1

การบาดเจบ การปรบตว การตายของเซลล และการเกดเซลลมะเรง วระพล ภมาลย

แนวคดรวบยอด เซลลแตละชนดในรางกายมโครงสรางและหนาทเฉพาะตามการก าหนดทางพนธกรรม จะสามารถปรบเปลยนไดเพยงเลกนอย เพอทจะรกษาดลยภาพภายไวเพอความอยรอดและปรบตวเมออยในสภาวะแวดลอมทไมเหมาะสม แตการปรบตวของเซลลกมขอจ ากดถาเกดความรนแรงจนเซลลไมสามารถปรบตวไดหรอซอมแซมตวเองไมส าเรจกจะน าไปสการเกดการตายของเซลลได อยางไรกตามภาวะปกตเซลลของรางกายคนเรากอาจเกดการตายตามอายขยซงจะเรยกวา อะพอพโทสส เพอเปนการก าจดเซลลทไมตองการหรอเสอมสภาพออกไป แตถาเซลลถกท าลายกอนเวลาอนควรกจะแสดงออกในรปของการเจบปวย นอกจากนในปจจบนกลไกการเกดอะพอพโทสสไมเพยงแตเกดจากการกระตนในรางกายเทานน แตสามารถพบวาปจจยแวดลอมตางๆ ในปจจบนลวนแตท าใหกระบวนการอะพอพโทสสเปลยนแปลงไป เชนถากระตนกระบวนการอะพอพโทสส กจะท าใหรางกายเกดเปนโรค Alzheimer’s disease หรอมผลยบยงอะพอพโทสสกจะท าใหเซลลมอายยนยาวมากขนจนอาจเจรญไปเปนเซลลมะเรงได วตถประสงคการเรยนร

หลงจากศกษาจบบทเรยนนแลวนสตสามารถ 1. อธบายสาเหตทท าใหเกดอนตรายกบเซลล กลไกการเกดอนตรายตอเซลล 2. อธบายการปรบตว เปลยนแปลงของเซลลในรปแบบตางๆ เมอไดรบอนตราย 3. อธบายหลกการเกดมะเรง ลกษณะและธรรมชาตของเซลลมะเรง 4. อธบายสาเหตและกลไกการเกดมะเรง

กจกรรมการเรยนการสอนเพอบรรลวตถประสงค

1. บรรยายและยกตวอยางกรณศกษาประกอบ 2. อภปรายกรณศกษา

การประเมนผล

1. กจกรรมความสนใจในชนเรยน 2. การทดสอบยอยในชนเรยน 3. การทดสอบทงทฤษฏและปฏบตการ

2

การบาดเจบ การปรบตว การตายของเซลล และการเกดเซลลมะเรง วระพล ภมาลย

บทน า เซลลเปนองคประกอบทส าคญของรางกายมนษยซงเซลลแตละชนดในรางกายมโครงสราง และหนาทจ าเพาะเพอท าหนาทก าหนดลกษณะทางพนธกรรม (Genetics program) เมอเซลลไดรบอนตรายทงจากสารเคม การขาดสารอาหาร ขาดเลอด เชอโรคหรอแมกระทงความผดปกตทางภมคมกนสวนนมผลตอการเกดความผดปกตของเซลล เมอมความผดปกตเกดขนเซลลจะมการปรบตว ซอมแซมเพอใหกลบสสภาวะปกตแตถาถงจดทเซลลไมสามารถซอมแซมตนเองได จนเกดการตายของเซลลขนแตถาเซลลไมเกดการตายแตมความผดปกตแลวเพมจ านวนมากขนซงกอาจจะพฒนาไปเปนเซลลมะเรงได องคประกอบของเซลล เซลลมองคประกอบหลก 3 สวนดงตอไปน 1. เยอหมเซลล (Cell membrane) ท าหนาทชวยใหเซลลคงรปรางอยได ท าหนาทปกปองอนตรายแกเซลล โดยเซลลเมมเบรนจะมลกษณะเปน lipid bilayer ม molecule ของ protein ลอยแทรกกระจายอยทวไป lipid bilayer นจะไมปะปนกบ extracellular fluid และ intracellular fluid ท าหนาทเปน barrier ไมใหสารบางอยางผานเขาออกได แตสารบางอยางกสามารถผานไดโดยตรงในสวนทเปน lipid ของ cell membrane ส าหรบ protein molecule ทแทรกอยตาม lipid bilayer จะท าหนาทเปน transport protein ชวยใหสารบางอยางผานได ซงกระบวนการผานทาง protein แตละชนดกจะแตกตางกนไปดวย บางเปน channel protein บางเปน carrier protein ทงน protein แตละชนดจะ specific กบ molecule ท protein พาผาน cell membrane (selective transport)

รปท 1 แสดงลกษณะของ cell membrane (The cell membrane, 2012)

2. นวเคลยส (Nucleus) มหนาทหลกในการแบงเซลลและถายทอดลกษณะทางพนธกรรม 3. องคประกอบใน cytoplasm ทส าคญไดแก

3

3.1 Endoplasmic reticulum (ER) มลกษณะเปนทอทพบกนไปมา ซอนกนอยางตอเนองโดยแบงออกเปน 2 ชนดคอ ชนดเรยบ (smooth) ซงมหนาทหลกเกยวกบการสรางไขมน (lipids) และฮอรโมนชนดตางๆ และชนดขรขระ (rough) ท าหนาทสรางโปรตนเพอใชภายในและภายนอกเซลล 3.2 Golgi apparatus มลกษณะเปนถงบางและแบนเพอท าหนาทล าเลยงโปรตนและสารอนๆ ทสรางจาก ER ใหอยในรปของ vesicle 3.3 Ribosomes เปนอนภาคของ RNA ทท าหนาทสรางโปรตน 3.4 Mitochondria มลกษณะเปนถง มเยอหม 2 ชนท าหนาทสราง ATP ใหกบรางกาย 3.5 Lysosome มลกษณะเปนถงภายในบรรจเอนไซมตางๆ เพอยอยสลายสงทไมตองการแลวแตถาสารทไมสามารถยอยไดจะสงออกไปนอกเซลลหรอถายอยสลายไมไดและไมสามารถสงออกไปยงนอกเซลลไดเซลลจะยอยสลายตวเองแทน 3.6 Centrosome และ centioles เปนองคประกอบทอยใกลกบนวเคลยสมลกษณะเปนทรงกระบอก มหนาทชวยในการแบงเซลล

รปท 2 แสดงลกษณะและองคประกอบของเซลลมนษย (Vista, 2012) ชนดของอนตรายทเกดกบเซลล สาเหตทท าลายเซลลแบงออกไดเปน 6 อยางคอ

1. การขาดออกซเจน เปนสาเหตส าคญและพบไดบอยทสดคอการขาดเลอด (ischemia) เนองจากการอดตนของหลอดเลอดหรอเกดจากความผดปกตของเมดเลอดแดงหรอเกดภาวะการขาดออกซเจนเนองจากรางกายไดรบออกซเจนไมเพยงพอจากโรคทท าใหมพยาธสภาพของปอดและหวใจ

2. สงแวดลอมทไมเหมาะสม เชน ความรอนจด เยนจด การไดรบรงสทเปนอนตรายตอเซลล การไดรบอบตเหตจากแรงกด แรงกระแทกตางๆ หรอแมกระทงสารเคมทเราสมผสเปนประจ าเชน น าเกลอ น าตาล ถาไดรบสมผสในความเขมขนทสงมากๆ กอาจเปนอนตรายตอเซลลได

4

3. สารอนมลอสระ (free radical) คออเลคตรอนคโดดเดยว (unpaired electron) ซงพบไดทวไปจากขบวนการท างานของรางกายโดยอนมลอสระทพบมากทสดในรางกายของคนจะอยในรปของ hydrogen peroxide ซงจะเปนอนตรายตอเซลลโดยอนมลอสระจะไปแยงอเลกตรอนทมคอยแลวในโมเลกลของเซลลออกมา ซงจะสงผลใหเกดปฏกรยาลกโซ สงผลใหเกดการแยงอเลกตรอนของโมเลกลขางเคยงท าใหเซลลเกดความเสยหายขน

4. เชอโรค ไดแก แบคทเรยและไวรส โดยเฉพาะไวรสสามารถผานผนงเซลลเขาไปท าลายเซลลไดโดยตรงสวนแบคทเรยจะไมผานเขาเซลลแตจะปลอยสารพษทมฤทธท าลายเซลล นอกจากตวของเชอโรคเองแลวระบบภมคมกนของรางกายเมอเกดการท าลายเชอโรคแลวยงมผลกระทบตอเซลลปกตดวย

5. ปฏกรยาภมคมกนของรางกาย ในบคคลทมความผดปกตทางภมคมกนอยางมากจะเกดโรคภมแพตางๆ หรอเกดการตอตานเนอเยอของตนเอง

6. ความไมสมดลของสารอาหาร การท างานของเซลลจะเปนปกตหรอไมนนตองขนกบการไดรบสารอาหารอยางเพยงพอและคณภาพของอาหารกมผลตอการท างานของเซลลเชนเดยวกนโดยปจจบนพบวาการรบประทานอาหารทมากจนเกนไปหรอการรบประทานอาหารทปรงแตงส กลน หรออาหารรมควน อาหารหมกดองกอาจกอใหเกดการเปลยนแปลงของเซลลปกตจนกลายไปเปนเซลลมะเรงได กลไกการเกดอนตรายตอเซลล กลไกการเกดอนตรายตอเซลลมหลายรปแบบแตทพบมากทสดจะมอย 3 รปแบบคอ 1. การขาดออกซเจน (Hypoxic injury) การขาดออกซเจนสามารถเกดไดทงจากสภาพแวดลอมภายนอกมออกซเจนนอย หรอเกดจากความบกพรองของระบบไหลเวยนเลอดในรางกาย หรอระบบไหลเวยนเลอดเกดการอดตนท าใหเซลลเกดการขาดออกซเจน ท าใหรางกายตองใชพลงงานจากกระบวนการเมตาบอลสมทไมใชออกซเจน (anaerobic metabolism) ท าใหรางกายเกดการสะสมกรดแลคตก (lactic acid) เมอรางกายเกดภาวะเปนกรดจะท าใหเซลลมความสามารถในการสรางพลงงานลดลง รางกายจงขาด ATP สงผลใหการท างานของ Na+-K+ pump ผดปกตเพราะตองไดรบพลงงานจาก ATP เมอ Na+-K+ pump ท างานไมไดสงผลใหเกดการคงของ Na+ ในเซลล และเซลลเกดการบวมและแตกในทสด นอกจากนจากการทเซลลม Na+ มากจะเกดการดงน าเขาเซลล เกดการบวมของ endoplasmic reticulum ท าให ribosome หยดสรางโปรตน ในขณะเดยวกนกเกดการสะสมของไขมนเพมมากขนดวยเนองจากความบกพรองในการสลายและเผาผลาญไขมนดงแสดงในแผนภมท 1

