№ 20

12

1

ISSN 1818-8338

Н А У Ч Н О - П Р А К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

Тромбоз левого предсердия у больных с ревматическими митральными пороками

Ранняя диагностика атеросклероза при ревматоидном артрите

Стрептококковый тонзиллофарингит на современном этапе

Дилатационная кардиомиопатия: результаты трехлетнего наблюдения

Гистиоцитоз Х

ПРЕДСТАВЛЕН В МЕЖДУНАРОДНОЙ БИБЛИОГРАФИЧЕСКОЙ СИСТЕМЕ INDEX COPERNICUS

• Артериальная гипертензия • Ишемическая болезнь сердца• Хроническая сердечная недостаточность с сочетанным сахарным диабетом 2 типа

КЛИНИЦИСТ

№ 1 12

K L I N I T S I S T ( T H E C L I N I C I A N )

Н А У Ч Н О - П Р А К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Лпредставлен в Российском индексе научного цитирования и в международной

библиографической системе Index Copernicus

Издается с 2006 г.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОРН.А. Шостак

Заместители главного редактораС.Ю. Марцевич

А.П. РебровА.И. Синопальников

Ответственный секретарьД.А. Аничков

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯТ.Л. Виноградова (Москва)С.Р. Гиляревский (Москва)

О.М. Драпкина (Москва)П.Р. Камчатнов (Москва)

Н.П. Кутишенко (Москва)Л.Б. Лазебник (Москва)

О.М. Лесняк (Екатеринбург)А.М. Лила (Санкт-Петербург)

В.И. Мазуров (Санкт-Петербург)М.Н. Мамедов (Москва)

В.Ю. Мареев (Москва)В.Б. Матвеев (Москва)

О.Д. Мишнев (Москва)Н.А. Мухин (Москва)

С.Е. Мясоедова (Иваново)Е.Л. Насонов (Москва)

С.И. Овчаренко (Москва)Р.Г. Оганов (Москва)

В.С. Пронин (Москва)М.П. Савенков (Москва)

И.С. Стилиди (Москва)В.П. Тюрин (Москва)

И.В. Хамаганова (Москва)Т.М. Черных (Воронеж)

М.В. Шестакова (Москва)В.Ю. Шило (Москва)

В.В. Щекотов (Пермь)С.С. Якушин (Рязань)

В.В. Якусевич (Ярославль)

Научные редакторыА.Э. Карамова, А.А. Клименко

Выпускающий редакторВ.А. Егоров

EDITOR-IN-CHIEFN.A. Shostak

Deputy EditorsS.Yu. MartsevichA.P. RebrovA.I. Sinopalnikov

Editorial ManagerD.A. Anichkov

EDITORIAL BOARDT.L. Vinogradova (Moscow)S.R. Gilyarevsky (Moscow)O.M. Drapkina (Moscow)P.R. Kamchatnov (Moscow)N.P. Kutishenko (Moscow)L.B. Lazebnik (Moscow)O.M. Lesnyak (Yekaterinburg)A.M. Lila (Saint Petersburg)V.I. Mazurov (Saint Petersburg)M.N. Mamedov (Moscow)V.Yu. Mareev (Moscow)V.B. Matveev (Moscow)O.D. Mishnev (Moscow)N.A. Mukhin (Moscow)S.Ye. Myasoedova (Ivanovo)Ye.L. Nasonov (Moscow)S.I. Ovcharenko (Moscow)R.G. Oganov (Moscow)V.S. Pronin (Moscow)M.P. Savenkov (Moscow)I.S. Stilidi (Moscow)V.P. Tyurin (Moscow)I.V. Khamaganova (Moscow)T.M. Chernykh (Voronezh)M.V. Shestakova (Moscow)V.Yu. Shilo (Moscow)V.V. Shchekotov (Perm)S.S. Yakushin (Ryazan)V.V. Yakusevich (Yaroslavl)

Scientific EditorsA.E. Karamova, A.A. Klimenko

Executive EditorV.A. Egorov

Адрес редакции:Москва, Каширское шоссе, д. 24,

стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этаж

Тел./факс: +7 (499) 929-96-19www.abvpress.ru

e-mail: abv@abvpress.ru

Руководитель проекта В.А. Егоровe-mail: egorov@abvpress.ru

Заведующая редакцией Н.В. Валетова

Корректор О.А. ШаповаловаПеревод Л.Ю. ДроздоваДизайн Е.В. СтепановаВерстка Е.В. Романова

Служба подписки и распространения В.Ю. Тимохина,

+7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru

Служба рекламыВ.А. Егоров, +7 (499) 929-96-19,

egorov@abvpress.ru

Журнал зарегистрированв Федеральной службе по надзорув сфере связи, информационных

технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор)

ПИ № ФС 77-21306 от 09 июня 2005 г.© ООО «ИД «АБВ-пресс», 2012

ISSN 1818-8338Клиницист. 2012. № 1. 1—92

Отпечатано в типографииООО «Графика»

Тираж 10 000 экз.

Включен в Перечень ВАК и рекомендован для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени

доктора и кандидата наук

С О Д Е Р Ж А Н И Е

РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ

Н.Д. Каверин, О.А. ХрусталевТромбоз левого предсердия у больных с ревматическими митральными пороками . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4

ОБЗОР

С.М. Носков, О.А. Василевская, Т.С. Носкова, Н.А. АрзимановаЗначение C-реактивного белка при системной красной волчанке . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

С.Ю. Марцевич, С.Н. Толпыгина (от имени рабочей группы по проведению исследования КАБРИОЛЕТ)*Сравнение влияния длительной терапии, основанной на карведилоле и бисопрололе, на метаболические параметры и эректильную функцию у больных артериальной гипертонией и избыточной массой тела или ожирением: результаты рандомизированного, открытого, параллельного, ступенчатого исследования КАБРИОЛЕТ . . . . . . . . . . . . . . . . 15

Л.А. Хаишева, С.В. Шлык, А.С. Плескачев, Е.С. МакаренкоСосудистое ремоделирование при артериальной гипертонии: особенности ангиогенеза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

А.П. ЩёкотоваМаркеры поражения эндотелия и агрегация тромбоцитов при хроническом гепатите и циррозе печени . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

Э.Р. Сагитова, Г.Г. БагироваРанняя диагностика атеросклероза сонных артерий у больных ревматоидным артритом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

Р.Р. Ахунова, К.К. Яхин, С.П. Якупова, И.Г. СалиховПриверженность больных ревматоидным артритом лечению базисными противовоспалительными препаратами . . . . . . . . . . . . 42

О.А. Марданова, Н.И. Кокина, Л.Л. Шептулина, А.Г. Серова, И.А. Соколина, В.Т. ИвашкинРазличия в метаболизме костной ткани у мужчин, страдающих хронической обструктивной болезнью легких, и женщин в постменопаузе . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

А.В. АксеноваСтрептококковый тонзиллофарингит на современном этапе — клинико-лабораторная характеристика . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

Е.А. Гофман, С.Ю. Марцевич, А.Д. Деев, А.М. Малышева, Ю.Н. Полянская, С.Н. Толпыгина, В.П. МазаевПервые результаты исследования ПРОГНОЗ ИБС . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

Л.А. ЗотоваКлинико-инструментальные показатели и выживаемость при дилатационной кардиомиопатии: результаты трехлетнего наблюдения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

ЛЕКЦИЯ

А.С. Поскребышева, Е.С. Трофимов, Л.А. КотляроваОсновные ошибки в тактике ведения пациентов с хронической систолической сердечной недостаточностью: рекомендации практикующему врачу . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ

Е.Ю. Пономарева, А.П. Ребров, Е.Е. Архангельская, А.А. Рощина, Р.Н. Стешенко, А.С. Букия, Н.В. Дворникова, Н.Н. МоскалеваГистиоцитоз X: клинические наблюдения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

С.Р. Гиляревский, В.А. Орлов, И.М. Кузьмина, М.В. Голшмид, Г.Ю. Захарова, И.И. СиницинаДоказательные основы применения эплеренона . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

Н.А. Шостак, Н.Г. ПравдюкБоль в спине, ассоциированная с остеопорозом, — алгоритм ведения, подходы к терапии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ АВТОРОВ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .92

EDITORIAL

N.D. Kaverin, O.A. HrustalevLeft atrium thrombosis in patients with rheumatic mitral valvular disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4

REVIEW

S.M. Noskov, O.A. Vasilevskaja, T.S. Noskova, N.A. ArzimanovaThe significance of C-reactive protein in systemic lupus erythematosus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

ORIGINAL INVESTIGATIONS

S.Y. Martsevich, S.N. TolpyginaComparison of the long-term therapy, based on carvedilol and bisoprolol, effect on metabolic parameters and erectile function in patients with arterial hypertension and overweight or obesity: randomized, open, parallel, stepwise study CABRIOLET . . . . . . . . . . 15

L.A. Haisheva, S.V. Shlyk, A.S. Pleskachev, E.S. MakarenkoVascular remodeling in hypertension: angiogenesis features. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

A.P. ShchekotovaEndothelium lesion markers and thrombocyte aggregation in chronic hepatitis and hepatic cirrhosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

E.R. Sagitova, G.G. BagirovaEarly diagnosis of carotid atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

R.R. Akhunova, K.K. Yakhin, S.P. Yakupova, I.G. SalikhovAdherence of the patients with rheumatoid arthritis to base anti-inflammatory treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

O.A. Mardanova, N.I. Kokina, L.L. Sheptulina, A.G. Serova, I.A. Sokolina, V.T. IvashkinThe differences of bone metabolism in males with chronic obstructive pulmonary disease and postmenopausal females . . . . . . . . . . . . 46

A.V. AksenovaStreptococcal tonsillopharyngitis at present — clinical and laboratory data . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

E.A. Gofman, S.Yu. Martsevich, A.D. Deev, A.M. Malyshev, Yu.N. Polyanskaya, S.N. Tolpygina, V.P. MazaevFirst results of CHD PROGNOSIS study . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

L.A. ZotovaClinical and instrumental data and survival in dilated cardiomyopathy: three-year observation results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

LECTURE

A.S. Poskrebysheva, E.S. Trofimov, L.A. KotlyarovaMost common tactical errors in chronic systolic heart failure patients management: practical recommendations . . . . . . . . . . . . . . . 68

CASE REPORT

E.Y. Ponomareva, A.P. Rebrov, E.E. Archangelskaja, A.A. Roshchina, R.N. Steshenko, A.S. Bukia, N.V. Dvornikova, N.N. MoskalevaHistiocytosis X: clinical observations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

PHARMACOTHERAPY

S.R. Gilyarevski, V.A. Orlov, I.M. Kuzmina, M. Golshmid, G.Y. Zakharova, I.I. SinitsinaEvidence-based use of eplerenone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

N.A. Shostak, N.G. PravdyukBack pain associated with osteoporosis — treatment patterns, approaches to therapy. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86

INFORMATION FOR AUTHORS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .92

C O N T E N T S

4

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012Р

ед

ак

ци

он

на

я

ст

ат

ья

ВведениеНесмотря на некоторое снижение заболеваемости

ревматической лихорадкой в развитых странах, хрони-ческая ревматическая болезнь сердца продолжает оста-ваться достаточно распространенной патологией и со-храняет свое значение в качестве одной из ведущих причин утраты трудоспособности, инвалидизации и смертности больных. Системные, особенно церебраль-ные, тромбоэмболии (ТЭ) являются довольно частым осложнением данного заболевания и нередко становят-ся основной причиной госпитализации пациентов, пре-вращаясь не только в медицинскую, но и в социальную проблему. ТЭ обычно поражают бассейн средней мозго-вой артерии, что сопровождается значительным невро-логическим дефицитом, нарушает жизнедеятельность больного с развитием его социальной и личностной де-задаптации и нередко приводит к стойкой инвалидиза-ции или смерти пациента. Все это обусловливает высо-кую значимость первичной профилактики, построенной на стратификации риска ТЭ-осложнений у больных с ревматическими пороками сердца. Такая система не-обходима для определения риска развития ТЭ, оценки

потенциальной пользы и вреда от применения антикоа-гулянтной терапии у конкретного пациента.

Наивысший риск возникновения системных ТЭ среди больных с приобретенными пороками сердца ревматической этиологии имеют пациенты с митраль-ным стенозом (МС). У 15−20 % из них в течение болез-ни отмечаются эпизоды эмболии [1, 2]. В то же время в повседневной клинической практике риск развития инсульта и системных ТЭ у таких больных недооцени-вается, при наличии абсолютных показаний им во-время не назначаются антагонисты витамина К (АВК), что часто приводит к необратимым последствиям.

