外 ,头孢喹肟内服不吸收及在尿液中有较高的浓度 ,因此可用于动物的肠道感染与泌尿系统感染 ,但尚未见资料报道。

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