5

แผนภมท 1 แสดงขนตอนการตอบสนองของเซลลเมอขาดออกซเจน 2. อนตรายจากอนมลอสระ หรอ free radical เกดจากปฏกรยาออกซเดชนในรางกาย สามารถท าลายเซลลปกตของรางกายได เมอรางกายสะสมอนมลอสระไวปรมาณมากเกนกวาทรางกายจะควบคมไดท าใหเกดภาวะ oxidative stress ท าใหมการท าลายชวโมเลกลตางๆ ในรางกาย เชน โปรตน ไขมน กรดนวคลอก กอใหเกดความเสอมของรางกายและเปนสาเหตทท าใหเกดโรคอนๆ ตามมา เชน มะเรง หวใจและหลอดเลอด เปนตน ในภาวะปกตรางกายจะมสารตานอนมลอสระ (anti-free radical reagent) หรอ antioxidant เพอท าหนาทควบคมปรมาณของอนมลอสระ อนมลอสระสามารถแบงไดเปน 2 ประเภทตามแหลงการเกดคอ 2.1 อนมลอสระทเกดขนในรางกาย (endogenous free radical) สามารถเกดขนไดภายในเซลลทนวเคลยส ไมโตคอนเดรย, golgi apparatus, ribosome โดยเกดจากกระบวนการเมตาบอลสมปกตในรางกาย หรอภาวะทรางกายผดปกตเชน การอกเสบ การตดเชอ การออกก าลงกายอยางหกโหม 2.2 อนมลอสระทไดรบจากภายนอกรางกาย (exogenous free radical) เปนอนมลอสระทเกดจากหลายสาเหตนอกรางกาย เชน สารเคม แสงแดด (รงส UVA, UVB) มลพษจากควนการเผาไหมเครองยนต ควนบหร สรา และยาฆาแมลง ซงเปนตวเรงท าใหมการผลตสารตานอนมลอสระมากขน

เซลลเกดการขาดเลอด

เซลลขาดออกซเจน

เซลลขาดพลงงาน ATP Mitochondria บวม

Na+ คงในเซลล

ดงน าเขาเซลล

เซลลบวม

Ca2+ คางในเซลล

เยอหมเซลลถกท าลาย

Lysosomal enzyme รวออกมานอกเซลล

สรางโปรตนเพมไมได เซลลสรางพลงงานแบบ anaerobic metabolism

pH ภายในเซลลเปนกรดเรงการท าลายของ lysosomal enzyme

เกด Necrosis

6

3. สารเคม (chemical) สารทมฤทธท าลายเยอหมเซลลใหม permeability จะท าใหสารทอยนอกเซลลสามารถผานเขาไปในเซลลไดถาผานเขาไปมากจนเกนปรมาณปกตจะท าใหเซลลเกดการบวม โดยเฉพาะอยางยงการผานเขาไปในเซลลของ calcium จะไปกระตนใหมการหลงเอนไซม phospholipase, protease และ endonuclease ท าใหมการท าลายเยอหมเซลลและนวเคลยสในทสด การปรบตวและการเปลยนแปลงของเซลล

เซลลจะอยรอดไดตองไดรบสารอาหารและอยในสงแวดลอมทเหมาะสม ในภาวะทมอนตรายเซลลตองมการปรบตวเพอใหสามารถอยในสงแวดลอมไดจนบางครงอาจท าใหเกดการเปลยนแปลงทงโครงสรางและหนาท ซงการเปลยนแปลงจะมากหรอนอยขนอยกบอนตรายทเซลลไดรบ และความสามารถในการปรบตวของเซลล ซงการปรบตวจะเปนไปตามตวกระตนทเปนสาเหตเพอใหเหมาะสมกบการท างานของเซลล ดงแสดงในรปท 3 แตในบางครงการปรบตวของเซลลบางชนดกอาจเปนโทษตอรางกายไดซงการปรบตวของเซลลทพบไดบอยคอ

1. Hyperplasia 2. Hypertrophy 3. Atrophy 4. Metaplasia

Hyperplasia เปนความผดปกตของเซลลทมปรมาณหรอจ านวนเซลลทเพมมากขนจนสงผลใหอวยวะนนๆ หรอเนอเยอเกดการขยายตวตามไปดวย โดยสาเหตมกเกดจากการไดรบสารกระตนจากภายนอกรางกาย ส าหรบปจจยภายในทพบไดบอยคอ hormone-induced uterus ซงจะสงผลใหมการเพมจ านวนของกลามเนอเรยบและ epithelial cell จน uterus มขนาดใหญขน

รปท 4 แสดงรปแบบการเกด hyperplasia (Korbling et al, 2003)

รปท 3 แสดงการปรบตวของเซลล โดยถาเซลลสามารถปรบตวไดหรอปรบเปลยนตวเองไดเซลลกจะอยรอดแตถาเซลลไมสามารถปรบตวไดจะเกด cell injury และ cell death ตามมาในทสด (Korbling et al, 2003)

7

พยาธสรระวทยาของ hyperplasia สามารถแบงออกเปน 2 ชนดหลกๆ คอ

1. Hormonal hyperplasia โดยฮอรโมนจะไปกระตนใหเซลลเกดการขยายตว ท าใหชองวางระหวางเซลลมเพมมากขน ตวอยางของการเกด hormonal hyperplasia ทพบไดบอยคอการขยายตวของเตานมในเพศหญงทเขาสวยเจรญพนธและในระหวางทตงครรภ

2. Compensatory hyperplasia มลกษณะของเซลลทมมวลเพมมากขน กลไกการเกด hyperplasia (mechanism of hyperplasia) การเกด hyperplasia จะขนกบการเพมขนของ growth factor หรอการเพมขนของตวรบของ

growth factor ตอการตอบสนองดวยการกระตนผาน intracellular signaling pathway ซงจะมผลตอการสราง transcription factor ในกระบวนการสราง gene ตอไป ในการเกด hormonal hyperplasia ตว hormone ท าหนาทเปน growth factor ซงจะไปกระตนทกระบวนการ transcription ของ gene ตอไป

ผลเสยเมอเกด hyperplasia จะขนอยกบความสามารถควบคมจ านวนของเซลลทเกด hyperplasia ไดหรอไมถารางกายไมสามารถควบคมไดเชนภาวะทรางกายมการหลงฮอรโมนออกมามากเกนไป ปรมาณของฮอรโมนทมากเกนไปนจะกระตนเซลลอยางตอเนองจนอาจพฒนาไปเปนเซลลมะเรงได อาทเชนการเกด hyperplasia ของ endometrium ซงจะเปนปจจยส าคญของการพฒนาไปเปน endometrium cancer ดงแสดงในรปท 5

รปท 5 แสดงการเกด hyperplasia (Beltina, 2012) Hypertrophy เปนความผดปกตของเซลลโดยเซลลจะมขนาดใหญขน สงผลใหอวยวะนนๆ มขนาดใหญขนตามไปดวยเชนเดยวกบ hyperplasia แต hypertrophy นนจ านวนเซลลจะยงเทาเดม ทงนเกดจากความผดปกตในกระบวนการแบงเซลลทผดปกตไป จากการตรวจเซลลทเกด hyperplasia จะพบวามสวนประกอบของเซลลหรอ DNA มากกวาเซลลปกตสาเหตทท าใหมองคประกอบมากกวาเซลลปกตเนองจากมความผดปกตในการแบงเซลลขนตอน mitosis

ภาวะ hypertrophy สามารถพบไดทงในภาวะปกตและภาวะทเปนโรคซงการเพมขนาดของเซลลในภาวะปกตจะเกดจากการใชงานทมากเกนไปหรอเกดการจากกระตนของฮอรโมน เชนนกเพาะกายหรอนกกฬาทมการ

8

ออกก าลงกายอยางหนก จะมการกระตนกลามเนอในสวนนนๆ สงผลใหเซลลมการขยายตวมากขน ซงมผลท าใหเสนใยกลามเนอ (fiber) มขนาดใหญมากขน นอกจากนกลามเนอเรยบกสามารถเกด hypertrophyไดเชนเดยวกนแตสาเหตจะแตกตางกนโดยมกจะเกดจากการถกกระตนโดยฮอรโมน เชนการขยายตวของ uterus ในชวงระหวางการตงครรภ ซงเปนผลมาจากการกระตนของ estrogen หรอการขยายตวของเตานมระหวางการตงครรภซงเปนผลจากการกระตนโดย prolactin สวน hypertrophy ในภาวะทเปนโรคทพบไดบอยมากทสดคอกลามเนอหวใจ สาเหตทกลามเนอหวใจเกด hypertrophy เนองจากความผดปกตของระบบไหลเวยนเลอด เชนความดนโลหตสง ลนหวใจผดปกตแตก าเนด จะกระตนใหมการผลตโปรตนเพมมากขน จงท าใหเซลลของกลามเนอหวใจเกด hypertrothy ได กลไกการเกด hypertrophy (mechanism of hypertrophy) จากการศกษาในกลามเนอหวใจเกยวกบ cardiac muscle hypertrophy พบวามความเกยวของกบ signal transduction pathway ในระดบยนโดยยนทเหนยวน าใหเกด hypertrophy จะเปนยนท

เกยวของกบ transcription factors เชน c-fos และ c-jun, growth factor เชน TGF-, insulin-like growth

factor-1 (IGF-1), fibroblast growth factor และ vasoactive agents (-adrenergic agonist, endothelin-1 และ angiotensin II) โดยสารตางๆ เหลานจะมผลกระตนใหมการสงเคราะห cellular protein มากขนดงแสดงในรปท 6

รปท 6 แสดงกลไกการเกด hypertrophy ของกลามเนอหวใจ (Korbling et al, 2003)

ปจจยทกระตนใหเกด hypertrophy มอย 2 ประเภทหลกๆ คอ mechanism triggers เชนการออกแรง

ของกลามเนอและ trophic triggers เชน polypeptide growth factor (IGF-1) และ vasoactive agent

(angiotensin II, -adrenergic agonists) การเกด hypertrophy ของ cardiac muscle จะเกดจาก trophic

triggers เปนหลกรวมกบ -myocin heavy chain ถกแทนทโดย -form ผลทเกดขนคอ myosin adenosine triphosphate (ATPase) จะท างานลดลงรวมกบการสราง atrial natriuretic factor (ANF) ซงเปน peptide