Источником системных эмболий в большинстве случаев являются тромбы, локализующиеся в левом предсердии (ЛП) [1, 3, 4]. Отрываясь, тромб током крови заносится в сосуды большого круга кровообра-щения, при этом более чем в половине случаев — в со-суды головного мозга [3]. Гораздо реже возникают ТЭ сосудов почек, селезенки, крупных артерий рук и ног, мезентериальных артерий. Исключительно редко по-ражаются мелкие артерии и артерии, отходящие под прямым углом (например, венечные и межреберные).

ТРОМБОЗ ЛЕВОГО ПРЕДСЕРДИЯ У БОЛЬНЫХ С РЕВМАТИЧЕСКИМИ МИТРАЛЬНЫМИ

ПОРОКАМИ

Н.Д. Каверин1, О.А. Хрусталев2

1ОГБУЗ Костромской кардиодиспансер; 2кафедра терапии ИПДО ГБОУ ВПО ЯГМА Минздравсоцразвития России, Ярославль

Контакты: Николай Дмитриевич Каверин Kaverin_nd@mail.ru

Системные тромбоэмболии — довольно частое осложнение митральных пороков, нередко приводящее к инвалидизирующим или фатальным последствиям для больного. Источником эмболий в большинстве случаев являются тромбы, локализующиеся в левом предсердии. В обзоре отражены основные взгляды на патогенез, диагностику, вопросы лечения и профилактики внутрипредсерд-ного тромбоза с учетом новых научных достижений. Использованы статьи (обзоры, метаанализы и оригинальные исследования) из базы данных Pub Med, а также отечественные литературные источники.

Ключевые слова: системные тромбоэмболии, ревматические митральные пороки, тромбоз левого предсердия

LEFT ATRIUM THROMBOSIS IN PATIENTS WITH RHEUMATIC MITRAL VALVULAR DISEASE

N.D. Kaverin1, O.A. Hrustalev 21Kostroma Cardiology Clinic;

2Department of Therapy, Yaroslavl State Medical Academy

Systemic thromboembolism — fairly common complication of mitral valvular disease, often leading to disability or fatal consequences for the patient. The source of emboli in most cases, are blood clots localized in the left atrium. The survey reflected basic views on the pathogen-esis, diagnosis, treatment and prevention of intraatrial thrombosis according to new scientific advances. Articles (reviews, meta-analyzes and original researchs) from Pub Med database, as well as domestic literature were used.

Key words: systemic thromboembolism, rheumatic mitral defects, thrombosis of the left atrium

5

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ре

да

кц

ио

нн

ая

с

та

ть

я

Классификация и патогенезВ 1964 г. Б.В. Петровским и Г.М. Соловьевым была

предложена классификация тромбов, основанная на их локализации и смещаемости.

• Тромбы ушка ЛП (УЛП) — апикальный и то-тальный.

• Тромбы ЛП:— несмещающиеся — пристеночный тромб ЛП,

тромб УЛП, продолженный в тромб ЛП;— тромб УЛП, соединенный ножкой со смещаю-

щейся частью предсердного тромба, шаровид-ные тромбы на ножке (небольшие — до 2 см в диаметре, средних размеров — до 2–3 см в диа-метре и большие — более 3 см в диаметре), сво-бодный шаровидный тромб.

Пристеночные тромбы формируются преимуще-ственно у декомпенсированных больных при наличии мерцательной аритмии и значительной дилатации ЛП. Свободный тромб появляется при отрыве смещающей-ся части пристеночного тромба, который вследствие сужения митрального отверстия остается в полости ЛП, силой вихревых движений крови «шлифуется» и приоб-ретает округлую форму. Частота возникновения при-стеночных и свободных тромбов ЛП у больных с ревма-тическим МС в настоящее время невысока. Это можно объяснить уменьшением числа декомпенсированных пациентов вследствие развития кардиохирургии, а также проводимой первичной профилактикой внутрипред-сердного тромбоза путем назначения АВК.

В клинической практике наиболее часто встреча-ются тромбы УЛП. Основные механизмы их форми-рования полностью соответствуют постулатам теории тромбообразования Вирхова: 1) стаз крови; 2) дис-функция эндотелия; 3) активация каскада коагуляции. УЛП имеет ряд анатомических особенностей, обуслов-ливающих стаз крови и тромбообразование: узкая изо-гнутая или спиральная форма, неровная (за счет на-личия гребешковых мышц и мышечных трабекул) дольчатая поверхность. Частым осложнением ми-трального порока является фибрилляция предсердий (ФП). При ее возникновении появляются дополни-тельные факторы, способствующие замедлению тока крови в ЛП и его ушке: отсутствие полноценной сис-толы предсердий, дилатация полости ЛП с нарушени-ем его сократительной функции, отсутствие пассивно-го опорожнения УЛП за счет сокращения прилежащей стенки левого желудочка [4].

Изучение механизмов внутрипредсердного тром-бообразования невозможно без учета состояния свер-тывающей системы крови. Появление митрального порока, особенно осложненного ФП, инициирует воз-никновение нарушений в системе реологии и гемо-стаза, выражающихся в активации свертывающей системы крови с повышением уровня маркеров ее активации (комплекс тромбин—антитромбин III, β-тромбоглобулин, Д-димер), снижении тромболити-

ческой активности, нарушении функции эндотелия, о чем свидетельствует повышение уровня маркера по-вреждения эндотелия — фактора фон Виллебранда [5−8]. Кроме того, отмечается увеличение уровней С-реактивного белка, фибриногена и тканевого акти-ватора плазминогена, являющихся маркерами повы-шенного риска развития сердечно-сосудистых заболе-ваний [8, 9].

ДиагностикаДо появления ультразвуковых методик диагностика

внутрисердечного тромбоза у больных с ревматически-ми митральными пороками была довольно затрудни-тельной. Рентгенологические признаки (выравнивание или западение третьей дуги по левому контуру сердца, двухконтурность очертаний предсердий или наличие характерного затемнения при отложении известковых солей в тромбе) являлись косвенными и в настоящее время представляют скорее исторический интерес. Вен-трикулография имеет значительно большие диагности-ческие возможности, однако метод носит инвазивный характер, в связи с чем не может быть рекомендован для использования в рутинной практике. С началом эры эхокардиографии (ЭхоКГ) появилась возможность при-жизненной неинвазивной диагностики внутрипред-сердного тромбоза. При этом тромбы ЛП обычно обнаружива ются с помощью трансторакальной ЭхоКГ (рис. 1), а тромбы УЛП лучше выявляются при чреспи-щеводной ЭхоКГ (рис. 2). Так, C. Kaymaz et al. [10] про-вели обследование 474 пациентов с использованием этих методик и сравнили полученные результаты с ин-траоперационными данными. Чувствительность и спец-ифичность трансторакальной ЭхоКГ в диагностике раз-личных тромбов ЛП составили 32 и 94 %. Данные показатели для чреспищеводной ЭхоКГ в диагностике тромбоза УЛП достигали 98 и 98 %, тромбоза ЛП — 81 и 99 %, сочетанного тромбоза УЛП и ЛП — 100 и 100 %. В целом, по данным разных авторов, чувст-вительность трансторакальной ЭхоКГ в выявлении тромбоза ЛП и УЛП у больных с ревматическими митраль ными пороками составила 28−36 %, специ-фичность — 94−99 %. При выполнении чреспище вод-ного исследования эти показатели равнялись 81−97 % и 97−100 % соответственно [10−13].

Трехмерная ЭхоКГ в режиме реального времени — относительно новый метод, позволяющий в некоторых случаях выявлять тромбы в ушках предсердий и по-лостях сердца, не прибегая к чреспищеводной ЭхоКГ (рис. 3) [14]. Дополнительным преимуществом метода является возможность более точного (по сравнению с трансторакальной и чреспищеводной ЭхоКГ) изме-рения размеров пристеночного тромба, нередко имею-щего неправильную форму [15, 16].

Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) с внутривенным болюсным контрастирован-ием — также относительно новый метод визуализации

6

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012Р

ед

ак

ци

он

на

я

ст

ат

ья

структур сердца. В ряде исследований сравнивались диагностические возможности МСКТ и чреспищевод-ной ЭхоКГ в выявлении тромбоза УЛП у больных мер-цательной аритмией. Отмечена высокая сопоставимость результатов [17−19]. В работе Л.А. Бокерия и соавт. [19]

показана одинаковая диагностическая значимость ме-тодов в обнаружении тромбоза УЛП у пациентов с фрак-цией выброса ≥ 55 %, при этом метод МСКТ имел 100 % чувствительность и 60,7 % специфичность.

Таким образом, применение визуализирующих методик в большинстве случаев позволяет с уверенно-стью выявлять внутрипредсердный тромбоз у больных с ревматическими митральными пороками. При этом метод чреспищеводной ЭхоКГ по-прежнему является «золотым стандартом» диагностики данной патоло-гии [12, 18].

Предикторы тромбообразованияЧрезвычайно важным моментом представляется

не только диагностика уже сформировавшегося тром-ба, но и уточнение факторов, ассоциированных с его возникновением, что позволяет создать систему стра-тификации риска развития ТЭ-осложнений.

Целый ряд исследований доказывают роль клини-ческих факторов, таких как наличие мерцательной аритмии и ТЭ-событий в анамнезе, в формировании тромба [20−25]. В то же время классические клиниче-ские факторы высокого и среднего риска развития ТЭ при мерцательной аритмии неклапанной этиологии (хроническая сердечная недостаточность, артериаль-ная гипертония, возраст более 75 лет, сахарный диабет) не могут быть автоматически перенесены на пациен-тов с митральными пороками, что связано с сущест-венными различиями в патогенезе формирования тромба [26].

Помимо клинических, существуют различные ин-струментальные предикторы внутрипредсердного тромбоза. В исследовании В. Mutlu et al. [27] крупно-волновое мерцание предсердий (высота волны F на электрокардиограмме ≥ 1 мм) расценивалось как не-зависимый фактор риска развития ТЭ при МС.

Анализ факторов, влияющих на формирование тромба в ЛП при митральных пороках, заставил об-ратить внимание на ЭхоКГ-показатели. По данным некоторых авторов, внутрипредсердный тромбоз ассо-циирован прежде всего с наличием феномена спонтан-ного контрастирования (ФСК) [23, 25, 28−30]. Данный феномен связан с фибриноген-индуцированной агре-гацией эритроцитов, приводящей к формированию «монетных столбиков», и недостаточным уровнем ак-тивности антикоагуляторного звена системы сверты-вания крови (рис. 4) [8]. Выраженность ФСК зависит от скорости кровотока внутри ЛП и коррелирует с факторами, приводящими к ее снижению: дилатация ЛП, наличие ФП, тяжесть МС, отсутствие значимой митральной недостаточности (МН), снижение скоро-сти изгнания из УЛП [21, 30]. J.J. Hwang et al. [28] про-вели трехлетнее исследование, включившее 359 паци-ентов с ревматическими митральными пороками. У 1/3 из них определялся ФСК, причем внутрипред-сердный тромбоз и системные ТЭ в этой группе встре-

Рис. 3. Трехмерная эхокардиограмма в режиме реального времени. Стрелкой обозначен тромб в УЛП

Рис. 1. Трансторакальная эхокардиограмма. Стрелкой обозначен ша-ровидный тромб в ЛП (LА). LV — левый желудочек

Рис. 2. Чреспищеводная эхокардиограмма. Стрелкой обозначен тромб в УЛП (LAA)

7

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ре

да

кц

ио

нн

ая

с

та

ть

я

чались почти в 8 раз чаще, чем в когорте больных без ФСК. Однако в исследовании M.T. Farman et al. [24] значимой корреляции наличия ФСК с внутрипред-сердным тромбозом не обнаружено.

Снижение пиковой скорости кровотока в УЛП — важный фактор риска тромбообразования. По данным некоторых авторов, скорость кровотока < 20−25 см/с служит независимым предиктором развития систем-ных ТЭ [21, 27]. Снижение фракции выброса УЛП является отражением замедленного кровотока и ассо-циируется с возникновением тромбоза [21, 31, 32]. Значимое увеличение размеров ЛП и его ушка при МС также нередко сопровождается формированием тром-ботических масс [23, 31, 32]. Степень сужения ми-трального отверстия в некоторых исследованиях рас-ценивалась как предиктор тромбообразования [27, 30, 33], однако в ряде других работ ценность данного по-казателя в качестве фактора, ассоциированного с тромбозом, не подтверждалась [23, 25].