9

hormone มหนาทลด blood volume และลดความดนโลหตไดดวยจงสามารถลด workload ของกลามเนอหวใจได Atrophy เปนความผดปกตของเซลลทมลกษณะของการฝอและการเหยวของเซลลสงผลใหอวยวะนนๆ มขนาดลดลง โดย atrophy สามารถพบไดทงในภาวะปกตและการเกดโรค ในภาวะปกตรางกายจะเกดการฝอหรอเหยวโดยธรรมชาตอยแลว เชนการหดหรอฝอของกลามเนอหรอเซลลสมอง เมอมอายเพมมากขน สวน atrophy ทเกดโรคมกจะมสาเหตมาจากปจจยตางๆ ดงตอไปน

1. การลดการท างาน (decrease workload) ภาวะนมกจะพบในคนไขทตองนอนพกอยในโรงพยาบาลนานๆ ท าใหมกจกรรมการขยบตวนอยมากหรอผทตองเขาเฝอกนานๆ จะเกดกลามเนอลบเลกลง

2. การขาดเลอดไปเลยง (decrease blood supply) มกจะพบในภาวะ ischemia หรอภายหลงจากการเกด atherosclerosis จนท าใหหลอดเลอดมรแคบลงเลอดจงไปเลยงลดลง

3. การขาดสารอาหาร (inadequate nutrition) ภาวะทพบไดบอยคอ marasmus ซงผปวยมการขาดโปรตนอยางมาก รางกายจงสลายกลามเนอเพอน าเอาโปรตนมาใชแทน หรอภาวะ cachexia ซงพบไดในผปวยโรคเรอรงทกนอาหารไดนอยหรอเบออาหารรวมดวยหรอผปวยโรคมะเรงจะมระดบของ tumor necrosis factor (TNF) มากกวาคนปกตโดย TNF จะมฤทธกดการหวรางกายขาดสารอาหารจงท าใหเซลลสรางโปรตนไมได

4. การกระตนจากฮอรโมนลดลง (Loss of endocrine stimulation) ระบบทไดผลกระทบมากทสดคอระบบสบพนธโดยเฉพาะอยางยงในเพศหญงเชน หญงวยทอง (menopause) เมอเกดการขาดฮอรโมน estrogen จะท าใหมการฝอของ endometrium, vaginal epithelium และเตานม

5. โรคมะเรง (cancer) เปนผลจากการขยายตวของเซลลมะเรงจนกดการเจรญของเนอเยอขางเคยง กลไกการเกด atrophy (mechanism of atrophy) กลไกการเกด atrophy ปจจบนยงไมเปนททราบแนชดแตคาดวาเกดจากความไมสมดลระหวาง

การสรางและสลายโปรตนในเซลล ภายในเซลลประกอบดวยเอนไซมหลายชนด ถามปจจยมากระตนเชน โรคมะเรง การขาดสารอาหาร การขาดฮอรโมน จะท าใหมการหลง lysosome เกดการยอยสลายเซลลขน Metaplasia คอการเปลยนแปลงรปรางของเซลลชนดหนงไปเปนเซลลอกชนดหนง ซงเปนการปรบตวของเซลลเมอไดรบอนตรายจากสงทมากระทบอยางตอเนอง เพอใหสามารถทนตอสภาวะนนๆ ได และเซลลจะปรบเปลยนเปนเซลลชนดเดมไดเมอสงกระตนหมดไป เชนเซลลเยอบหลอดลมของคนสบบหรจะเปลยนจาก ciliated columnar epithelial cell เปน stratified squamous epithelium ได

10

รปท 7 แสดงการเปลยนรปรางเซลลแบบ metaplasia ในคนทสบบหรซงควนและสารทอยในบหรจะ

ระคายเคองเยอบผนงหลอดลมอยางตอเนองท าใหเกดการเปลยนรปรางของเซลลแบบ ciliated columnar epithelial cell ไปเปน stratified squamous epithelium (Korbling et al, 2003) การตายของเซลล (Cell death) ดงทไดกลาวมาแลวในตอนตนวาการเปลยนแปลงของเซลลทไดรบอนตรายนนอาจจะสามารถกลบคนสสภาพปกตไดหรออาจจะเกดการตายของเซลลไปเลยกได แลวแตความรนแรงของอนตรายทไดรบและความสามารถในการปรบตวของเซลลนนๆ รปแบบของการเกดการตายของเซลลมอย 2 รปแบบหลกๆ คอ necrosis และ apoptosis โดยทงสองมความแตกตางกนคอ

1. Necrosis หรอเนอตายเปนการตายของเซลลทมสาเหตมาจากการขาดเลอดมาเลยงเซลลเปนหลกหรอการไดรบสารเคมทท าใหเซลลขาดเลอดไปเลยงจนเกดพยาธสภาพขน

2. Apoptosis มสาเหตเกดจากภายในเซลลทเหนยวน าใหเกดการตายของเซลลขน (suicide program) ซงกระบวนการเกด apoptosis นสามารถพบไดในภาวะปกตของรางกายดวยทงนเพอก าจดเซลลทไมตองการ รปท 8 แสดงความแตกตางระหวาง necrosis และ apoptosis โดย necrosis จะเกดจากสาเหตหรอปจจยภายนอกเซลลและถาเซลลเกดการบาดเจบไมมากเซลลอาจกลบสสภาพปกตไดแต apoptosis จะเกดจากภายในตวของเซลลเอง (Korbling et al, 2003)

11

Necrosis คอการตายของเซลลทเปนผลมาจากการเปลยนแปลงในนวเคลยสเปนหลก จงเปนการเปลยนแปลงทถาวรบางครงอาจเปนภาวะทเซลลไมสามารถฟนกลบเปนปกตได (Irreversible cell injury) นอกจากนแลว necrosis ยงอาจเปนการเปลยนแปลงท cytoplasm การเปลยนแปลงนเซลลสามารถกลบเปนเซลลปกตได สวนใหญเกดจากการขาดออกซเจนซงจะท าให mitochrondria สราง ATP ไมไดการขาดพลงงานท าใหการขบแรธาตตางๆ ผาน cell membrane ผดปกตท าใหเกดการคงของโซเดยมและแคลเซยมอยภายในเซลลมาก โซเดยมจะดงน าเขาเซลลท าใหเกดเซลลบวม สวนแคลเซยมจะคางอยใน mitochrondria ท าใหการสราง ATP ยากมากขนเซลลจงตองสราง ATP จากกระบวนการไมตองใชออกซเจน (anaerobic pathway) ท าใหไดกรด lactic มากขนคา pH ในเซลลลดลง จากภาวะตางๆ เหลานจะท าใหเกดเซลลบวมและภาวะความเปนกรดทมากขนอาจท าใหเกดการรวของ lysosomal enzyme มาท าลายเซลลได สวนการเปลยนแปลงชนดทมผลตอ nuclear เปนการเปลยนแปลงถาวรทเซลลไมสามารถกลบเปนเซลลปกตได หรอเกดการขาดออกซเจนอยางตอเนอง mitochrondria จะเกดการบวม cell membrane จะมรอยแยก สวนประกอบของเซลลทเปนไขมนและโปรตน nucleus และ ER จะหมดสภาพไป โดยการแยกตวของ cell membrane จดเปนภาวะวกฤตทเซลลไมสามารถคงสภาพอยได ดงแสดงในรปท 9 ชนดของ necrosis

1. Coagulative necrosis สาเหตสวนใหญของการเกดเนอตายชนดนคอ เซลลขาดเลอดไปเลยงอยางเฉยบพลน โดยเฉพาะอวยวะทส าคญๆ เชน ไต หวใจ ลกษณะของเซลลทตรวจพบจะมองไมเหนนวเคลยส แตโครงสรางของเซลลยงคงเหมอนเดมซงการเปลยนแปลงในลกษณะนเราจะเรยกวา infarction

2. Liquefactive necrosis เปนลกษณะเนอตายทมการยอยสลายจาก hydrolytic enzymes พยาธสภาพของอวยวะจะเปนโพรงหนอง ซงสามารถพบไดในกรณของเนอตายทสมองจากการตดเชอหรอขาดเลอดไปเลยง

3. Fat necrosis เปนการตายของเนอเยอไขมนทเกดจากเอนไซมยอยไขมน พบในโรคตบออนอกเสบ การอกเสบท าใหเอนไซมรวออกมานอกเซลลตบออนเมอสมผสกบเซลลไขมนรอบๆ ตบออน เอนไซม phospholipase และ protease จะยอย cell membrane ของเซลลไขมนกอน ตอจากนน triglyceride ทสะสมจะถก lipase ยอยท าใหเกดกรดไขมนอสระจ านวนมากซงจะรวมตวกบแคลเซยมท าใหเกดการตกตะกอนขนภายในเซลล

4. Caseous necrosis เปนเนอตายทมลกษณะของ coagulation และ liguefactive necrosis เขาดวยกนโดยจะพบในผทตดเชอวณโรค สาเหตการเกดเนอตายนอกจากจะมสาเหตจากการขาดออกซเจนแลว การทเซลลเคยขาดเลอดไปเลยงแลวมเลอดกลบมาเลยงอกจะท าใหเกดเนอตายเพมมากขน เรยกวา re-perfusion necrosis เนองจากการไดรบออกซเจนจ านวนมากอยางฉบพลนจะท าใหออกซเจนในรปของอนมลอสระท าลายเซลลมากขนจงเกดเนอตายเพมมากขน

12

รปท 9 แสดงการเกด necrosis (Korbling et al, 2003)

อะพอพโทสส (apoptosis) การเหนยวน าใหเกดการตายของเซลล หรออะพอพโทสส (apoptosis) หนงสอบางเลมอาจเรยกวาแบบแผนการตายของเซลล (programmed cell death) เปนการควบคมสมดลระหวางการแบงตวของเซลลและการตายของเซลลทจ าเปนส าหรบพฒนาการของสงมชวตหลายเซลล ปจจบนมขอมลทท าใหสามารถอธบายการเกดอะพอพโทสสไดมากขน โดยพบวาอะพอพโทสสสามารถถกกระตนจากปจจยภายนอกเซลลไดจากสาเหตตางๆ เชน การกลายพนธ โรคมะเรง การตดเชอไวรส โรคทางระบบภมคมกน และโรคทางระบบประสาท เปนตน สงผลใหเกดโรคตางๆ ในมนษยได รปแบบการตายของเซลลแบบอะพอพโทสส เนองจากอะพอพโทสสเปนรปแบบการตายทมการควบคม ซงมบทบาทส าคญตอการควบคมจ านวนเซลล ในการพฒนาการเจรญทางสรรวทยาของสงมชวต ไมวาจะเปนกระบวนการพฒนาการของเซลลในการเปลยนแปลงของเซลล (differentiation) ในขนตอนของการเกดอะพอพโท

13

สสนนจะมการหดของเซลล, oligonucleosome DNA fracmentation, chromatin condensation ซงท าใหเกดการแยกสลายของเซลลเปนรปแบบทเรยกวา apoptotic bodies ซงจะถกเกบกนและยอยสลายอยางรวดเรวโดยเซลล macrophage หรอเซลลขางเคยง การตายของเซลลเปนขบวนการพนฐานตอพฒนาการทปกตและส าคญตอการควบคมสมดลของเนอเยอ (tissue homeostasis) ของสงมชวตหลายเซลล ส าหรบมนษยเองกมการควบคมระหวางการเจรญของเซลลและการตายของเซลลโดยจะมการตายของเซลลถง 109 เซลลตอวน ซงการเกดอะพอพโทสสเปนรปแบบการตายทตองใชพลงงาน (แบบ necrosis ไมตองใชพลงงาน) โดยจะใชพลงงานในขบวนการตายดงแสดงในรปท 10

ตวควบคมการเกดอะพอพโทสส อะพอพโทสสเปนกระบวนการทางชวภาพทถกควบคมโดยยน มลกษณะแสดงคอ มการสญเสยปรมาตรของเซลล (loss of cell volume) เยอหมเซลลหดแฟบ (plasma membrane blebbing) นวเคลยสรวมตวกนแนน (nuclear condensation) การเกาะกลมกนของโครมาตน (chromatin aggregation) และมการยอย DNA ออกเปนชนสวน การเปลยนแปลงของเซลลทตายแลวในรปแบบดงกลาว จะเกดภายหลงจากกระบวนการเชอมโยงของสญญาณภายในเซลล (cascade of cell signaling) และกระบวนการทตองอาศยเอนไซม caspase เปนตวกลาง (caspase-mediated events) กลไกการเกดอะพอพโทสส (Apoptosis mechanism) อะพอพโทสสเปนกระบวนการทางชวภาพทควบคมโดยยนการเปลยนแปลงทเกดขนจะอาศย 2 กระบวนการหลกๆ คอ การเชอมโยงสญญาณภายในเซลล (cascade of cell signaling) และ เอนไซม caspase เปนตวกลาง (caspase-mediated events) ภายใตการควบคมของโปรตนทท าใหเกดการตาย (proapoptotic protein) และโปรตนทยบยงการเกดการตาย (antiapoptotic protein) ซงโปรตนทงสองนสามารถถกเหนยวน าโดยวถหลก 2 วถคอ

รปท 10 แสดงรปแบบการเกดอะพอพโทสสซงจะถกเกบกนโดย apoptotic body ซงการเกดอะพอพโทสสตองใชพลงงานจากภายในเซลลสวนการเกด necrosis จะเปนการจดการกบเซลลทช ารดออกโดยไมใชพลงงาน (Nash, 1999)

14

1. วถภายนอกทเหนยวน าโดย death receptor (death-receptor-induced extrinsic pathway) ถกเหนยวน าโดย death receptors (DRs) จะประกอบดวยลแกนด (ligands) และตวรบลแกนด เชน tumor necrosis factor receptor (TNFR), Fas receptor (FasR) และ TRAILR1 เปนตน เมอลแกนดทจ าเพาะไปจบกระตนท DRs จะเกดโครงสรางเชงซอนของโปรตนทเรยกวา death inducing signaling complex (DISC) ทประกอบดวย adaptor protein และ initiator caspase ซงโครงสรางนจะกระตนให pro caspase ท าลายจนน าไปสการเกดอะพอพโทสสในทสดดงแสดงในรปท 11

รปท 11 แสดงการควบคมการตายแบบอะพอพโทสส โดยผานทางสญญาณท death receptor ซงลแกนดตวรบ (death receptor) เชน FASR และ TNFR1 ท าใหมการสงสญญาณผาน DISC ซงจะไปกระตนการท างานของเอนไซม caspase 8 ซงจะไปกระตนท pro caspase จนเกด apoptosis ในทสด (Nash, 1999)

2. วถอะพอพโทสสภายในทมไมโตคอนเดรย และอะพอพโทโซมเปนตวกลาง (mitochondria-adaptosome-mediated apoptotic pathway) วถภายในทมไมโตคอนเดรย และอะพอพโทโซมเปนตวกลาง เกดไดดวยการกระตนจากสงเราตางๆ โดยเฉพาะอยางยง ภาวะ oxidative stress ทกอใหเกดการช ารดเสยหายของ DNA โดยการเกดอะพอพโทโซมทงสองวถนเปนกระบวนการทสมพนธและเกยวของกน ซงทายทสดแลวจะไปกระตนการท างานของเอนไซม effector caspase ซงจะยอยโปรตนทเปนองคประกอบของโปรตนในเซลลเชน actin lamin จนน าไปสอะพอพโทสสในทสด ดงแสดงในรปท 12

DISC

15

อนมลอสระกบการเกดอะพอพโทสส อนมลอสระคอ อะตอม อออน หรอโมเลกลทมหนงหรอมากกวาอเลกตรอนวงนอกสดของออรบทอลทไมมค (unpaired electron) ซงจดวาเปนโมเลกลทไมเสถยรมอายสนมากคอ 10-3 วนาท แตมความไวในการเกดปฏกรยาเคมมากโดยสามารถท าปฏกรยากบชวโมเลกลตางๆ ในรางกายไดเปนอยางดและท าใหเกดปฏกรยาลกโซขน อนมลอสระสามารถพบไดจากปฏกรยาในรางกายของคนเราดงทกลาวมาแลวขางตน โดยการเกดอนมลอสระในเซลลของคนเรานนจะเกดขนเมอออกซเจนในเซลลถกน าไปใชในกระบวนการออกซเดชนดวยเอนไซม oxygenase ทพบตามออรแกแนลตางๆ ภายในเซลลเชน ไมโตคอนเดรย ER และ cytoplasm เมอเกด

superoxide (O2) ใหกลายเปน hydrogen peroxide (H2O2) เมอมธาตเหลก (Fe2+) มารวมในปฏกรยาจะได

hydrogen free radical (HO) ดงสมการ ซงจากปฏกรยาทเกดขนจะท าใหเกดอนมลอสระออกซเจนเพมมากขน

H2O2 + Fe2+ HO + OH- + Fe3+

รปท 13 แสดงการเกดอนมลอสระทไมโตคอนเดรยเมอเกด superoxide (O2) และกลายเปน hydrogen

peroxide (H2O2) ทายสดจะได HOซงจะเหนยวน าใหเกดอะพอพโทสสในทสด (Nash, 1999)

รปท 12 แสดงการควบคมการตายแบบอะพอพโทสส โดยผานทางไมไตคอนเดรย และอะพอพโทโซมเปนตวกลางโดยโปรตนทหลงจากชองวางระหวางเยอหมไมโตคอนเดรยไดแก cytochrome C และ AIF จะเปนตวกลางส าคญในการเหนยวน าใหเกด apoptosis (Nash, 1999)

16

ตวอยางการเกดอนมลอสระในรางกายจากการอกเสบ เกดขนเมอมภาวะการอกเสบแบบเฉยบพลนและเรอรง ซงการอกเสบทเกดขนนจะกระตนใหเซลลทเกยวของ เชน polymorphonuclear leukocyte,

macrophage และ monocyte ปลอย O2 ออกมานอกเซลลมผลท าให chemotaxic factors ชนด superoxide

ion dependent ท างานและสราง hydroxyl free radical (OH) ดวยซงการแพรผาน hydroxyl free radical ทผดปกตน การเพมขนของอนมลอสระเหลานถกควบคมโดยเอนไซมซงเปนตวขจดอนมลอสระเชน catalase, superoxide dismutase เปนตน อนมลอสระกบเซลลรางกาย ในภาวะทรางกายผดปกต รวมกบรางกายไดรบมลพษจะสงผลใหรางกายเกดการสะสมของอนมลอสระเพมมากขนเกนกวาทระบบตอตานอนมลอสระ (antioxidant) จะจดการไดทงหมดจงเกดปฏกรยากบออกซเดชนกบชวโมเลกลตางๆ ในรางกายทงปฏกรยาออกซเดชนกบโปรตน ไขมนและกรดนวคลอกในเซลลและอนมลอสระยงสามารถเกดปฏกรยาลกโซเกดสารอนมลอสระตวใหมขนไดอกเปนจ านวนมาก ซงอนมลอสระทเกดขนจะกอใหเกดอนตรายตอเซลลตางๆ ดงตอไปน ผลของอนมลตอการเกดหลอดเลอดแดงแขงตว (atherosclerosis) เกดจากการสะสมของ lipoprotein derived cholesterol ทผนงหลอดเลอดแดงโดยเรมตนจาก macrophage ซงเปนเซลลทควบคมการน าเขา (uptake) ของ cholesterol จาก LDL เมอ LDL ถก oxidized โดยอนมลอสระแลวจะถกจบกนโดยเซลล macrophage เรยกวา foam cell ซงสามารถผลต growth promoter ท าใหเกดความผดปกตของเซลลขางเคยงเกด plaque ทผนงหลอดเลอดจนเกดการอดตนในเสนเลอดในทสด ผลของอนมลอสระตอการเกดการชราภาพ ในเซลลของคนเมอมอายมากขนจะสรางเซลลอนมลอสระเพมมากขน ท าใหเกดการออกซเดชนของไขมนและมการท าลายเมมเบรนตางๆ สะสมสารสไลโปฟสซน (lipofuscin) ในเซลล สไลโปฟสซนนประกอบดวยสารเชงซอนของไขมนและโปรตน เกดขนจากปฏกรยาออกซเดชนของไขมนไมอมตว ของเมมเบรนตางๆ ในเซลล ขบวนการออกซเดชนของไขมนทเพมขนในสภาพชราภาพนน มผลเนองจากการสรางอนมลอสระทเพมขนอยางตอเนองจากสงแวดลอมภายนอก ปรมาณสารตานอนมลอสระทลดลงโดยไมทราบสาเหตเปนตน ผลของอนมลอสระจากการอกเสบเนองจากการตดเชอแบคทเรย เกดภาวะ oxidative stress จากอนมลอสระทสรางจาก activated neutrophil เพอท าลายแบคทเรยนน แตกลบมผลท าให endothelial cell เกดขบวนการอะพอพโทสส ในขณะเดยวกน endothelial cell กสามารถสรางอนมลอสระเสรมมากขน ซงการตอบสนองของ endothelial cell นเชอวาเกยวของกบการเกด atherosclerosis ผลของอนมลอสระตอกรดนวคลอก โดยเฉพาะอยางยง organic radical oxygen species เชน

hydrogen free radical (HO) จบกบ DNA ท าใหเกดการ mutation ของยน เชน protooncogene หรอ tumor suppressor gene นอกจากนสารกอมะเรงจ าพวก polycyclic aromatic hydrocarbons, aromatic amines หรอ nitrosamine กจะเกดเปน organic radical สามารถท าใหเกดปฏกรยาออกซเดชนท าให DNA เสยหาย หากกระบวนการซอมแซม DNA สามารถท าไดอยางมประสทธภาพกจะกลบเปนปกตไดแตถากระบวนการซอมแซม DNA ไมมประสทธภาพเพยงพอกจะท าใหเกดการแบงตวในแบบทเกดการกลายพนธ เซลลเกดความเสยหายและอาจเกดอะพอพโทสสตามมาได โรคทพบไดบอยไดแก Alzeimer’s disease, โรคมะเรง เสนเลอดหวใจตบ เปนตน