Наличие значимой МН у пациентов с сочетанным митральным пороком служит негативным предиктором развития внутрипредсердного тромбоза [30, 34−36]. Так, в клинико-патологическом исследовании C. Wanishsawad et al. [34] среди 150 больных с сочетанным митральным пороком, осложненным ФП, в 54 % наблюдений отме-чался тромбоз ЛП при преобладании МС, а в случае предоминантной МН этот процент был гораздо мень-ше — 8,3. В группе пациентов с синусовым ритмом ни одного случая возникновения тромбоза ЛП при наличии МН высокой степени не зарегистрировано. Факт неча-стого развития внутрипредсердного тромбоза при МН обусловлен прежде всего наличием активного кровотока в ЛП и его ушке, что уменьшает коагуляционную актив-ность крови и приводит к отсутствию ФСК [30, 35].

Сохраненный синусовый ритм у больных с ми-тральными пороками также служит негативным пре-диктором тромбообразования [20]. В том же исследо-вании [34] в группе больных с предоминантным МС

и синусовым ритмом внутрипредсердный тромбоз был верифицирован только в 14,3 % случаев. Факторами, ассоциированными с наличием ФСК (и соответст-венно риском развития тромбоза) у пациентов с сину-совым ритмом, по данным некоторых исследований, являются увеличенные размеры ЛП, значимое сужение митрального отверстия, снижение фракции выброса УЛП [21, 23, 32, 33].

Следует отметить, что выполнение чреспищевод-ной ЭхоКГ необходимо для выявления большинства из приведенных инструментальных предикторов тром-бообразования, при этом наиболее точными его мар-керами считаются ФСК и значительное снижение максимальной скорости кровотока в ушке ЛП [21−23, 30].

Лечение и профилактикаСуществует небольшое число исследований, в ко-

торых при помощи чреспищеводной ЭхоКГ изучалась динамика лизиса внутрипредсердного тромба под влиянием антикоагулянтной терапии при подготовке больных к катетерной баллонной вальволопластике [37−41]. По наблюдениям B. Kandpal et al. [37], в груп-пе, состоявшей из 66 пациентов, полная резолюция тромба была отмечена у 22 (33,3 %) больных, органи-зация — у 38 (57,6 %). При этом наилучшие результаты были достигнуты в группе пациентов с тромбозом УЛП, в то время как тромб, локализованный в ЛП, в большинстве случаев персистировал, несмотря на адекватную антикоагуляцию. В работе S. Silaruks et al. [40] полный лизис тромба наблюдался у 53 (24,2 %) из 219 больных, уменьшение объема тромбо-тических масс зафиксировано в 166 случаях. В том же исследовании отмечены факторы, предопределяющие успех применения антикоагулянтной терапии у паци-ентов с ревматическими митральными пороками: функциональный класс ХСН — II и ниже, размер тромба — не более 1,6 см2 с его локализацией в УЛП, ФСК — не более I степени, международное нормали-зованное отношение (МНО) — не менее 2,5. При на-личии всех перечисленных выше факторов вероят-ность полной резолюции тромба составила 94,4 %.

Длительность антикоагуляции, направленной на эффективную резолюцию тромботических масс у паци-ентов с ревматическими митральными пороками, пре-вышает таковую при лечении тромбоза УЛП у больных ФП неклапанной этиологии и составляет, по данным разных авторов, от 2 до 12 мес [37, 38, 40, 41].

Профилактика тромбообразования у пациентов с ревматическими митральными пороками факти-чески не отличается от принципов профилактики сис темных ТЭ у данной группы больных, изложенных в обновленных рекомендациях Американской колле-гии кардиологов и Американской кардиологической ассоциации по ведению пациентов с приобретенными пороками сердца (2008) [42].

Рис. 4. Чреспищеводная эхокардиограмма. ФСК IV степени в полости и ушке ЛП. Эхогенный рисунок в виде водоворота в течение всего сер-дечного цикла

8

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012Р

ед

ак

ци

он

на

я

ст

ат

ья

• Класс I1. Антикоагуляция показана пациентам с МС

и ФП — пароксизмальная, стойкая и постоянная (уровень достоверности — В).

2. Антикоагуляция рекомендована пациентам с МС и предыдущим эмболическим событием, даже при синусовом ритме (уровень достоверности — В).

3. Антикоагуляция показана пациентам с МС и тромбом ЛП (уровень достоверности — В).

• Класс IIБ1. Антикоагуляция может быть рассмотрена у бес-

симптомных пациентов с тяжелым МС и раз-мером ЛП ≥ 55 мм, по данным ЭхоКГ (уровень достоверности — В).

2. Антикоагуляция может быть рассмотрена у бес-симптомных пациентов с тяжелым МС, расши-ренным ЛП и спонтанным контрастом, по дан-ным ЭхоКГ (уровень достоверности — C).

Эти рекомендации были основаны на ряде исследова-ний, продемонстрировавших высокую эффективность использования терапии АВК с целевым МНО 2,0−3,0 в профилактике системных ТЭ у пациентов с МС [43−46]. Больным с предоминантной МН терапия АВК может быть рекомендована в течение 3 мес после плас-тики митрального клапана, а также при наличии ФП либо ТЭ в анамнезе или выявленного тромбоза ЛП [47].

Было бы логичным предположить, что митральная комиссуротомия позволит снизить риск тромбообразо-вания и частоту развития ТЭ у пациентов с МС. Однако эта гипотеза нашла свое подтверждение только в про-спективном исследовании C.W. Chiang et al. [48], по-

священном изучению эффективности применения ран-ней катетерной баллонной вальволопластики у больных с МС, осложненным ФП. По данным других авторов, оперативное лечение не снижает частоту возникновения эмболических событий [49, 50].

ЗаключениеТаким образом, риск развития системных ТЭ, в том

числе инсульта, у больных с ревматическими митраль-ными пороками неодинаков. Наивысшим он является у пациентов с МС, осложненным ФП, а также при на-личии ТЭ-событий в анамнезе. Несмотря на то что в не-которых работах не установлено прямой зависимости между фактом обнаружения тромба и частотой систем-ных ТЭ [36, 51], большинство исследователей считают тромбоз ЛП и его ушка главной причиной возникнове-ния ТЭ [1, 3, 4, 28, 29], в связи с чем его обнаружение предполагает обязательное назначение АВК [42, 52].

Наличие тромбоза ЛП служит противопоказанием для проведения катетерной баллонной вальволопла-стики и закрытой митральной комиссуротомии, в свя-зи с чем его предоперационная диагностика является весьма актуальной для выбора тактики хирургическо-го лечения [25, 37−40].

Все изложенное выше свидетельствует о чрезвычай-ной важности как своевременной диагностики тромбо-за ЛП у больных с ревматическими митральными по-роками, так и определения факторов, ассоциированных с его возникновением, что позволит проводить адекват-ные лечебные и профилактические мероприятия, на-правленные на предотвращение фатальных и инвалиди-зирующих осложнений у данной группы больных.

1. Saito T., Tamura K., Uchida D., et al. Histopatological evalution of left atrial appendage thrombogenesis removed during surgery for atrial fibrillation. Am Heart J 2007;153(4):704−11.2. Levin H.J. Which atrial fibrillation patient should be on chronic anticoagulation. J Cardiovasc Med 1981;6:483−7.3. Abernathy W.S., Willis III P.W. Thromboembolic complications of rheumatic heart disease. Cardiovasc Clin 1973;5:131−75.4. Панченко Е.П. Профилактика кардиоэм-болического инсульта у больных мерцатель-ной аритмией. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2002;(3):64−9.5. Topaloglu S., Boyaci A., Ayaz S., et al. Coagulation, fibrinolytic system activation and endothelial dysfunction in patient with mitral stenosis and sinus rhythm. Angiology 2007; 58(1):85−91.6. Lip G.Y.H., Lip P.L., Zarifis J., et al. Fibrin D-dimer and b-thromboglobulin as markers of thrombogenesis and platelet activation in atrial fibrillation. Effects of introducing ultra-low-dose

warfarin and aspirin. Circulation 1996; 94:425−31.7. Goldsmith I., Kumar P., Carter P., et al. Atrial endocardial changes in mitral valve disease: a scanning electron microscopy study. Am Heart J 2000;140(5):777−84.8. Алексеевская И.Н., Персидских Ю.А., Корнелюк И.В. и др. Факторы, ассоцииро-ванные с возникновением тромбоза ушка левого предсердия у пациентов с персисти-рующей фибрилляцией предсердий. Вест-ник аритмологии 2009;(56):20−4.9. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы раз-вития и возможности терапии. М.: Спорт и культура, 1999.10. Kaymaz C., Ozdemir N., Kirma C., et al. Location, size and morphological characteristics of left atrial thrombi as assessed by echo cardio-graphy in patients with rheumatic mitral valve disease. J Echocardiogr 2001;2(4):270−6.11. Koca V., Bozat T., Akkaya V., et al. Left atrial thrombus detection with multiplane transesophageal echocardiography:

an echocardiographic study with surgical verification. J Heart Valve Dis 1999;8(1):63−6.12. Acar J., Cormier B., Grimberg D., et al. Diagnosis of left atrial thrombi in mitral stenosis — usefulness of ultrasound techniques compared with other methods. Eur Heart J 1991;12(Suppl B):70−6.13. Kaymaz C. Location, size and morphological characteristics of left atrial thrombi as assessed by echocardiography in relation to systemic embolism in patients with rheumatic mitral valve disease. Am J Cardiol 2003;91:765−9.14. Саидова М.А. Трехмерная эхокардио-графия: вчера, сегодня, завтра. Consilium med 2006;8(5):127−32.15. Алехин М.Н., Сидоренко Б.А. Исполь-зование в клинической практике трехмер-ной эхокардиографии в реальном времени. Кардиология 2008;48(6):4−10.16. Asch F.M., Bieganski S.P., Panza J.A., et al. Real-time 3-dimensional echo cardio-graphy evaluation of intracardiac masses. Echocardiography 2006;3:218−24.

Л И Т Е Р А Т У Р А

9

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ре

да

кц

ио

нн

ая

с

та

ть

я

17. Исаева М.Ю., Зотова И.В., Алехин М.Н. и др. Выявление тромба ушка левого пред-сердия у больных с мерцательной аритмией и факторами риска развития тромбоэмбо-лических осложнений: роль чреспищевод-ной эхокардиографии и мультиспиральной компьютерной томографии. Кардиология 2007;47(5):40−5.18. Shapiro M.D., Neilan T.G., Jassal D.S., et al. Multidetector computed tomography for the detection of left atrial appendage thrombus: a comparative study with transesophageal echocardiography. J Comput Assist Tomogr 2007;6:905−9.19. Бокерия Л.А., Макаренко В.Н., Александрова С.А. и др. Диагностика тром-боза ушка левого предсердия методом муль-тидетекторной компьютерной томографии. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия 2010;(3):4−7.20. Davison G., Greenland P. Predictors of left atrial thrombus in mitral valve disease. J Gen Intern Med 1991;6(2):108−12.21. Goswami K.C., Yadav R., Bahl V.K. Predictors of left atrial appendage clot: a transesophageal echocardiographic study of left atrial appendage function in patients with severe mitral stenosis. Indian Heart J 2004;56(6):628−35.22. Boonyasirinant T., Phankinthongkum R., Komoltri C. Clinical and echocardiographic parameters and score for the left atrial thrombus formation prediction in the patient with mitral stenosis. J Med Assoc Thai 2007; 90(Suppl 2): 9−18.23. Goswami K.C., Yadav R., Rao M.B., et al. Clinical and echocardiographic predictors of left atrial clot and spontaneous echo contrast in patients with severe mitral stenosis: a prospective study in 200 patients by transesophageal echo-cardiographic. Int J Cardiol 2000;73(3):273−9.24. Farman M.T., Sial J.A., Khan N., et al. Severe mitral stenosis with atrial fibrillation — a harbinger of thromboembolism. J Pak Med Assoc 2010;60(6):439−43.25. Коноплева Ю.Л., Мазур А.А. Клинико-эхокардиографическая оценка факторов ри-ска возникновения тромбоза левого пред-сердия у пациентов с митральным стенозом. Украинский ревматологический журнал 2002;4(10):41−3.26. Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group. Independent predictors of stroke in patient with atrial fibrillation: a systematic review. Neurology 2007;69:546−54.27. Mutlu B., Karabulut M., Eroglu E., et al. Fibrillatory wave amplitude as a marker of left atrial appendage function, and a predictor of thromboembolic risk in patient with rheumatic mitral stenosis. Int J Cardiol 2003;91(2−3):179−86.28. Hwang J.J., Kuan P., Chen J.J., et al. Significance of left atrial spontaneous echo contrast in rheumatic mitral valve disease as a predictor of systemic arterial embolization: a transesophageal echocardiographic study. Am Heart J 1994;127(4 Pt 1):880−5.29. Daniel W.G., Nellessen U., Schröder E., et al. Left atrial spontaneous echo contrast in

mitral valve disease: an indicator for an increased thromboembolic risk. J Am Coll Cardiol 1988;11(6):1204−11.30. Gonzalez-Torrecilla E., Garcia-Fernandez M.A., Perez-David E., et al. Predictors of left atrial spontaneous echo contrast and thrombi in patients with mitral stenosis and atrial fibrillation. Am J Cardiol 2000;86(5):529−34.31. Hwang J.J., Li Y.H., Lin J.M., Wang T.L. Left atrial appendage function determined by transesophageal echocardiography in patients with rheumatic mitral valve disease. Cardiology 1994;85(2):121−8.32. Golbasi Z., Cicek D., Canbay A. Left atrial appendage function in patients with mitral stenosis in sinus rhythm. Eur J Echocardiogr 2002;3(1):39−43.33. Agarwal A.K., Venugopalan P. Left atrial spontaneous echo contrast in patients with rheumatic mitral valve stenosis in sinus rhythm: relationship to mitral valve and left atrial measurements. Int J Cardiol 2001;77(1):63−8.34. Wanishsawad C., Weathers L.B., Puavilai W. Mitral regurgitation and left atrial thrombus in rheumatic mitral valve disease. A clinico-pathologic study. Chest 1995;108(3):677−81.35. Karatasakis G.T., Gotsis A.C., Cokkinos D.V. Influence of mitral regurgitation on left atrial thrombus and spontaneous echocardiographic contrast in patients with rheumatic mitral valve disease. Am J Cardiol 1995;76(4):279−81.36. Sanada J., Komaki S., Sannou K., et al. Significance of atrial fibrillation, left atrial thrombus and severity of stenosis for risk of systemic embolism in patients with mitral stenosis. J Cardiol 1999;33(1):1−5.37. Kandpal B., Garg N., Anand K.V., et al. Role of oral anticoagulation and inoue balloon mitral valvulotomy in presence of left atrial thrombus: a prospective serial transesophageal echocardiographic study. J Heart Valve Dis 2002;11(4):594−600.38. Srimannarayana J., Varma R.S., Satheesh S., et al. Prevalence of left atrial thrombus in rheumatic mitral stenosis with atrial fibrillation and its response to anticoagulation: a transesophageal echocardiographic study. Indian Heart J 2003;55(4):358−61.39. Hase M., Tsuchihashi K., Yonekura S., et al. Serial changes of left atrial thrombus in mitral stenosis: transesophageal echocardiographic studies in candidates for balloon mitral commissurotomy. Can J Cardiol 1996;12(3):278−84.40. Silaruks S., Thinkhamrop B., Kiatchoosakun S., et al. Resolution of left atrial thrombus after 6 months of anticoagulation in candidates for percutaneous transvenous mitral commissurotomy. Ann Intern Med 2004;140(2):101−5.41. Hwang J.J., Kuan P., Tzou S.S., et al. Resolution of left atrial thrombi after anticoagulant therapy in patients with rheumatic mitral stenosis: report of four cases. J Formos Med Assoc 1993;92(1):72−7.

42. Bonow R.O., Carabello B.A., Chatterjee K., et al.; American College of Cardiology /American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2008 focused update incorporated into the ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology /American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to revise the 1998 guidelines for the management of patients with valvular heart disease). Endorsed by the Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol 2008;52(13):1−142.43. Perez-Gomes F., Salvador A., Zumalde J., et al. Effect of antithrombotic therapy in patients with mitral stenosis and atrial fibrillation: a sub-analysis of NASPEAF randomized trial. Eur Heart J 2006;8:960−7.44. Levine H.J., Pauker S.G., Eckman M.N. Antithrombotic therapy in valvular heart disease. Chest 1995;108:360−70.45. Adams G.F., Merrett J.D., Hutchinson W.M., et al. Cerebral embolism and mitral stenosis: survival with and without anticoagulants. J Neurol Neurosurg Psych 1974;37:378−83.46. Pengo V., Barbero F., Biasilio A., et al. Prevention of thromboembolism in patients with mitral stenosis and associated atrial fibrillation: effectiveness of low intensity (INR target 2) oral anticoagulation treatment. Thromb Haemost 2003;89:760−4.47. Vahanian A., Baumgartner H., Bax J., et al.; Task Force on the Management of Valvular Hearth Disease of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines. Guidelines on the management of valvular heart disease: The Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007;2:230−68.48. Chiang C.W., Lo S.K., Ko Y.S., et al. Predictors of systemic embolism in patients with mitral stenosis. A prospective study. Ann Intern Med 1998;128(11):885−9.49. Derevall P.B., Olley P.M., Smith D.R., et al. Incidence of systemic embolism before and after mitral valvotomy. Thorax 1968;23:530−6.50. Nakajima H., Kobayashi J., Bando K., et al. Consequence of atrial fibrillation and the risk of embolism after percutaneous mitral commissurotomy: the necessity of the maze procedure. Ann Thorac Surg 2004;78(3):800−5.51. Coulshed N., Epstein E.J., McKendrick C.S., et al. Systemic embolism in mitral valve disease. Br Heart J 1970;32:26−34.52. Salem D.N., O’Gara P.T., Madias C., Pauker S.G.; American College of Chest Physicians. Valvular and structural heart disease: American College of Chest Phisicians Evedense-Based Clinical Practice Guidelines (8th ed). Chest 2008;133(6 Suppl):593−629.

10

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012О

бз

ор

ВведениеТрадиционно считается, что концентрация

С-реактивного белка (СРБ) значительно повышается при острых формах системной красной волчанки (СКВ), а незначительное возрастание уровня СРБ у больных со стабильным течением отражает вялоте-кущее хроническое воспаление в сосудистой стенке и развитие субклинического атеросклероза [1]. Даже незначительное увеличение концентрации СРБ счи-тают независимым проспективным фактором риска развития кардиоваскулярных осложнений [2]. Однако анализ данных литературы не позволяет считать эти воззрения бесспорными.

Биологические эффекты СРБПоказано, что провоспалительные и проатероген-

ные эффекты CРБ на эндотелиальных клетках вклю-чают снижение уровней оксида азота и простацикли-на, увеличение экспрессии эндотелина-1, молекул клеточной адгезии, моноцитарного хемоаттрактант-ного белка-1, интерлeйкина-8 (ИЛ-8) и ингибитора активации профибринолизина-1. В макрофагах и мо-

ноцитах CРБ увеличивает высвобождение радикалов кислорода и провоспалительных цитокинов, стимули-рует хемотаксис и адгезию моноцитов. СРБ потенци-рует окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Молекулярные механизмы действия СРБ на гладкомышечные клетки разнообразны [3]. Предпо-лагалось, что у больных СКВ CРБ проявляет черты провоспалительного медиатора, а также выступает активатором тромбоза и атеротромбоза [4].

Концентрация СРБ в ответ на воспаление быстро возрастает. CРБ играет важную роль в клиренсе орга-низма от бактерий, погибших и поврежденных клеток. СРБ связывается с фосфатидилхолином мембран ми-кроорганизмов и соответственно принимает непо-средственное участие в защите хозяина. Таким обра-зом, измерение СРБ представляется полезным в экспресс-диагностике инфекций, так как прогрес-сивное увеличение его концентрации может быть установлено уже в первые 48 ч заболевания. Кроме того, последующее снижение сывороточной концен-трации СРБ по мере разрешения воспаления может оказаться полезным для мониторирования эффектив-

ЗНАЧЕНИЕ С-РЕАКТИВНОГО БЕЛКА ПРИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЕ

С.М. Носков, О.А. Василевская, Т.С. Носкова, Н.А. АрзимановаКафедра госпитальной терапии ГОУ ВПО ЯГМУ Минздравсоцразвития России, Ярославль

Контакты: Ольга Альбертовна Василевская v-olga76@yandex.ru

Считается, что концентрация С-реактивного белка (СРБ) значительно повышается при острых формах системной красной волчанки (СКВ), а умеренное возрастание уровня СРБ у больных со стабильным течением отражает вялотекущее хроническое воспаление в сосудистой стенке и развитие субклинического атеросклероза. В статье приводятся данные, показывающие, что повышение концентрации СРБ у больных СКВ статистически не связано с активностью заболевания и сердечно-сосудистым риском, а также с уровнем интерлейкина-6. У больных с волчаночным нефритом концентрация СРБ снижена по сравнению с данным показателем у пациентов без почечной патологии и находится в математической зависимости с протеинурией и ги-поальбуминемией.

Ключевые слова: С-реактивный белок, системная красная волчанка

THE SIGNIFICANCE OF C-REACTIVE PROTEIN IN SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS

S.M. Noskov, O.A. Vasilevskaja, T.S. Noskova, N.A. ArzimanovaChair of hospital therapy of the Yaroslavl state medical academy, Ministry of Health and Social Development of Russia

It is believed that the concentration of C-reactive protein (CRP) significantly increases in acute forms of systemic lupus erythematosus (SLE). A moderate increase of CRP levels in patients with stable disease progression reflects the low-grade chronic inflammation in the vascular wall and the development of subclinical atherosclerosis. The article presents data showing that increased CRP levels in SLE pa-tients is not statistically related with disease activity and cardiovascular risk as well as the level of interleykin-6. Patients with lupus nephri-tis have lower CRP concentration compared to patients without renal disease and CRP concentration depends on proteinuria and hypoalbu-minemia.

Key words: C-reactive protein, systemic lupus erythematosus

11

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Об

зо

р

ности антибактериальной терапии. При хронических заболеваниях наиболее полезную информацию обе-спечивает оценка сочетания СРБ и скорости оседания эритроцитов (СОЭ) [5].

Однако основное значение СРБ, вероятно, может определяться связыванием его с фосфатидилхолином поврежденных клеточных мембран самого макроорга-низма. CРБ увеличивает клиренс апоптотических клеток (роль опсонинового содействия ликвидации фрагментов апоптотических клеток), связывается с ядерными анти-генами и маскирует аутоантигены от иммунной системы, за счет чего предотвращается иммунизация против ауто-антигенов [6]. Нарушение клиренса клеток, находящих-ся в состоянии апоптоза, также немаловажно в пато генезе СКВ, что теоретически предполагает вероятное и важное участие дисрегуляции СРБ в этом процессе. Тем не менее и к самому СРБ при СКВ формируются аутоантитела, что может иметь собственные патогене тические послед-ствия. В экспериментах, проведенных на гибридных мышах с СКВ линий NZB × NZW и MRL / LPR, одно-кратное введение СРБ до появления протеинурии за-держивало развитие болезни, а в более поздние сроки — устраняло протеинурию. Следовательно, на этих моделях экспериментальной СКВ было продемонстрировано противовоспалительное действие СРБ [7].

СРБ и активность СКВВ настоящее время измерение уровня сывороточ-

ного СРБ широко применяется в ревматологии в ка-честве чувствительного воспалительного маркера [8]. Подчеркивается, что ген, кодирующий СРБ, локали-зуется на хромосоме 1q23.2, находящейся в регионе, ответственном за восприимчивость к заболеваемости СКВ. Таким образом, генетический полиморфизм гена, кодирующего СРБ, может быть ассоциирован с риском развития СКВ [9].

Диагностическая ценность определения содержа-ния СРБ при СКВ в качестве маркера воспаления остается спорной. В одном из недавних исследований, включившем 60 больных СКВ, повышение концентра-ции СРБ имело прямые корреляционные связи с ак-тивностью заболевания, индексами клинической ак-тивности (SLAM, SLEDAI, ECLAM), повышенными показателями фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), титром антител к нативной ДНК и наличием у боль-ного тромбоцитопении, лейкопении, трофических язв, ливедо, тромбозов, суставного синдрома и лимфоаде-нопатии [10]. В другом отечественном исследовании отмечены положительная корреляция между концен-трацией CРБ и активностью болезни по шкале ECLAM, величиной СОЭ, уровнем антител к кардио-липину, гематологическими нарушениями (анемия, лейкопения и/или тромбоцитопения) и отрицатель-ная — с содержанием общего холестерина и холесте-рина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Кроме того, обнаружена умеренная корреляция между

концентрацией CРБ и максимальным значением ком-плекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий [11].