17

การเกดเซลลมะเรง ความหมายของมะเรง มะเรงคอการเปลยนแปลงของเซลลทเกดขนนอกเหนอจากการควบคมของรางกาย ท าใหกลมเซลลทรางกายไมตองการ เกดการเปลยนแปลงซงการเปลยนแปลงนนเปนการเปลยนแปลงในระดบพนธกรรม ซงจะท าใหเกดการเปลยนแปลงทงรปรางและคณสมบตของเซลล ซงการแพรกระจายของเซลลมะเรงจะสามารถท าลายเนอเยอของอวยวะตางๆ และมผลตอการเปลยนแปลงทางกายภาพจนเกดการเจบปวยจนเสยชวตได ความแตกตางของเซลลมะเรงกบเซลลปกต

ตารางท 1 แสดงความแตกตางของเซลลทวไปและเซลลมะเรง ลกษณะ เซลลทวไป เซลลมะเรง

ขนาด เลกหรอใหญขนกบชนดของเซลล สวนมากมขนาดใหญหรออาจมขนาดปกตแตอาจมจ านวนมากขน

รปราง สวนมากมกจะกลม รปรางไมแนนอน ขอบเขต มขอบเขตชดเจน ขอบเขตไมชดเจน และแทรกเขาเนอเยอปกต

อตราเจรญ โตชาอาจมขนาดจ ากด หรออาจหดเลกลงได ไมแนนอน บางระยะโตชา โดยเฉพาะชวงแรก แตระยะทายมกโตเรว

การแบงตวของเซลล พบนอย พบการแบงตวของเซลลทผดปกต (abnormal mitotic figure )

ความรนแรง ไมรนแรง มกจะรายแรง การแพรกระจาย ไมม ม

วฏจกรเซลลมะเรง (cancer cell cycle) รางกายของมนษยประกอบดวยเซลลประมาณ 5x1013 เซลล เมอเกดความผดปกตในระดบยนสจะท าใหเซลลทปกตเกดการเปลยนแปลงในระดบยนสจนท าใหเซลลปกตกลายเปนเซลลมะเรง ปรากฏการณอยางหนงทเกดขนคอ เซลลมะเรงจะหลดพนจากกลไกการเจรญเตบโตตามปกตของรางกาย และเมอเซลลมะเรงมการเจรญเตบโตเพมขนโดยไมมการควบคม จะเกดเซลลมะเรงเพมขนเรอยๆ จนเกดเปนกอนมะเรงขน ซงกวาจะมการตรวจพบกเมอเซลลมะเรงนนมขนาดของเสนผานศนยกลาง 1 เซนตเมตรหรอมจ านวนเซลลมะเรง 109 เซลล หรอคดเปนน าหนก 1 กรม โดยยาเคมบ าบดจะออกฤทธฆาเซลลมะเรงทกอนเนองอกของอวยวะตนก าเนด และท าลายเซลลมะเรงทแพรไปสอวยวะอนๆ อกดวย แตถามจ านวนเซลลมะเรงมากกวา 1012 เซลลหรอหนกประมาณ 1 กโลกรมแลวอตราการรอดชวตจะต ามาก ประมาณรอยละ 90 ของเซลลมะเรงมระยะเวลาของวฎจกรเซลลประมาณ 15-120 ชวโมง โดยเฉลยประมาณ 48 ชวโมง แมแตในเซลลมะเรงทอยภายในกอนมะเรงเดยวกนกมความแตกตางกนมากในดานระยะเวลาของวฏจกรเซลลซงเปนขอควรค านงในการรกษาผปวยมะเรง การทเซลลมะเรงเจรญแบบไรการควบคมไมไดหมายความวาเซลลมะเรงจะเจรญเตบโตเรวกวาเซลลทวไป เนองจากเซลลมะเรงบางชนดจะมอตราการเจรญชากวาเซลลปกต แตเนองจากการควบคมเมอเจรญเตมทแลวเสยไป ท าใหมการเจรญอยางตอเนองเมอเซลลเจรญแลวสมผสกน (lose contract inhibition) ท าใหมการเจรญซอนทบกน จนเกดเปนกอนมะเรงในทสด การทเซลลมะเรงมการเพมจ านวนจนเกดเปนกอนมะเรงนนจะมการเขาสวฏจกรเซลล ซงระยะกอนทจะมการแบงตวออกเปน 2 เซลล

18

ในระยะทไมอยใน cell cycle นเรยกวา G0 (resting phase) เมอเขาส cell cycle แลวในระยะแรกจะเรยกวา G1 (resting gap phase) ซงจะมการสราง RNA และโปรตนทจ าเปนส าหรบการแบงเซลล จากนนจะเขาสระยะท 2 เรยกวา S phase (DNA synthetic phase) ซงระยะนเปนระยะทมการสราง DNA เพมขนเปน 2 เทา ตอมาเมอเซลลเขาสระยะ G2 phase (second gap phase) จะมการสราง RNA และโปรตนเพอเตรยมทจะแบงตว (mitosis) ระยะนเรยกวา M phase ซงมกจะใชเวลา 30-90 นาท สวนระยะ G1 phase มกจะใชเวลาทไมแนนอน ระยะ S phase ใชเวลาการสรางเอนไซมหลายชนดทเกยวของกบการแบงเซลลไดแก DNA polymerase thimidine kinase และ dihydrofolate reductase ระยะ G0 phase ซงเปนระยะทเซลลอยนงจะกนเวลานานเปนเดอนได ดงแสดงในรปท 14

เซลลมะเรงนอกจากจะเจรญโดยทไมมขอบเขตจ ากดแลว เซลลบางสวนจะเกดการตายเอง โดยการตายนอาจเกดจากการหลดลอกออกไปจากการขาดเลอดมาเลยง โดยเฉพาะเซลลมะเรงทมการเจรญเรวมากจนเลอดมาเลยงไมทนซงเรยกการตายแบบนวา necrosis หรอเซลลมะเรงทอยตรงกลางของกอนมะเรงกมกจะเกดการขาดเลอดเชนเดยวกนจนเกดการขาดสารอาหาร ในขณะทเซลลมะเรงบางสวนจะเกดการหลดลอกไปตามกระแสเลอดหรอน าเหลองไปสสวนอนๆ ของรางกายแลวเจรญเปนกอนมะเรงขนมาอก ดงนนจะเหนไดวาเซลลมะเรงทมลกษณะเปนกอน (solid tumor) เมอมการเพมขนาดจนกอนมะเรงมขนาดใหญมากแลวมกจะมการโตทชาลง การเจรญของเซลลมะเรง การเจรญเตบโตของเซลลมะเรงเปนแบบ gompertzian growth curve ดงแสดงในรปท 15 โดยในระยะแรกเซลลมะเรงจะโตเรวมากเรยกการโตแบบนวา การเจรญเตบโตแบบ exponential curve เมอกอนมะเรงโตมากขนในระยะหลงการเตบโตจะโตชาลง (platue) ในระยะทกอนมะเรงสามารถตรวจพบไดทางคลนกสวนใหญการเจรญเตบโตของเซลลมะเรงมกจะเลยชวงของ exponential ไปแลวสาเหตทในระยะแรกเซลลมะเรงมการเจรญเตบโตเนองจากมภาวะแวดลอมทเหมาะสมตอการเจรญเตบโต ตอมาเมอมจ านวนเซลลมากเกนไป ท าใหภายในกอนเนองอกไมเหมาะสมกบการเจรญเตบโตของเซลลมะเรงท าใหการเจรญเตบโตชาลงตามล าดบ จนเซลลบางเซลลอาจหยดการเจรญเตบโตไปเลย เมอมการลดปรมาณของเซลลมะเรงดวยวธการตางๆ เชนการผาตด การฉายรงส หรอการใหยาเคมบ าบดจะท าใหเซลลมะเรงกลบมาเจรญเตบโตแบบ exponential ไดอก ซงเซลลมะเรงทอยใน exponential growth คอเซลลทอยใน cell cycle จะมการตอบสนองดตอยาเคมบ าบด ซงการใหยาแบบ adjuvant chemotherapy (การใหเคมบ าบดตามหลงการผาตดหรอฉายรงส) จะไดผลดกตอเมอเซลลมะเรงหลงการผาตดแลวมการเขาส cell cycle อกครง เนองจากเซลลทเหลออยจะไวตอการใหเคมบ าบด ซงถาไมใหยารกษาตอหลงจากการผาตด หรอฉายรงส เซลลทหลงเหลออยกจะกลบเปนกอนมะเรงขนมาอกท าใหเปนโรคมะเรงซ าได ขนาดของกอนมะเรงทเลกทสดทมกจะตรวจพบไดในทางคลนกคอ ประมาณเสนผาศนยกลาง 1 เซนตเมตร ซงจะประกอบดวยเซลลมะเรง 1x109 เซลล หรอประมาณ 1 กรม เมอมะเรงเพมขนาดมากจนถง 1012-1013 เซลล หรอประมาณ 1 กโลกรม มกจะเกดการท าลายอวยวะตางๆ ทส าคญและท าใหเสยชวตได การทเซลลมะเรงเตบโตจนมาถงระยะทตรวจพบไดทางคลนกคอ ขนาดเสนผาศนยกลาง 1 เซนตเมตรดงกลาวมาแลวขางตนเซลลมะเรงจะแบงตวไดราว 30 doublings และในระยะนการเจรญเตบโตของเซลลมกไมเปน exponential และเมอเพมจ านวนขนอก 10 doublings จะถงระยะทเซลลมจ านวน 1012 เซลลหรอ 1 กโลกรม อยางไรกตามระยะเวลาทใชในการเจรญเตบโตของเซลลมะเรงในระยะหลงจะชามาก เนองจากเซลลมะเรงมจ านวนทมากเกนไป

19

รปท 14 แสดงวฏจกรเซลลของมะเรง (Katzung, 2001) ซงจะประกอบดวย 5 ระยะคอ 1. G0 phase เปนระยะทเซลลอยนงๆ ยงไมเขาส cell cycle เมอเซลลอยในสภาวะทเหมาะสมหรอไดรบการ

กระตนกจะเขาส cell cycle 2. G1 phase เปนระยะแรกทเซลลเขาส cell cycle ในระยะนเซลลจะสะสมสารตางเพอใชในการสราง DNA 3. S phase เปนระยะทเซลลเรมมการสราง DNA 4. G2 phase เปนระยะทตอเนองจาก S phase กอนทจะเขาส mitotic phase (M phase) 5. M phase เปนระยะทโครโมโซมมการหนาตวขน (condensation) ตามดวยการแบงโครโมโซมออกเปน 2 ชด

และหลงจากนนจะแบงเปน 2 เซลล

20

รปท 15 แสดงลกษณะการเจรญเตบโต และเพมจ านวนของเซลลมะเรง (Medina, 2008) โดย

A คอ การเจรญเตบโตและเพมจ านวนของเซลลมะเรงในผปวยทไมไดรบการรกษา B คอ การตอบสนองตอการรกษาเฉพาะท และผปวยหายขาดเมอไมมการกลบเปนซ า หรอการแพรกระจายของโรค C คอ การตอบสนองตอการรกษาดวย adjuvant chemotherapy หลงจากการรกษาเฉพาะท เชนการผาตด เพอท าลายเซลลมะเรงทเหลออย D คอ การตอบสนองตอการรกษาดวย palliative chemotherapy แลวผปวยเกดการดอยา หรอไมสามารถรบยาไดแลว การแพรกระจายของมะเรง (Tumor metastasis) การแพรกระจายของเซลลมะเรงไปยงสวนตางๆ ของรางกายท าใหมะเรงเปนโรคทยากตอการรกษาใหหายขาดได การหาวธทจะปองกนการแพรกระจายของมะเรงจงมงเนนไปทการแพรกระจายของเซลลมะเรง ซงเซลลมะเรงนอกจากจะลกลามไปยงเนอเยอรอบๆ จดก าเนดแลวไดทกทศทางแลว ยงแพรกระจายไปตามระบบไหลเวยนเลอดไดอกดวย ซงการแพรกระจายของเซลลมะเรงมขนตอนดงตอไปน 1. Invasive เปนระยะทมะเรงมความสามารถทจะเจาะผานผนงของเสนเลอดและเนอเยอตางๆ โดยเซลลมะเรงจะมความสามารถในการผลต hydrolytic enzyme ตางๆ เชน protease, collagenase และ plasminogen activator โดยเอนไซมเหลานจะสามารถท าลายเนอเยอเพอใหเกดชองทเซลลมะเรงจะแทรกเขาไปไดจงสามารถลกลามไปยงอวยวะเปาหมายได 2. Cell detachment เซลลมะเรงทลกลามไปยงเนอเยอหรออวยวะขางเคยงเกดการแบงตวและเพมจ านวนมากขนเรอยๆ สวนทเกาะอยตามผนงหลอดเลอดฝอยจะมโอกาสเขาไปในระบบไหลเวยนเลอดได

A B

C D A B

C

D

21

3. Dissemination ในขนตอนนเซลลมะเรงจะกระจายไปยงอวยวะตางๆ ทวรางกายทางหลอดเลอดและน าเหลอง มขอมลสนบสนนวาเซลลมะเรงสามารถเคลอนยายไดอยางรวดเรวโดยใชสารทเซลลมะเรงผลตออกมาซงสารนเรยกวา autocrine motility factors สมมตฐานเกยวกบบทบาทของสารนเชอวาเกดจากการจบกบ receptor บนผวเซลลมะเรงตวอนเพอกระตนการเคลอนไหวของเซลลท าใหเซลลมะเรงแพรกระจายรวดเรวขน 4. Establishment ในขนตอนนเซลลมะเรงทเขาสระบบไหวเวยนเลอดจะรวมตวกนเปนกลม และแทรกตวผานระบบไหลเวยนเลอดเพอหาทอยและเจรญแบงตวตอไป ในขนตอนนเซลลมะเรงจะสรางเสนเลอดขนมาเพอรบสารอาหารจากเสนเลอดมาเลยงตวเองโดยเซลลมะเรงจะสราง Tumor-angiogenesis factor ท าใหเกดเสนเลอดแขนงหรอเสนเลอดฝอย (capillaries) ท าหนาทล าเลยงสารอาหารมาใหเซลลมะเรงท าใหเซลลมะเรงเกดการเจรญไดอยางรวดเรว ดงแสดงในรปท 16

รปท 16 แสดงการเกด angiogenesis โดยเซลลมะเรงจะสราง VEGFs (vascular endothelial growth factors) ไปจบกบตวรบทหลอดเลอดเพอกระตนใหเกดการสรางหลอดเลอดไปเลยงเซลลมะเรง (Angiogenesis. 2012) Multistep Carcinogenesis การเกดมะเรงเปนการเปลยนแปลงทเปนขนตอน โดยเรมจากการเปลยนแปลงในระดบพนธกรรม มการเปลยนแปลงของโครงสรางและจ านวนโครโมโซมเกดการเปลยนแปลงของ DNA การกระตนยนมะเรง (oncogene activation) และการยบยงการท าหนาทของ tumor suppressor gene ซงการเปลยนแปลงในระดบพนธกรรมดงกลาว จะท าใหเกดการเปลยนแปลงทางชวเคมหลายขนตอน จนท าใหเกดการเปลยนแปลงทางรปราง และคณสมบตของเซลล จากเซลลปกตเปลยนไปเปนเซลลกอนเปนมะเรง (premalignant cell) ในทสด ในการเกดมะเรงของศรษะและคอมกเกดในผทสบบหรเปนเวลานานๆ เยอบผวทสมผสกบสารมะเรงในควนบหรจะเกดการเปลยนแปลงของจ านวนและลกษณะโครโมโซม หลกฐานของการเปลยนแปลงดงกลาวพบไดในเยอบผวปกตขางเคยงทมการเพมจ านวนโครโมโซมคท 7 และ 17 และการเพมจ านวนโครโมโซมจะมมากขน เมอเยอบผวมการเปลยนแปลงมากขนจาก adjacent normal epithelium ไปเปน dysplastic epithelium จนกลายเปน squamous cell carcinoma ตามล าดบชบงวาการเกดมะเรงของศรษะและคอเปนการเกดแบบมขนตอน

22

สวนมะเรงชนดอนๆ เชนมะเรงล าไสใหญอาจพบการเปลยนแปลงแบบเปนขนตอนไดเชนเดยวกน โดยเรมจากเยอบล าไสปกตเปลยนไปเปน polyps และกลายเปนโรคมะเรงของล าไสใหญตามล าดบ การเปลยนแปลงระดบพนธกรรมทตรวจพบในระยะตางๆ ของการเกดการกระตนยนมะเรง RAS (RAS oncogene activation) การยบยงการท างานของ tumor suppressor gene โดยการขาดหายไปของโครโมโซมคท 5 และคท 18 และ 17) จนมการเกดเปนมะเรงของล าไสเกดขน ตดตามมาดวยการแพรกระจายของโรค ซงเกดรวมกบการเปลยนแปลงทางพนธกรรมอกหลายชนด ไดแกการเพมปรมาณของยนมะเรง c-myc10 เปนตน

รปท 17 แสดงการเกดมะเรงซงเปนเปนการเกดแบบขนตอน (Multistep carcinogenesis) (Medina, 2008) สาเหตของการเกดโรคมะเรง การเกดมะเรงเปนการเปลยนแปลงของเซลลในระดบโมเลกล สงผลใหเกดการเปลยนแปลงทางพนธกรรม ซงสงผลตอการแบงตวของเซลลเมอมความผดปกตของเซลลจ านวนมากขน จนในทสดอวยวะนนกจะสญเสยหนาทไป ปจจบนพบวามหลายปจจยทเกยวของกบการเกดโรคมะเรง ไดแกระบบภมคมกนของรางกาย สงแวดลอม ไวรสกอมะเรง สารกอมะเรง (carcinogens) เชนสารเคม รงสตางๆ อาหารบางชนดทมผลเปลยนแปลงทางพนธกรรม คอมการเปลยนแปลงของ gene code ท าใหรปรางและคณสมบตของเซลลเสยไป การเปลยนแปลงทเกดขนอยางเปนขนตอนจนในทสดจะกลายเปนเซลลมะเรง นอกจากนแลวกระบวนการเกด mutation ท าใหเซลลเกดการแบงตวอยางผดปกตดวย โดยยนทพบวามกจะเกดการ mutation คอ ยนมะเรง (protooncogene) และยนตานมะเรง (tumor suppressor gene) เปนหลก และยนอนๆ ทเกยวของไดแก ยนทเกยวของกบการซอมแซม DNA และยนทเกยวกบกระบวนการ apoptosis ดงทไดกลาวมาแลววามะเรงเกดจากปจจยตางๆ และมการศกษาถงปจจยทเกยวของกบการเกดมะเรงซงพอจะสรปรายละเอยดไดดงตอไปน 1. สารเคมกอมะเรง (Carcinogen) สามารถแบงออกเปน 2 ประเภทใหญคอ 1.1 สารอนทรย สารเหลานมคณสมบตเปน electrophilic จงสามารถรบอเลคตรอนไดด ดวยความสามารถนท าใหรวมตวกบ DNA หรอ RNA ท าใหเกดกระบวนการกลายพนธ สารบางชนดจะรวมตวกบ DNA ไดเลยเรยกวา direct-acting agents แตสารบางอยางจะรวมตวกบ DNA ไดแตตองผานการเปลยนสภาพใน

23

รางกายกอน เราจะเรยกสารชนดนวา procarcinogen เชน aromatic amines จะถกขบออกทางปสสาวะ ผทไดรบสารนจะมอตราเสยงตอการเกดมะเรงของกระเพาะอาหารไดสง 1.2 สารอนนทรย มทงโลหะ สารประกอบโลหะ และพลาสตกโดยสารอนนทรยจะรบกวนการท างานของเอนไซมทใชในการสงเคราะห DNA ท าใหโครโมโซมผดปกตเกดการกลายพนธ ตวอยางทพบไดบอยคอการฉดสารบางอยางเพอท าศลยกรรมความงามจนเกดเปนเนองอกขน รายละเอยดของสารกอมะเรงแสดงในตารางท 2