Однако ряд исследователей считают, что принци-пиальной особенностью СКВ является то, что сыво-роточные уровни СРБ часто остаются низкими, не-смотря на высокую активность заболевания и повышенные концентрации других белков острой фазы и ИЛ-6, являющегося основным индуктором синтеза СРБ [6]. Так, у 92 больных СКВ, несмотря на повышенную концентрацию СРБ, корреляций между СРБ и активностью заболевания по индексу SLEDAI не выявлено. Кроме того, уровень СРБ не коррелиро-вал ни с одним из лабораторных показателей, за ис-ключением фрагментов комплемента С3 (r = − 0,2, р = 0,003) и С4 (r = − 0,1, р = 0,02). Авторы сделали вы-вод, что СРБ не может выступать маркером активно-сти СКВ [12].

В другом исследовании, проведенном при участии 115 больных СКВ, наиболее высокий уровень СРБ был отмечен у пациентов с наличием артритов (10 против 2,8 мг/л) по сравнению с содержанием СРБ у лиц без суставного синдрома. Также зарегистрировано мень-шее увеличение уровня СРБ среди пациентов с актив-ным нефритом, что, возможно, имеет самостоятельное патогенетическое значение [13].

Данные о связи концентрации СРБ с наличием артрита у больных СКВ были представлены и ранее. В частности, содержание СРБ у больных с артритами составляло 14,5 (6,6−19,4) мг/л против 0,8 (0,45−7,37) мг/л у пациентов без суставного поражения [14].

Больные СКВ с метаболическим синдромом так-же характеризовались повышенным уровнем в крови СРБ вместе с мочевой кислотой и липидными гидро-перекисями. Индекc активности SLEDAI положи-тельно коррелировал с индексом массы тела (ИМТ) и окружностью талии. Эти результаты позволили авто-рам сделать заключение о значимости метаболичес-кого синдрома и соответственно метаболических рас-стройств в индукции маркеров воспаления при СКВ [15].

Одной из причин несоответствия активности СКВ и концентрации СРБ может являться то, что базаль-ный уровень СРБ и величина его возрастания при острой фазе воспаления генетически детерминирова-ны, что накладывает отпечаток на диагностическую интерпретацию результатов исследования, а возмож-но, и на клиническую картину заболевания [16]. Это также может зависеть от повышения при обострении СКВ и большинстве вирусных инфекций уровня ин-терферона α, являющегося ингибитором секреции и действия CРБ. Именно с этим фактом связывают низкие уровни сывороточного СРБ у больных СКВ, несмотря на существенное повышение концентрации ИЛ-6 и обширный характер системного воспале-ния [17]. Следует отметить, что сильная корреляция (р < 0,001) между уровнями СРБ и ИЛ-6 наблюдалась

12

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012О

бз

ор

именно у здоровых пациентов, тогда как у больных СКВ эта зависимость полностью исчезает [18].

СРБ как маркер хронического сосудистого воспаленияПо сравнению с общей популяцией у женщин,

страдающих СКВ, в 5−8 раз чаще обнаруживаются признаки ишемической болезни сердца (ИБС), осо-бенно в молодом возрасте. Считается, что раннее раз-витие атеросклероза при СКВ обусловлено традици-онными кардиоваскулярными факторами риска и специфическими факторами, ассоциирующимися с самой болезнью и ее терапией.

Недавно было установлено, что концентрация СРБ повышена у больных СКВ с низкой активностью за-болевания (SLEDAI < 4) до 1,82 (0,02−0,98) против 0,68 (0,02−0,35) у здоровых лиц (р = 0,04). Концентрация СРБ определялась нарушениями артериальной эндо-телийзависимой вазодилатации, что позволило допус-тить, что больные СКВ без традиционных основных сердечно-сосудистых факторов риска могут иметь по-вышенный риск развития сердечно-сосудистых забо-леваний и будущих сердечных событий [2].

Тем не менее невозможно объяснить увеличение частоты возникновения сердечно-сосудистых заболе-ваний при CКВ только лишь влиянием традиционных факторов риска развития ИБС. Для определения воз-можного влияния аутоиммунных и воспалительных маркеров на кальцификацию коронарных артерий и нарушение перфузии миокарда было инициировано специальное исследование. Больным СКВ (n = 60) в стабильном клиническом состоянии без наличия ИБС в анамнезе проводили мультидетекторную ком-пьютерную томографию (КТ) для оценки кальцифи-кации коронарных сосудов и однофотонную эмис-сионную КТ с Тс-99m. Стойкие дефекты перфузии были выявлены у 22 (36,7 %) пациентов, в то время как кальцификация коронарных артерий обнаружена у 15 (25 %) больных. Связи между результатами КТ-исследования и традиционными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ожире-ние, артериальная гипертония, курение, гиперлипи-демия, сахарный диабет), а также с уровнем СРБ и компонентами комплемента C3c и C4 не выявлено. Однако определялась зависимость результатов функ-ционального исследования от увеличения уровней антител к кардиолипину и анти-β2-гликопротеину I. Авторы сделали заключение, что традиционные фак-торы риска развития ИБС, а также маркеры сосуди-стого воспаления, в том числе СРБ, не находятся в какой-либо ассоциации с дефектами перфузии мио-карда или с кальцификацией коронарных артерий. Вероятнее всего, «атеросклеротические» изменения коронарного сосудистого русла являются результатом воздействия антифосфолипидных антител и связаны с микротромбозами коронарных артерий [19, 20]. Эти же исследователи доказали, что у больных СКВ в пе-

риод стабильного течения болезни утолщение пери-карда и клапанов сердца может быть связано с концен-трацией СРБ, тогда как бессимптомная легочная гипертензия и ишемия миокарда причинно ассоции-руются с наличием антифосфолипидных антител [20].

Интересные результаты были получены в ходе двухлетнего наблюдения за 187 больными СКВ, уча-ствовавшими в плацебоконтролируемом исследова-нии, посвященном применению аторвастатина. При проведении анализа с поправкой на возраст, пол и эт-ническую принадлежность прогрессия кальцифика-ции коронарных сосудов оказалась положительно свя-зана с уровнем общего сывороточного холестерина (р = 0,04) и курением (р = 0,003). Прогрессия толщины КИМ сонных артерий была математически ассоци-ирована с систолическим артериальным давлением — АД (р = 0,003), СРБ (p = 0,013) и лейкоцитозом (p = 0,029). Эти данные не подтверждают наличия связи между показателями активности СКВ (SLEDAI, антидвухцепочечная ДНК, антифосфолипидные анти-тела, характер лечения) и прогрессированием субкли-нического атеросклероза. Утолщение КИМ сонных артерий определяли преимущественно возраст и ги-пертония. Возраст, курение и холестерин ассоцииро-вались с прогрессированием кальцификации коронар-ных артерий [21].

У 76 больных СКВ связи между концентрацией СРБ и аномалиями значений липидного профиля (хо-лестерин, триглицериды, холестерин ЛПНП и ЛПВП) сыворотки крови не зарегистрировано (p = 0,30; 0,74; 0,43 и 0,15 соответственно). Различия между сыворо-точными уровнями каждого липидного компонента в группах с положительными и отрицательными зна-чениями СРБ также не были значимыми (p = 0,68; 0,90; 0,96 и 0,59 соответственно). Авторы предположи-ли, что развитие дислипидемии при СКВ обусловлено не воспалением, а другими факторами [22].

Таким образом, большинство последних исследо-ваний не поддерживают гипотезу связи содержания СРБ и повышенного кардиоваскулярного риска у больных СКВ.

Спорным остается и диагностическая ценность определения CРБ в качестве маркера сосудистого суб-клинического воспаления у больных ИБС. В генети-ческих исследованиях, включивших 82 725 участников 15 популяционных исследований, обнаружены локу-сы, связи СРБ с метаболическим синдромом, высоким ИМТ и хроническим воспалением. Генетических ва-риантов ассоциации CРБ и ИБС не выявлено [23].

В исследовании, в которое вошли 160 309 пациен-тов без инфарктов миокарда и инсультов в анамнезе, подвергается сомнению причинная роль СРБ в пато-генезе сердечно-сосудистых заболеваний. Так, при повышении уровня СРБ в 3 раза, если учитываются только пол и возраст пациента, отношение рисков для ИБС составляет 1,63. При учете других традиционных

13

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Об

зо

р

факторов риска этот показатель снижается до 1,37, а при дальнейшей корректировке по уровню фибри-ногена — до 1,23. Авторы заключили, что, несмотря на то что хроническое воспаление ассоциируется с сосу-дистыми заболеваниями, значимость СРБ представ-ляется достаточно скромной, во всяком случае, по сравнению с ролью классических факторов риска и концентрации фибриногена [24].

СРБ и поражение почек у больных СКВПродолжает изучаться роль СРБ при хронических

заболеваниях почек у больных СКВ. Так, у пациентов с СКВ с нормальной почечной функцией отношение концентраций эндотелин-1 / креатинин в моче корре-лировало с уровнем СРБ в сыворотке крови и было выше, чем у больных ревматоидным артритом со схо-жими концентрациями СРБ. У пациентов с хрониче-ской болезнью почек волчаночной этиологии экскре-ция с мочой эндотелина-1 возрастала при снижении функции почек. На основании этих результатов в ка-честве теста для оценки активности воспаления в поч-ках у больных СКВ с нормальной почечной функцией было предложено определение концентрации эндоте-лина-1 в моче [25].

Достаточно интересные результаты в последнее вре-мя были получены при определении аутоантител к СРБ (анти-СРБ) у больных СКВ. В отличие от СРБ содер-жание анти-СРБ возрастало параллельно активности заболевания и было более выраженным у пациентов с почечным вовлечением. Установлена статистически значимая корреляция между содержанием анти-СРБ и гистопатологическими изменениями при волчаноч-ном нефрите. Пациенты с наличием анти-СРБ характе-ризовались недостаточным ответом на базисную тера-пию. Авторы выдвинули гипотезу о патогенетической роли анти-СРБ при волчаночном нефрите [26].

В параллельном исследовании математическая связь между уровнем анти-СРБ и полуколичественной оценкой почечных гистологических признаков при волчаночном нефрите выглядела следующим образом: интерстициальное воспаление (r = 0,328), трубчатые атрофии (r = 0,276), интерстициальный фиброз (r = 0,211), индекс хронизации (r = 0,243) [27].

Маркер атеросклероза — толщина КИМ была су-щественно выше у больных СКВ с хронической болез-нью почек: 0,064 ± 0,012 см против 0,056 ± 0,012 см у пациентов без нее (р = 0,04). Таким образом, хрони-ческая болезнь почек у больных СКВ является факто-ром риска развития атеросклероза независимо от тра-диционных факторов риска [28, 29].

Анализ находящихся в нашей базе клинических данных результатов исследования содержания СРБ у 38 больных СКВ с поражением почек показал, что уровень СРБ не зависел от пола, возраста, стажа и ак-тивности заболевания, а также от характера проводи-мого лечения. Положительные корреляции наблюда-

лись только между концентрацией СРБ и частотой выявления суставного синдрома (r = 0,36, p = 0,07) и плевритов (r = 0,42, p = 0,03). Среди стандартных лабораторных показателей была выявлена прямая кор-реляционная зависимость между концентрацией СРБ и содержанием общего белка (r = 0,67, p = 0,005) и аль-бумина (r = 0,59, p = 0,018) в плазме крови и обрат-ная — с величиной протеинурии (r = − 0,39, p = 0,04) и клубочковой фильтрации (r = 0,39, p = 0,04). У боль-ных с нормальными значениями СРБ (< 5,8 г/л) про-теинурия составила 1,0 (0,66−3,45), а у пациентов с повышенными значениями — 0,35 (0,12−1,2) г/л. У больных СКВ не существовало достоверной зависи-мости между уровнем СРБ и иммунологическими по-казателями ФНО-α, трансформирующего фактора роста-β1, антиядерной ДНК за исключением антител к кардиолипину IgG (r = 0,41, p = 2,16).

Предложена интересная трактовка снижения титров анти-СРБ у пациентов с острым коронарным синдро-мом по сравнению с больными со стабильной стено-кардией. Предположено, что разрыв бляшки и наличие воспаленных тканей могут приводить к опсонизации мономерного СРБ, что сопровождается увеличенным потреблением анти-СРБ. Гипотетически анти-CРБ, свя-зывая на поверхности СРБ, может тем самым снизить местное воспаление в бляшках [30, 31]. Возможно, что такой же процесс протекает в почках и у больных с вол-чаночным нефритом, что приводит к снижению концен-трации СРБ именно у этой группы пациентов.