ตารางท 2 แสดงสารกอมะเรงแตละชนด สารกอมะเรง แหลงทมา อวยวะทเกดมะเรง

Polycyclic aromatic amine

เขมา น ามนดน ควนบหร มะเรงในชองปาก ศรษะ คอ กลองเสยง ปอด กระเพาะปสสาวะ

Aromatic amines สยอมผา สผสมอาหาร กระเพาะปสสาวะ Alkylating agents Nitrogen mustard and mustard

gas ไดแก cyclophosphamide, melphalan

ปอด กลองเสยง กระเพาะปสสาวะ ระบบโลหต

Nitrosamine และ nitrosocompound

ปลารา อาหารทใสดนประสว เชน ไสกรอก กนเชยง

ระบบทางเดนอาหาร

Aflatoxin เชอรา Aspergillus flavus ปนเปอนมากบธญญาพช เชน ถวลสง ขาวโพด

ตบ และชองปาก

Vinyl chloride asbestos ยบซม (แผนกนความรอน) ภาชนะบรรจอาหารพลาสตก

ตบ ปอด สมอง ระบบน าเหลอง ปอดและกระเพาะอาหาร

2. ไวรสกอมะเรง (Oncogenic virus) ในป ค.ศ.1908 ไดมการคนพบวาเชอไวรสสามารถกอใหเกดมะเรงในสตวได โดยเมอไวรสเขาสรางกายแลวจะเขาไปอยในเซลลปกตแลวสอดแทรก RNA ของไวรสเขาไปในโครโมโซมของมนษย จนเกดการแบงเซลลทผดปกตไป การสอดแทรกสารพนธกรรมถาเปน DNA ไวรสจะแทรกเขาไปในโครโมโซมของมนษยไดเลยแตถาเปน RNA จะตองท างานสราง DNA ขนมากอนโดยใช RNA ของไวรสเปนแมแบบแลวใชเอนไซม reverse transcriptase เปนตวชวยสราง DNA โดยเชอไวรสทท าใหเกดโรคมะเรงแสดงในตารางท 3 และรปท 18

ตารางท 3 แสดง ไวรสกอมะเรง C type RNA Leukemia B type Breast cancer Herpes II Cancer’s Cervix Epstein-Barr Burkitt’s lymphoma, nasopharyngeal cancers HIV Kaposi’s sarcoma Hepatitis B virus Hepatocellular carcinoma

24

รปท 18 แสดงการจ าลองตวสอดแทรกสารพนธกรรมของ RNA virus เขาสเซลลมนษย (Anderson et al, 2008)

3. สารรงส (radiation) รงสทเปน ionizing radiation สามารถท าใหเกดการกลายพนธไดโดยจะท าลาย DNA การไดรบรงสเปนระยะเวลานานๆ และไดรบซ าหลายๆ ครง หรอไดรบจ านวนมากชวงระยะเวลาเดยวกนเชนการใช atomic bomb ทญปนในชวงสงครามโลกครงท 2 หลงจากนนประชากรญปนทไดรบรงสจะมอบตการณของการเกด leukemia เพมขนมากกวาเดมประมาณ 30 เทา ในกลมประชากรทอาบแดด หรอตองท างานกลางแจง อบตการณของโรคมะเรงผวหนงจะสงมากกวาประชากรทวไป เนองจากไดรบรงส Ultraviolet มากเกนไป รงสนจะท าให tumor suppressor gene เกดการกลายพนธหรอ mutation 4. สารอาหารกอมะเรง โภชนาการกบการเกดมะเรงไดรบความสนใจและท าวจยเปนอยางมากในปจจบน ซงจากการศกษาทผานมาพบวาการบรโภคอาหารทมไขมนสง กากใยนอยจะสมพนธกบการเกดมะเรงล าไสใหญและมะเรงเตานม สารอาหารหลายอยางทใสสารถนอมอาหารและใหมสสนทนารบประทานขน เชน ดนประสวจะท าใหมโอกาสเปนมะเรงของกระเพาะอาหารสงขน อาหารดองเคม ตากแหง หรออาหารรมควนกเชนกน อาหารทขนรา สารพษจากเชอราจะท าใหเปนมะเรงตบ สาร arecailine และ arecoline จากผลหมาก สาร ptaquiloside จากยอดผกกดกเปนสารกอมะเรงทไดจากพช 5. ปจจยทางเพศ พฤตกรรมทางเพศหลายอยางทเพมความเสยงในเกดโรคมะเรง จากการศกษาพบวาหญงทมเพศสมพนธเมออายนอยและเปลยนคนอนบอยๆ จะมโอกาสเปนมะเรงปากมดลกไดมากกวาเพศหญงทไมเคยมเพศสมพนธและหญงทไมเคยมบตร ในหญงทประจ าเดอนมาครงแรกตงแตอายนอยๆ และหมดประจ าเดอนชา จะมโอกาสเปนมะเรงเตนนมไดสงกวาปกต ในชายทมพฤตกรรมรกรวมเพศจะมโอกาสเกดมะเรงชนด Kaposi’s sarcoma กจะสงดวย

25

6. พฤตกรรมทางสขภาพกบการเกดมะเรง คนทดมสราวนละประมาณ 180-200 มล. ทกวนจะมโอกาสเปนมะเรงของหลอดอาหารไดมากกวาคนปกตประมาณ 2-3 เทา และยงมโอกาสเปนมะเรงของเตานมและล าไสใหญไดมากกวาคนทไมดมสราดวย ในคนทสบบหร วนละ 10 มวนขนไปจะมโอกาสเปนมะเรงปอดมากกวาคนปกตประมาณ 4 เทา กลไกการเกดมะเรง กลไกการเกดมะเรงนนสามารถแบงออกไวเปน 3 ขนตอนหลกๆ คอ initiation, promotion และ progression ซงในแตละขนตอนมรายละเอยดดงตอไปน 1. Initiation ในขนตอนนเซลลปกตจะไดรบการกระตนใหมความไวตอสงแวดลอมทเปนสารกอมะเรง (carcinogenic agents) ตางๆ สารกอมะเรงจะเขารวมตวกบ DNA, RNA หรอโปรตน ท าใหเกดการเปลยนแปลงของเซลลไดในระดบหนงทท าใหเกดการกลายพนธ (mutation) หรอเปนยนสมะเรง (oncogene) 2. Promotion เปนระยะทเซลลมยนมะเรง ซงจะมการแบงตวไดในระยะน และในระยะนสารกอมะเรงทมากระตนซ าจะเรยกวา promoter เปนสารเสรมฤทธของสารกอมะเรงตวแรกท าใหเซลลม oncogene เพมขน 3. Progression ในระยะนเซลลจะกลายเปนเซลลมะเรงโดยสมบรณแบบ จะมการแบงตวอยางรวดเรวมความผดปกตของโครโมโซม มรปรางและคณสมบตทางชวเคมไดหลากหลาย มการเปลยนแปลงของ receptor บนผวเซลล เซลลสามารถผลตเอนไซมตางๆ ส าหรบใชในการบกรกเขาไปในเนอเยอบรเวณใกลเคยงและแพรกระจายไปยงอวยวะอนๆ ของรางกายได

แผนภมท 2 แสดงขนตอนการเกดเซลลมะเรง

สงแวดลอมและปจจยกระตนตางเชน

สารเคม รงส ไวรส

การเปลยนแปลงทางพนธกรรมของเซลล ปจจยดานพนธกรรม (การถายทอดทางกรรมพนธ)

การกระตนท growth-promoting oncogenes

การยบยงท Cancer suppressor gene

เซลลเกดการแบงตวมากเกนไปและสญเสยความสามารถในการควบคมการแบงเซลล

เซลลมะเรง

การไดรบสารกอกระตนซ า (Promotion)

26

การตอบสนองของภมคมกนของรางกายตอเซลลมะเรง ระบบภมคมกนของรางกายสามารถขจดเซลลมะเรงไดเมอเซลลมะเรงแสดงตวเปนแอนตเจน ซงแอนตเจนทอยบนผวเซลลมะเรงจะถกเรยกวา Tumor associated antigen (TAA) เมอระบบภมคมกนสามารถแยกไดวาเซลลมะเรงเปนสงแปลกปลอมเมดเลอดขาวชนด macrophage จะพยายามก าจดเซลลมะเรงกอนเปนอนดบแรก ตามมาดวยเซลลเมดเลอดขาวชนดอนๆ ดงตอไปน

1. Natural killer cells (NK cells) เปน mononuclear cell ทไมใช T cell หรอ B cell แตม Fc receptor สามารถท าลายสงแปลกปลอมไดเลยเมอถกกระตนดวยสงแปลกปลอมนนๆ

2. Sensitized T cell จะกลายเปน T lymphocyte ทเคยถกกระตนดวยเซลลมะเรงมาแลว เมอสมผสกบเซลลมะเรงชนดเดมอกจะท าลายเซลลมะเรงดวย 2 วธการหลกๆ คอ Sensitized T cell จะกลายเปน cytotoxic T cell เขาท าลายเซลลมะเรงไดทนท Sensitized T cell จะหลงสาร cytokine lymphokine ท าให macrophage มารวมตวกนและเพมความสามารถในการจบกบเซลลมะเรงโดยกระตนใหกลายเปน activated macrophage

3. Antibody ชนดทสามารถท าลายเซลลมะเรงไดคอ IgG และ IgM ถา antibody เปน IgG เมอไปเกาะตดบนผวเซลลมะเรงสวนท Fc จะม mononuclear cell มาจบและเกดขบวนการ phagocytosis การท าลายแบบนเรยกวา antibody dependent cellular cytotoxic (ADCC)

ถาเปนชนด IgM จะตรง complement ไดดและ C3b ทไดจะชวยให phargocyte จบเซลลมะเรงไดงายขน และถาถกกระตนดวย complement ถง C9 จะท าใหเกดรบนผวเซลลจนเกดกระบวนการ cytolysis นอกจากน complement จะน าไปสการกระตนกลไกการแขงตวของเลอดดวย (coagulation activation) จนเกดกอนเลอดขนาดเลก (microthrombi) อดตนเสนเลอดทไปเลยงเซลลมะเรง ท าใหเซลลมะเรงตายพราะขาดเลอดไปเลยงอกทางหนงดวย การปรบตวของเซลลมะเรงตอภมคมกน แมวารางกายจะมภมคมกนตอตานมะเรงได แตผปวยโรคมะเรงยงเสยชวตอกมาก และปจจบนยงไมสามารถหาวธทดทสดทจะรกษาใหหายขาดได ทงนอาจเปนเพราะวา

1. แอนตเจนทอยบนผวเซลลมะเรงอาจไมม หรอมจ านวนไมมากพอ จนรางกายไมสามารถแยกแยะไดวาเปนสงแปลกปลอม

2. เซลลมะเรงบางชนดมความสามารถทจะปรบเปลยนแอนตเจนทผวเพอตอตานกบระบบภมคมกนของรางกาย

3. ภมตานทานของรางกายถกกดจากโรคของผปวยเอง หรอการรกษาดวยการฉายรงส การใหยาตานมะเรง หรอถกกดโดยสารทมะเรงสรางขนมา

4. ม blocking factors ขดขวางการท างานของแอนตบอดย และ T cell ทจ าเพาะกบเซลลมะเรงหรอม enchancing factorไปเรงใหมะเรงเจรญเตบโตอยางรวดเรวจนรางกายท าลายไมไหว