Может ли усиление почечной экскреции CРБ у боль-ных СКВ с хронической болезнью почек быть клинически значимым? У пациентов с ревматоидным артритом с ами-лоидозом почек при суточной протеинурии < 8 г сыворо-точный уровень СРБ не снижался. Протеинурия, пре-вышающая эти значения, могла привести к увеличению экскреции СРБ в моче и, следовательно, к снижению концентрации СРБ в сыворотке [31]. У больных СКВ СРБ был обнаружен в суточных образцах мочи у пациентов с поражением почек, часто одновременно с повышением его сывороточных уровней [18].

ЗаключениеНа основании представленных данных могут быть

сделаны следующие выводы.1. СРБ у больных СКВ может выполнять противо-

воспалительную функцию, препятствуя образованию аутоантител к фрагментам апоптотических клеток. Базальный уровень СРБ и пределы его повышения определяются генетическим полиморфизмом.

2. У пациентов с СКВ уровень СРБ был повышен даже при низкой активности заболевания (SLEDAI < 4), но не ассоциировался с активностью заболевания. По-вышение концентрации СРБ наиболее характерно для варианта СКВ, который проявляется преимущественно суставным синдромом, а также отражает утолщение кла-панов сердца и перикарда. Возможными причинами

14

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012О

бз

ор

дисрегуляции уровня СРБ могут быть полиморфизм ге-нов и увеличенные концентрации интерферона α.

3. Увеличение концентрации СРБ у больных СКВ не связано с повышением сердечно-сосудистого риска и клиническими проявлениями атеросклеротического поражения коронарных сосудов, а также с уровнем ИЛ-6 и дислипидемическими нарушениями.

4. У пациентов с волчаночным нефритом сыворо-точный уровень СРБ снижен по сравнению с таковым у больных без почечной патологии. Он корреляционно связан с протеинурией и гипоальбуминемией. Этот факт можно объяснить наличием повышенной экскреции

СРБ с мочой или связыванием СРБ и анти-СРБ тканями поврежденных почек.

В целом важная роль СРБ в качестве ключевого фак-тора, участвующего в реализации острого и хронического сосудистого воспаления при СКВ, несомненна. Отсут-ствие (или наличие) математической зависимости между концентрацией СРБ и многочисленными, часто не учи-тываемыми клиническими параметрами малоинформа-тивно, поскольку свидетельствует лишь о несовершенстве применяемых исследователями методологических под-ходов к анализу получаемых результатов и недостаточ-ности наших представлений о патогенезе СКВ.

1. Ревматология: Клинические рекомен дации. Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2011.2. Karadag O., Calguneri M., Atalar E., et al. Novel cardiovascular risk factors and cardiac event predictors in female inactive systemic lupus erythematosus patients. Clin Rheumatol 2007; 26(5):695−9.3. Jialal K., Devaraj S., Venugopal S.K. C-reactive protein: Risk marker or mediator in atherothrombosis? Hypertension 2004;44:6−11.4. Насонов Е.Л., Попкова Т.В. Кардиоваску-лярные проблемы ревматологии. Научно-практическая ревматология 2004;(4):4−9.5. Breda L., Nozzi M., De Sanctis S., Chiarelli F. Laboratory tests in the diagnosis and follow-up of pediatric rheumatic diseases: an update. Semin Arthritis Rheum 2010;40(1):53−72.6. Sjöwall C., Wetterö J. Pathogenic implications for autoantibodies against C-reactive protein and other acute phase proteins. Clin Chim Acta 2007; 378(1−2):13−23.7. Marnell L., Mold C., Du Clos T.W. C-reactive protein: ligands, receptors and role in inflamma-tion. Clin Immunol 2005;117(2):104−11.8. Rhodes B., Fürnrohr B.G., Vyse T.J. C-reactive protein in rheumatology: biology and genetics. Nat Rev Rheumatol 2011;7(5):282−9.9. Shih P.B., Manzi S., Shaw P., et al. Genetic variation in C-reactive protein (CRP) gene may be associated with risk of systemic lupus erythematosus and CRP concentrations. J Rheumatol 2008;35(11):2171−8.10. Юнонин И.Е., Бутусова С.В., Шилкина Н.П. Маркеры активации эндо-телия при системной красной волчанке. Цитокины и воспаление 2011;(1):26−9.11. Панафидина Т.А., Попкова Т.В., Алекберова З.С. и др. Значение факторов риска и С-реактивного белка в развитии атеросклероза у женщин с системой красной волчанкой. Клиническая медицина 2006; 84(10):49−54.12. Rezaieyazdi Z., Sahebari M., Hatef M.R., еt al. Is there any correlation between high sensitive CRP and disease activity in systemic lupus erythematosus? Lupus 2011; 20(14):1494−500.13. Amezcua-Guerra L.M., Springall R.,

Arrieta-Alvarado A.A., et al. C-reactive protein and complement components but not other acute-phase reactants discriminate between clinical subsets and organ damage in systemic lupus erythematosus. Clin Lab 2011; 57(7−8):607−13.14. Amezcua-Guerra L.M., Márquez-Velasco R., Bojalil R. Erosive arthritis in systemic lupus erythematosus is associated with high serumC-reactive protein and anti-cyclic citrullinated peptide antibodies. Inflamm Res 2008; 57(12):555−7.15. Lozovoy M.A., Simão A.N., Hohmann M.S., et al. Inflammatory biomarkers and oxidative stress measurements in patients with systemic lupus erythematosus with or without metabolic syndrome. Lupus 2011; 20(13):1356−64.16. Kim H.A., Chun H.Y., Kim S.H., et al. C-reactive protein gene polymorphisms in disease susceptibility and clinical manifestations of Korean systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2009;36(10):2238−43.17. Enocsson H., Sjöwall C., Skogh T., et al. Interferon-alpha mediates suppression of C-reactive protein: explanation for muted C-reactive protein response in lupus flares? Arthritis Rheum 2009;60(12):3755−60.18. Williams R.C., Harmon M.E., Burlingame R., Du Clos T.W. Studies of serum C-reactive protein in systemic lupus erythematosus. Rheumatol 2005;32(3):454−61.19. Plazak W., Pasowicz M., Kostkiewicz M., et al. Influence of chronic inflammation and auto immunity on coronary calcifications and myocardial perfusion defects in systemic lupus erythematosus patients. Inflamm Res 2011; 60(10):973−80.20. Plazak W., Gryga K., Milewski M., et al. Association of heart structure and function abnormalities with laboratory findings in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 2011; 20(9):936−44.21. Kiani A.N., Post W.S., Magder L.S., Petri M. Predictors of progression in atherosclerosis over 2 years in systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford) 2011;50(11):2071−9.22. Albar Z., Wijaya L.K. Is there a relationship

between serum C-reactive protein level and dyslipidaemia in systemic lupus erythematosus? Acta Med Indones 2006;38(1):23−8.23. Bis J.C., Eiriksdottir G., Lu C., еt al. Meta-analysis of genome-wide association studies in >80 000 subjects identifies multiple loci for C-reactive protein levels. Circulation 2011;123(7):731−8.24. Kaptoge S., Di Angelantonio E., Lowe G., et al. С-reactive protein concentration and risk of coronary heart disease, stroke, and mortality: an individual participant meta-analysis. Lancet 2010;375(9709):132−40.25. Dhaun N., Lilitkarntakul P., Macintyre I.M., et al. Urinary endothelin-1 in chronic kidney disease and as a marker of disease activity in lupus nephritis. Am J Physiol Renal Physiol 2009;296(6):1477−83.26. Sjöwall C., Zickert A., Skogh T., et al. Serum levels of autoantibodies against C-reactive protein correlate with renal disease activity and response to therapy in lupus nephritis. Arthritis Res Ther 2009;11(6):188.27. Tan Y., Yu F., Yang H., et al. Autoantibodies against monomeric C-reactive protein in sera from patients with lupus nephritis are associated with disease activity and renal tubulointerstitial lesions. Hum Immunol 2008;69(12):840−4.28. Киселева А.Г., Орлова Г.М., Бердникова И.А., Фереферова Н.М. Хроническая болезнь почек как фактор риска атеросклероза у больных системной красной волчанкой. Сибирский медицинский журнал 2009;(1):92−4.29. He C.S., Shi W., Ye Z.M., et al. Cardiovascular risk profile in systemic lupus erythematosus: a cross-sectional study of 879 patients (in Chinese). Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao 2011;31(11):1910−3.30. Wetterö J., Nilsson L., Jonasson L., Sjöwall C. Reduced serum levels of autoanti-bodies against monomeric C-reactive protein (CRP) in patients with acute coronary syndrome. Clin Chim Acta 2009;400(1−2):128−31.31. Laiho K., Tiitinen S., Teppo AM., et al. Serum C-reactive protein is rarely lost into urine in patients with secondary amyloidosis and proteinuria. Clin Rheumatol 1998;17(3):234−5.

Л И Т Е Р А Т У Р А

15

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

СРАВНЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ, ОСНОВАННОЙ НА КАРВЕДИЛОЛЕ И БИСОПРОЛОЛЕ,

НА МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ И ЭРЕКТИЛЬНУЮ ФУНКЦИЮ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

И ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ ТЕЛА ИЛИ ОЖИРЕНИЕМ: РЕЗУЛЬТАТЫ РАНДОМИЗИРОВАННОГО, ОТКРЫТОГО, ПАРАЛЛЕЛЬНОГО, СТУПЕНЧАТОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

КАБРИОЛЕТ

С.Ю. Марцевич, С.Н. Толпыгина (от имени рабочей группы по проведению исследования КАБРИОЛЕТ)*

ФГБУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздравсоцразвития России, Москва

Контакты: Светлана Николаевна Толпыгина STolpygina@gnicpm.ru

Цель исследования — сравнить гипотензивную эффективность, влияние на уровень глюкозы крови, мочевой кислоты, индекс инсулинорезистентности, показатели липидного спектра и влияние на эректильную функцию (ЭФ) длительной терапии, осно-ванной на карведилоле и бисопрололе, у больных артериальной гипертензией (АГ) I−II степени с избыточной массой тела/ожи-рением.Материалы и методы. Тип исследования: клиническое, многоцентровое, рандомизированное, открытое, сравнительное, сту-пенчатое в 2 параллельных группах. В исследование включено 105 больных (53 в группе карведилола и 52 в группе бисопролола). Полностью завершили 24-недельный курс лечения 98 больных (48 в группе карведилола и 50 в группе бисопролола). Продолжитель-ность исследования для каждого пациента составила в среднем 23 нед. Учитывались демографические и клинико-анамнестические данные, во время всех визитов проводилось физикальное обследование, ЭКГ-контроль. Исходно, через 12 и 24 нед терапии — конт-роль биохимического анализа крови, заполнение опросника МИЭФ (международного индекса ЭФ). После рандомизации пациенты начинали прием 12,5 мг карведилола 2 раза или 5 мг бисопролола 1 раз в день. Протоколом предусматривалась титрация дозы β-адреноблокаторов (БАБ), а также последовательное добавление амлодипина и/или индапамида до достижения целевого уров-ня артериального давления (АД).Результаты. Исходно обе группы пациентов были сопоставимы по основным клинико-демографическим характеристикам и изучаемым показателям. Возраст больных колебался от 20 до 78 лет. Анализ динамики АД на фоне лечения показал отсутствие достоверных различий в гипотензивном эффекте терапии (1-я группа ΔАД В0-6 = −29,5 ± 11,3/17,8 ± 8,4 и 2-я группа ΔАД В0-6 = −30,4 ± 12,8 /18,7 ± 8,0 мм рт. ст.; p < 0,001 для обеих групп) и потребности в назначении дополнительных препаратов. Все пациенты, полностью завершившие участие в исследовании, достигли целевого уровня АД. В обеих группах за 6 ме с терапии от-мечено статистически достоверное снижение массы тела (−1,76 ± 3,3 кг — 1-я группа и −1,66 ± 2,5 кг — 2-я группа; p < 0,001 для обеих групп), индекса массы тела (−0,57 ± 1,1 — 1-я группа, p = 0,001 и −0,53 ± 0,8 кг/м2 — 2-я группа, p < 0,001), объема талии (−1,8 ± 3,2 — 1-я группа, p < 0,01 и −1,4 ± 2,8 кг/м2 — 2-я группа, p < 0,05) и бедер (межгрупповые различия недосто-верны). В группе карведилола наблюдалось достоверное снижение уровня глюкозы (−0,45 ± 1,2 ммоль/л; p = 0,01), мочевой кисло-ты (−0,05 ± 0,01 ммоль/л; p < 0,001) и фракций холестерина в составе липопротеидов низкой плотности (−0,28 ± 0,9 ммоль/л; p < 0,05), а также тенденция к снижению индекса НОМА. В группе бисопролола отмечался рост уровня креатинина крови (6,35 ± 22,4 ммоль/л; p = 0,05) и не было динамики метаболических показателей. Скорость клубочковой фильтрации в группе карведилола достоверно не изменилась, а в группе бисопролола достоверно снизилась с 12 до 24 нед терапии (−3,8 ± 15,2 мл/мин/1,73 м2, р

В5-6 = 0,01). Анализ ЭФ выявил улучшение ее показателей в группе карведилола как по сравнению

с исходным уровнем, так и с уровнем 12 нед терапии (Δ2,4 ± 5,0, p = 0,002 — для общей и Δ0,67 ± 2,3, р < 0,05 — для ЭФ 1−5,15). В группе же бисопролола наблюдалось ухудшение ЭФ с 12-й по 24-ю неделю терапии (−1,8 ± 7,9, р < 0,1 — для общей и −0,73 ± 2,7, р < 0,05 — для ЭФ 1−5,15). По частоте и тяжести нежелательных явлений (НЯ) группы не различались.Заключение. При равной гипотензивной эффективности карведилол в отличие от бисопролола не только оказывает благопри-ятное метаболическое действие, но и способен при длительном приеме улучшать состояние ЭФ у пациентов, страдающих АГ и абдоминальным ожирением.

Ключевые слова: артериальная гипертония, избыточная масса тела, ожирение, метаболические эффекты, эректильная функция, β-блокаторы, карведилол, бисопролол

* Исследование организовано и проведено АНО «Национальное общество доказательной фармакотерапии».Главные исследователи в центрах, координаторы и участники исследования: А.С. Галявич, Э.Г. Волкова, М.В. Малишевский, Г.В. Матюшин, Л.А. Соколова, В.В. Скибицкий, З.М. Галеева, А.А. Васина, И.В. Вашурина, В.П. Воронина, Н.А. Дмитриева, А.В. Захарова, В.Н. Комелов, Е.А. Кудряшов, А.П. Кускаев, С.Ю. Левашов, О.В. Лерман, Ю.В. Лукина, М.Р. Маркарян, Д.В. Сиротенко, Д.В. Юрин, Е.Н. Хосева.

16

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

* The trial is organized and conducted by Russian National Society of Rational Pharmacotherapy.Principal investigators, coordinators and participants in the study: A.S. Galyavich, E.G. Volkova, M.V. Malishevskiy, G.V. Matyushin, L.A. Sokolova, V.V. Skibitsky, Z.M. Galeeva, A.A. Vasin, I.V. Vashurina, V.P. Voronina, N.A. Dmitrieva, A.V. Zakharov, V.N. Komelov, E.A. Kudryashov, A.P. Kuskaev, S.Y. Levashov, O.V. Lerman, Y.N. Lukina, M.R. Markarian, D.V. Sirotenko, D.V. Jurin, E.N. Hoseva.

COMPARISON OF THE LONG-TERM THERAPY, BASED ON CARVEDILOL AND BISOPROLOL, EFFECT ON METABOLIC PARAMETERS AND ERECTILE FUNCTION IN PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION

AND OVERWEIGHT OR OBESITY: RANDOMIZED, OPEN, PARALLEL, STEPWISE STUDY CABRIOLET

S.Y. Martsevich, S.N. Tolpygina (on behalf of the working group of the CABRIOLET trial)*State Research Center of Preventive Medicine, Ministry of Health and Social Development of Russia, Moscow

Aim — to compare the antihypertensive efficacy, effect on blood glucose, uric acid, index of insulin resistance levels, lipid profile and effect on erectile function of long-term therapy, based on carvedilol and bisoprolol in patients with AH 1−2 deg. and overweight/obesity.Materials and methods. Type of research: clinical, multicenter, randomized, open, comparative, stepped, in two parallel groups. The study included 105 patients (53 in Carvedilol gr. and 52 in Bisoprolol gr. ). 98 patients completed the 24-week course of treatment of (48 in Carve-dilol gr. and 50 in Bisoprolol gr.). Average duration of the study for each patient was 23 weeks. We took into account demographic, clinical and anamnestic data, physical examination on all visits. ECG, biochemical analysis, questionnaire IIEF (International Index of Erectile Function) was performed initially and at 12 and 24 weeks of therapy. After randomization, patients began to receive 12.5 mg of carvedilol twice or 5 mg bisoprolol once daily. BAB dose titration was allowed, as well as sequential addition of amlodipine and/or indapamide to achieve target BP levels.Results. Both groups of patients were comparable in terms of basic clinical and demographic characteristics of the studied parameters at baseline. Age of patients ranged from 20 to 78 years. Analysis of the blood pressure dynamics during treatment showed no significant dif-ferences in the hypotensive effect of treatment (gr. 1 ΔAP V0-6 = −29.5 ± 11.3/17.8 ± 8.4 and gr. 2 ΔAP V0-6 = −30.4 ± 12.8/18.7 ± 8 mm Hg; p < 0.001 for both groups) and the need for the appointment of additional drugs. All patients who completed study reached target blood pres-sure. In both groups for 6 months of therapy, a statistically significant decrease in weight (−1.76 ± 3.3 — gr. 1 and −1.66 ± 2.5 kg — gr. 2; p < 0.001 for both groups) and BMI (−0.57 ± 1.1 — gr. 1, p = 0.001 and −0.53 ± 0.8 kg/m2 — gr. 2, p < 0.001), WC (−1.8 ± 3.2 — gr. 1, p < 0.01 and −1.4 ± 2.8 kg/m2 — gr. 2, p < 0.05) and thighs (differences between-groups were not significant). In carvedilol g. there was a significant decrease in glucose level (−0.45 ± 1.2 mmol/l; p = 0.01), uric acid (−0.05 ± 0.01 mmol/l; p < 0.001) and LDL (−0.28 ± 0.9 mmol/l; p < 0.05), as well as the downward trend in HOMA index. In bisoprolol group there was an increase of blood creati-nine level (6.35 ± 22.4 mg/dL; p = 0.05) and there was no dynamic metabolic parameters. GFR in carvedilol gr. didn’t not significantly changed, and in bisoprolol gr. significantly decreased from 12 to 24 weeks of therapy (−3.8 ± 15.2 ml/min/1.73 m2; p

V5-6 = 0.01). Analysis

of EF showed improvement in EF in carvedilol gr. as compared with baseline and with a level of 12 weeks of therapy (Δ2.4 ± 5.0; p = 0.002 for general and Δ0.67 ± 2.3; p < 0.05 for EF 1−5.15). The group also observed the deterioration of the erectile function in bisoprolol gr. by the period from 12 to 24 weeks of therapy (−1.8 ± 7.9; p < 0.1 for total and −0.73 ± 2.7; p < 0.05 for EF 1−5.15). There were no differences in frequency and severity of adverse events between groups.Conclusions. Though antihypertensive efficacy was equal, carvedilol, in contrast to bisoprolol, had not only beneficial metabolic effects, but in case of chronic administration was able to improve erectile function in patients with hypertension and abdominal obesity.

Key words: hypertension, overweight, obesity, metabolic effects, erectile function, beta-blockers, carvedilol, bisoprolol

ВведениеАртериальная гипертония (АГ) является самым

распространенным фактором риска (ФР) развития сер дечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Цель анти-гипертензивной терапии — снижение заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых событий. Лече-ние АГ β-адреноблокаторами (БАБ) снижает сердечно-сосудистую смертность, однако в меньшей степени, чем следовало бы ожидать [1]. Это, вероятно, связано с их влиянием на такие факторы сердечно-сосудистого риска, как дислипидемия, избыточная масса тела, гиперглике-мия. Известно, что лечение БАБ приводит к повышению уровня атерогенных липидов. В основном это касается применения неселективных БАБ, но и β

1-блокаторы не

лишены этого отрицательного действия. В Европейских рекомендациях 2007 г. по лечению АГ не рекомендова-

но использовать БАБ в качестве препаратов 1-й ли-нии у больных с риском развития сахарного диабета (СД), т. е. у больных АГ и «множественными мета-болическими ФР, включая метаболический синдром и его главные компоненты, такие как абдоминальное ожирение, высокий нормальный или повышенный уровень глюкозы, нарушенную толерантность к глю-козе…», и не приветствуется их сочетание с тиазид-ными диуретиками у этой категории больных, так как «тиазиды, часто назначаемые вместе с БАБ в иссле-дованиях, вызывали относительное увеличение числа новых случаев СД». Это может не иметь отношения к БАБ с вазодилатирующими свойствами, таким как карведилол и небиволол [1]. В настоящее время ис-следований, посвященных изучению метаболических эффектов небиволола, нет, однако исследования

17

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

β-блокатора с альфа-блокирующими свойствами кар-ведилола показали увеличение инсулинозависимого поглощения глюкозы и его благотворное влияние на липидный обмен [2–4], что было подтверждено в рос-сийских исследованиях АККОРД [5] и КАМЕЛИЯ [6]. В одном исследовании было показано уменьшение частоты новых случаев СД на фоне лечения пациентов с сердечной недостаточностью (СН) карведилолом [7]. Вероятно, эти эффекты могут быть обусловле-ны влиянием на периферическое сосудистое сопро-тивление посредством блокады α

1-рецепторов [8, 9].

Кроме того, карведилол обладает антиоксидантными и антипролиферативными свойствами, показанными in vitro и in vivo [10, 11].

Одним из ограничений применения БАБ у мужчин является их отрицательное влияние на эректильную функцию (ЭФ) [12]. У большинства мужчин главной причиной расстройства эрекции является сосудистая патология [13]. Почти во всех эпидемиологических ис-следованиях, посвященных эректильной дисфункции (ЭД), выявлена связь ее возникновения с традицион-ными ФР: АГ, атеросклерозом, СД, курением. Частота развития ЭД среди больных АГ составляет от 46 до 68 % [14, 15]. Особенно часто возникновение ЭД связыва-ют с приемом тиазидных диуретиков и БАБ [16–18]. ЭД, связанная с АГ или с ее лечением, может снижать качество жизни больных и отрицательно влиять на их приверженность терапии [19–20].

Таким образом, для лечения АГ целесообразно выбирать терапию не только высокоэффективную в плане снижения артериального давления (АД), но и не влияющую отрицательно на метаболические параметры и качество жизни. В связи с этим пред-ставляет практический интерес сравнение терапии, основанной на карведилоле (α, β-блокатор) и бисо-прололе (кардиоселективный β-блокатор) у мужчин с АГ и компонентами метаболического синдрома.

Цель исследования – сравнить гипотензивную эф-фективность, метаболические эффекты и влияние на ЭФ длительной терапии, основанной на карведилоле и би-сопрололе, у пациентов с АГ I–II степени и избыточной массой тела / ожирением.

Материалы и методыТип клинического исследования: многоцентро-

вое, рандомизированное, открытое, сравнительное, ступенчатое в 2 параллельных группах. Все пациенты подписывали информированное согласие на участие. Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом. В исследование включено 105 больных в 7 исследовательских центрах, которые были рандомизированы методом случайных чисел в группы карведилола (1-я группа, n = 53) и бисо-пролола (2-я группа, n = 52). Полностью завершили 24-недельный курс лечения 98 больных (48 в группе карведилола и 50 в группе бисопролола).

Критериями включения в исследование были:– наличие информированного согласия пациента

на участие в исследовании;– мужчины старше 18 лет с эссенциальной АГ;– уровень АД 140–179/90–109 мм рт. ст.;– индекс массы тела (ИМТ) 25–40 кг/м2;– возможность отмены предшествующей гипо-

тензивной терапии не менее чем за 2 недели до включе-ния в исследование.