5. ลกษณะของเซลลทมรวมตวกนเปนกอนมะเรงนนมเซลลทหลากหลายชนดท าใหยากแกการท าลายในเวลาเดยวกน

27

บทสรป เซลลเปนองคประกอบทส าคญของรางกายมนษยซงเซลลแตละชนดในรางกายมโครงสราง และหนาท

จ าเพาะเพอท าหนาทก าหนดลกษณะทางพนธกรรม เมอเกดอนตรายขนตอเซลลๆ จะมการปรบตวเพอใหอยรอดรปแบบการปรบตวของเซลลไดแก hyperplasia ซงเปนการปรบตวโดยการเพมจ านวนขนท าใหเกดการขยายขนาดของอวยวะนนๆ ขน รปแบบท 2 ไดแก hypertrophy เปนการปรบตวโดยเซลลขยายขนาดขนแตจ านวนเซลลยงคงเทาเดม รปแบบท 3 ไดแก atrophy เปนการเหยวของเซลลมกเกดจากการลดการท างาน การขาดสารอาหารท าใหอวยวะนนมขนาดเลกลงและรปแบบสดทายไดแก metaplasia ซงเปนการปรบรปรางของเซลลเพอใหมความเหมาะสมตอสงแวดลอมทเปลยนไป แตถาเซลลไมสามารถปรบตวไดจะเกดการตายของเซลลซงแบงออกเปนชนด 2 หลกๆ คอ การเกดเซลลตายชนด necrosis ซงเกดขนไดโดยไมตองอาศยพลงงาน สาเหตหลกของการเกดการตายของเซลลชนดนมกเกดจากสงแวดลอมภายนอกเชนการไดรบความรอน ความเยน สารพษ นอกจากนยงมการตายของเซลลทอาศยพลงงานซงเปนการตายชนด apoptosis โดยเปนการตายตามธรรมชาตของเซลลแตถามความผดปกตจนท าใหเซลลไมมกระบวนการ apoptosis จะท าใหเซลลมการเพมจ านวนขนอยางตอเนองซงอาจพฒนาไปเปนโรคมะเรงได

มะเรงเปนโรคทางพนธกรรม โดยมการเกดโรค (tumorigenesis) เปนหลายขนตอน (multistep carcinogenesis) ปจจบนความกาวหนาทาง molecular biology มมากขนท าใหเราสามารถเขาใจถงการเปลยนแปลงในระดบโมเลกลของการเปลยนแปลงจากเซลลปกตใหกลายเปนเซลลมะเรง การเกดมะเรงเปนเรองทมความซบซอน มหลายปจจยมาเกยวของ ตงแตการเปลยนแปลงทางพนธกรรม ระบบภมคมกนของรางกาย สงแวดลอมรวมถงสารกอมะเรง (carcinogens) การตดเชอโรคบางชนด เชน Ebstein-barr virus ในการเกดมะเรงหลงโพรงจมก และไวรสเอดสกบการเกดมะเรงตอมน าเหลอง (non-Hodgkin’s lymphoma) และมะเรงของผวหนง (Kaposi’s Sarcoma) เมอมการเปลยนแปลงทางพนธกรรมเกดขนในเซลลไมวาจะเปนความผดปกตทเปนมาแตก าเนด จากสงแวดลอม จะท าใหเกดการเปลยนแปลงตอไปในระดบชวเคม การเปลยนแปลงในรปรางและคณสมบตของเซลลจากเซลลปกตเปนเซลลระยะกอนเปนมะเรง (premalignant cells) จนกลายเปนเซลลมะเรงในทสด (malignant transformation) เกดเปนกอนมะเรง มการแพรกระจาย (matastasis) และท าลายเนอเยอตางๆ รวมทงการเปลยนแปลงทาง metabolism และผลแทรกซอนทางกายภาพ จนท าใหผปวยเกดอาการจนอาจเสยชวตได

28

แบบฝกหด

จงตอบค าถามวา ขอใดถก () ขอใดผด (X) ถานสตคดวา ผด กจงแกใหถกตองดวย 1. เซลลพชแตกตางจากเซลลสตวคอเซลลพชไมม Mitochondria เพราะเซลลพชไดพลงงานจากการสงเคราะหแสงอยแลว ....................................................................................................................................................................................... 2. การขาดออกซเจน รางกายสราง ATP ลดลงเกดการคงของ Na และ Ca ในเซลลมากขนท าใหเกดเซลลบวม ....................................................................................................................................................................................... 3. Free radical สามารถพบไดในภาวะปกตของรางกายไดเชน การอกเสบจากการตดเชอเปนระยะเวลานานๆ ....................................................................................................................................................................................... 4. การปรบตวของเซลลแบบ Hyperplasia จะมลกษณะเซลลมจ านวนมากขนและมองคประกอบในเซลลมากกวาเซลลปกต ....................................................................................................................................................................................... 5. ในการเกดกลามเนอหวใจโต เกดจากกลามเนอหวใจตองออกแรงมากในการบบตวและม growth factor เพมมากขน .................................................................................................................................................................................................................... 6. นส.แพนเคก เปนหญงวยทองจะมความเสยงตอการเกด atrophy ของเซลลเยอบมดลกเพราะขาดฮอรโมน estrogen ....................................................................................................................................................................................... 7. ในผปวยวณโรคหรอ TB จะเกดการตายของเนอเยอทบรเวณปอดชนดขาดเลอดและถกท าลายดวยเอนไซม phospholipase ....................................................................................................................................................................................... 8. การเกดเนอตายจากการไดรบเลอดมากเกนไป กลไกคอแรงดนเลอดทมากเกนไปจะมแรงดนสงมากจะกดเนอเยอจนเกดการบาดเจบ ....................................................................................................................................................................................... 9. การตายของเซลลแบบ necrosis เปนการตายทตองใชพลงงานเพอก าจดเซลลทไมตองการ เพอควบคมปรมาณเซลลของรางกาย ....................................................................................................................................................................................... 10. การเกดอะพอพโทสสแบบเหนยวน าโดย death receptor จะเกดจาก DISC ยบยง proapoptotic protein จงท าใหเกดอะพอพโทสส ....................................................................................................................................................................................... 11. การเกดอะพอพโทสสภายในไมโตคอนเดรยเปนวถทเกดผานอะพอพโทโซมซงจะท าให DNA เกดความเสยหาย

29

.......................................................................................................................................................................................

12. นส.พงก กนหมปงทตลาดนอยทกวนจะมความเสยงตอการเกด superoxide (O2) และทายสดจะเกด

H2O2 ....................................................................................................................................................................................... 13. การแก หรอชราภาพจากอนมลอสระเกดจากรางกายม LDL ในรางกายสงเกนไปรวมกบมสารตานอนมลอสระลดลง ....................................................................................................................................................................................... 14. นายเป กนสมต าปลาราทกวน จะมความเสยงตอการเกดโรคมะเรง เพราะไดรบสาร nitrosamine ....................................................................................................................................................................................... 15. การแพรกระจายของเซลลมะเรงแบงออกเปน 3 ขนตอนหลกๆ คอ Invasive, dissemination และ angiogenesis ....................................................................................................................................................................................... 16. การเกด angiogenesis เซลลมะเรงจะสราง VEGFs เพอกระตนการสรางหลอดเลอดชนด arteriole มาเลยงเซลลมะเรง ....................................................................................................................................................................................... 17. RNA virus สามารถสอดแทรกสารพนธกรรมเชอมตอกบ DNA ของคนไดเลยหรอสราง DNA ของไวรสขนมากอนกได ....................................................................................................................................................................................... 18. นส.เปล มประจ าเดอนตงแตอาย 9 ปและหมดประจ าเดอนเมออาย 70 ปจะมความเสยงตอการเกดมะเรงเตานมมากกวาหญงปกตทวไป ....................................................................................................................................................................................... 19. สารกอมะเรงกระตนใหเกดเซลลมะเรงโดยการกระตนท suppressor gene และยบยงท promoting oncogenes ....................................................................................................................................................................................... 20. ภมคมกนชนด complement มขอดในการท าลายเซลลมะเรงคอเกด cytolysis และเกดลมเลอดอดตนทหลอดเลอดทเซลลมะเรง .......................................................................................................................................................................................

30

เอกสารอางอง 1. Forbes S, et al: Hepatic stem cells. J Pathol 2002:197:510. 2. Korbling M, Estrovz Z: Adult stem cells for tissue repair: a new therapeutic concept? New

Eng J Med 349:570, 2003. 3. Hensley K, Robinson KA, Gabbita SP, Salsman S, Floyd RA: Reactive oxygen species, cell

signaling, and cell injury. Free Radic Biol Med 28:1456, 2000. 4. Salvemini D, Cuzzocrea S. Superoxide, superoxide dismutase and ischemic injury. Curr

Opin Investig Drugs 3:886, 2002. 5. สจนดา รมศรทอง, สดาพรรณ ธญจรา และอรณศร เตธสหงส. พยาธวทยาการพยาบาล. บรษทสามเจรญ

พานชน จ ากด. กรงเทพฯ. 2545 6. สหพฒน บรศวรกษ. อะพอพโทสส. ภาควชาภมคมกนวทยาคลนก คณะเทคนคการแพทย

มหาวทยาลยขอนแกน. คลงนานาวทยา. 2548. 7. The cell Membrane. Cell membrane. Available from : URL : http://hyperphysics.phy-

astr.gsu.edu/hbase/biology/celmem.html. Accessed : 1 June 2012. 8. Vista T. Cytoplasm organelle. Available from : URL : http://www.tutorvista.com/

content/biology/biology-iii/cell-organization/cytoplasm.php#. Accessed : 1 June 2012.

9. Beltina. Endometrial Hyperplasia - what is, types, symptoms and treatment. Available from : URL : http://www.beltina.org/health-dictionary/endometrial- hyperplasia-symptoms-treatment.html. Accessed : 1 June 2012.

10. Nash P. Immunomodulation by viruses: the myxoma virus story. Immunol.Rev. 1999:168: 103-20

11. DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Well BG, Posey LM, editors. Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach. 7th ed. Appleton&Lange: Stamford; 2008.

12. Angiogenesis. Physiological and pathological angiogenesis. Available from : URL : http://www.lymphedemapeople.com/thesite/angiogenesis.htm. Accessed: 1 June 2012.

13. Anderson PL, Kakuda TN, Fletcher CV. Human Immunodeficiency virus Infection. DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Well BG, Posey LM, editors. Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach. 7th ed. Appleton&Lange: Stamford; 2008.

14. Medina PJ, Fausel C. Cancer treatment and chemotherapy. DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Well BG, Posey LM, editors. Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach. 7th ed. Appleton&Lange: Stamford; 2008.

15. Katzung BG. Basic and clinical pharmacology, 8th ed. New York: Lange medical books/McGraw-Hill; 2001.