Критерии  невключения  в  исследование:  тяжелая АГ (АД ≥ 180/110 мм рт. ст.); вторичные формы АГ; острый инфаркт миокарда; нестабильная стенокардия (< 6 мес до включения в исследование); < 1 мес с момента по-следней госпитализации пациента; тяжелое течение хро-нической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), брон-хиальная астма, легочная гипертензия; ИМТ > 40 кг/м2; СД 1-го типа и СД 2-го типа в стадии декомпенсации; выраженная брадикардия (ЧСС < 50 уд / мин) и нару-шения проводимости; тяжелые нарушения ритма; хро-ническая сердечная недостаточность (II–IV ФКNYHA); прием лекарственных средств, способных повлиять на результаты исследования; известная повышенная чув-ствительность к используемым препаратам; противопо-казания к назначению исследуемых препаратов; выра-женные нарушения периферического кровообращения; известные поражения печени, почек; наличие серьезных сопутствующих заболеваний; злоупотребление алкого-лем, наркотическими или лекарственными препаратами.

Учитываемые  параметры  и  схема  наблюдения. Для всех пациентов, включенных в исследование, учи-тывались следующие показатели: возраст, пол, масса тела, рост, наличие ФР развития ССЗ, длительность АГ, предшествующая терапия, сопутствующие заболевания и сопутствующая терапия. Проводилось физикальное обследование, измерение массы тела и роста, объема та-лии (ОТ) и бедер (ОБ); измерение АД в положении сидя после 5 мин отдыха 3-кратно с интервалом в 1–2 мин с расчетом среднего АД; измерение ЧСС за 1 мин. Про-водилась регистрация ЭКГ в 12 отведениях на визитах В0, В1, В5, В6 и каждом визите перед и после изменения дозы БАБ. Критерием избыточной массы тела считали ИМТ > 25 < 30 кг/м2, ожирения ≥ 30 < 40 кг/м2. На пер-вом, перед и после добавления индапамида, 3- и 6-ме-сячном визитах контролировались уровни общего хо-лестерина (ХС), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ), ХС липопротеидов низ-кой плотности (ЛПНП) по формуле Friedwald, креатини-на, мочевой кислоты, глюкозы, калия. Скорость клубоч-ковой фильтрации (СКФ), иммунореактивный инсулин и индекс инсулинорезистентности (НОМА) опреде ляли на визитах В0, В5. Индекс инсулинорезистентности рассчитывался по формуле НОМА (D. Matthews): ин-сулин (мкЕД/мл) × глюкоза сыворотки (ммоль/л)/22,5. Значения НОМА < 2,77 принимали за норму. СКФ рассчитывалась по формуле MDRD: СКФ = 186,3 × креатинин сыворотки −1.154 × возраст −0.203, мл/мин/1,73 м2.

18

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

Поправки × 1,212 (для афроамериканцев) и × 0,742 (для женщин) не использовались, так как они отсутствовали в данном исследовании.

Для оценки влияния терапии на ЭФ использо-вался Международный индекс эректильной функции (МИЭФ) в виде опросника, состоящего из 15 вопросов. После завершения исследования подсчитывали общий балл (минимум 5, максимум 75) и сумма баллов в вопро-сах 1–5 и 15, характеризующих собственно ЭФ (мини-мум 1, максимум 30), на визитах В0, В5, В6.

Параметры  эффективности:  достижение «целе-вого АД» < 140/90 мм рт. ст. (при наличии СД ниже 130/80 мм рт. ст.), динамика метаболических параметров и состояния ЭФ.

Параметры безопасности: частота, вид и тяжесть за-регистрированных нежелательных явлений (НЯ), новых заболеваний, наблюдавшихся во время исследования. Оценивались уровень АД (для выявления гипотонии или высокой АГ), ЧСС (брадикардия, нарушения проводи-мости), результаты лабораторных исследований (клини-чески значимые отклонения).

Статистический  анализ.  Оценку данных проводи-ли с помощью системы статистического анализа и ин-формации Statistica 6. Использовали как стандартные методы описательной статистики (вычисление средних, стандартных отклонений, ранговых статистик и т. д.), так и известные критерии значимости (Спирмана, Фишера, Манна–Уитни и т. д.) методом непараметрической ста-тистики. Данные представлены в виде M ± Std. Различия считали достоверными при р < 0,05.

Исследуемые  препараты: карведилол (АКРИДИ-ЛОЛ®, производитель ОАО «АКРИХИН», Россия), бисопролол (КОНКОР®, NYCOMED, MerckKGaA, Германия). В качестве дополнительных гипотен-зивных препаратов в комбинации с карведило-лом и бисопрололом использовались амлодипин (АМЛОРУС®, ОАО «СИНТЕЗ», Россия) и индапамид (АКРИПАМИД®, ОАО «АКРИХИН», Россия).

Режим  дозирования  и  схема  титрования  доз  пре-паратов.  По условиям протокола была предусмотрена титрация доз карведилола и бисопролола, а также по-следовательный переход к комбинированной терапии (амлодипин и индапамид) в обеих группах для достиже-ния целевого уровня АД. После рандомизации в группы карведилола и бисопролола пациенты начинали лечение с приема 12,5 мг карведилола 2 раза в день или 5 мг бисо-пролола 1 раз в день (в одни и те же часы) соответственно. При достижении целевого уровня АД (< 140/90 мм рт. ст. при отсутствии СД и < 130/80 мм рт. ст. при его наличии) через 2 нед терапии больной продолжал прием препарата в прежней дозе. При недостижении целевого уровня АД и отсутствии противопоказаний (брадикардия с ЧСС ≤ 55 в минуту) через 2 нед доза БАБ увеличивалась в 2 раза: для карведилола до 25 мг × 2 раза и для бисопролола 10 мг 1 раз в сутки соответственно. Если на фоне терапии карве-дилолом и бисопрололом целевые значения АД не были

достигнуты, но увеличить дозу карведи лола и бисопро-лола было невозможно, то дополнительно к терапии добавлялся амлодипин в дозе 5 мг/сут с последующим увеличением дозы до 10 мг через 4 нед от начала терапии (визит В2) или индапамид в дозе 1,5 мг при непереноси-мости амлодипина.

Схема исследования представлена на рис. 1.

Рис. 1. Схема исследования КАБРИОЛЕТ

РезультатыВ исследование было включено 105 больных, пол-

ный курс лечения завершили 98 больных. Причиной вы-бывания 7 пациентов послужили: 1) отказ от дальнейше-го участия – 5 больных, из них 3 на визите В5 (2 из группы карведилола, 1 из группы бисопролола), по 1 на визитах В2 и В6 (оба из группы карведилола) и 2) отклонения от протокола – 2 пациента исключены на визитах В3 и В5 (по 1 из групп карведилола и бисопролола). Ни один па-циент не был исключен из исследования из-за развития НЯ. Продолжительность исследования для каждого па-циента составила от 4 до 24 нед, в среднем – 23 нед.

Возраст пациентов, включенных в исследова-ние, колебался от 20 до 78 лет. Основные клинико-демографические характеристики больных представ-лены в табл. 1. Согласно критериям включения все пациенты имели ИМТ > 25 кг/м2, ожирение по кри-терию ИМТ > 30 было у 65 пациентов (32 в 1-й группе и 33 во 2-й), у всех пациентов соотношение ОТ/ОБ пре-вышало 1, что свидетельствовало о наличии абдоминаль-ного ожирения.

Данные по получаемому на момент включения в ис-следование лечению представлены в табл. 2.

Таким образом, до включения в исследование менее половины пациентов получали гипотензивную тера-пию. Наиболее используемыми препаратами оказались ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – их принимали 30 % больных, БАБ – 22 %, антагонисты кальция – 11 %, диуретики – 8,5 %, комбинированную терапию получали 26 %.

ФР развития ССЗ представлены в табл. 3.Представленные в табл. 1–3 данные демонстриру-

ют однородность сформированных случайным образом групп пациентов: карведилола (1-я группа) и бисопро-

19

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

ПараметрВсе пациенты

(n = 105)1-я группа

(n = 53) (карведилол)2-я группа

(n = 52) (бисопролол)p между

1-й и 2-й группами

Возраст 46,1 ± 13,0 46,6 ± 13,3 45,6 ± 12,8 нд

Масса тела, кг 96,0 ± 12,2 96,6 ± 13,2 95,3 ± 11,2 нд

ОТ, см 104,0 ± 9,9 105,1 ± 9,7 103,0 ± 10,0 нд

ОБ, см 102,8 ± 10,6 102,9 ± 9,8 102,8 ± 11,5 нд

ОТ/ОБ 1,01 ± 0,08 1,02 ± 0,08 1,0 ± 0,08 нд

ИМТ, кг/м2 31,2 ± 3,4 31,5 ± 3,7 31,0 ± 3,1 нд

сАД Т-1, мм рт. ст. 153,7 ± 11,1 154,8 ± 11,4 152,5 ± 10,8 нд

дАД Т-1, мм рт. ст. 94,6 ± 7,1 94,6 ± 8,0 94,7 ± 6,0 нд

Пульс Т-1, уд/мин 77,2 ± 7,6 77,6 ± 7,2 76,8 ± 8,1 нд

ЭФ общ. 57,6 ± 12,3 56,5 ± 12,8 58,6 ± 11,8 нд

ЭФ 1–5,15 24,0 ± 5,2 23,6 ± 5,0 24,4 ± 5,3 нд

Стаж АГ, годы 5,2 ± 5,4 4,7 ± 5,5 5,7 ± 5,4 тенд

Степень АГ (I/II) 71/34 34/19 37/15 нд

Ишемическая болезнь сердца 6 4 2 нд

Острые нарушения мозгового кровообращения в анамнезе 1 1 0 нд

СД 5 2 3 нд

Хроническая почечная недостаточность 1 0 1 нд

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика больных

Параметр Все пациенты 1-я группа 2-я группаp между

1-й и 2-й группами

Лечение АГ

Не получали лечения АГ 48 29 19 нд

Нерегулярное/в неадекватных дозах / регулярное 47/3/7 19/2/3 28/1/4 нд

Ингибиторы ангиотензинпревращающе-го фермента /антагонисты рецепторовангиотензина

32/4 13/2 19/2 нд

Диуретики 9 5 4 нд

БАБ 23 10 13 нд

Антагонисты кальция 12 5 7 нд

Центральные 2 2 0 нд

Комбинация препаратов 27 14 13 нд

Сопутствующая терапия

Статины 13 7 6 нд

Дезагреганты 13 7 6 нд

Гипогликемические 3 1 2 нд

Другие 6 2 4 нд

Таблица 2. Терапия на момент включения в исследование

20

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

лола (2-я группа). Достоверных отличий по основным показателям между группами выявлено не было, что сви-детельствует об успешности рандомизации. К ограниче-ниям исследования относятся отсутствие ослепления, относительно небольшое число больных и сроки наблю-дения.

Анализ  эффективности  гипотензивной  терапии. Как видно из рис. 2, в обеих группах на протяжении 24 нед терапии наблюдалось достоверное снижение АД, меж-групповые различия недостоверны.

Достоверных различий ни в гипотензивном эффекте терапии (рис. 2), ни в потребности в назначении допол-нительных препаратов (амлодипин и индапамид), частоте использования комбинированной терапии (рис. 3) в обеих группах не выявлено. Все пациенты, полностью завершив-шие участие в исследовании, достигли целевого уровня АД.

ФР

Число больных с ФР,

1-я группа (n = 53)

Число больных с ФР,

2-я группа (n = 52)

Основные

Возраст старше 55 лет для мужчин 14 14

Курение в настоящее время 22 28

Экс-курильщик 7 3

Длительность курения 16,8 ± 10,5 17,1 ± 10,9

Количество выкуриваемых сигарет 16,6 ± 5,1 15,1 ± 5,9

Гиперлипидемия (общий ХС > 5 ммоль/л) 18 19

СД 2 3

Семейный анамнез ранних ССЗ (до 55 лет) 24 22

Дополнительные

Низкий ХС ЛПВП 10 9

Повышенный ХС ЛПНП 17 17

Нарушенная толерантность к глюкозе 3 2

Гиподинамия 40 38

Ожирение 41 43

Социально-экономические факторы 26 19

Поражение «органов-мишеней»

Гипертрофия левого желу-дочка 20 18

Протеинурия 0 0

Повышение уровня креати-нина 0 1

Ультразвуковые или рентген-признаки атеросклеротиче-ских бляшек в магистральных артериях головы

7 7

Добавочный риск развития сердечно-сосудистых осложнений у лиц с АГ

Низкий 4 3

Средний 25 25

Высокий 17 17

Очень высокий 7 7

Таблица 3. ФР развития ССЗ

Рис. 2. Динамика показателей: а – сАД, б – дАД

a

б

Во всех точках – p < 0,0001 по сравнению с исходным, межгрупповые различия НД

Во всех точках – p < 0,0001 по сравнению с исходным, межгрупповые различия НД

0

–10

–5

–20

–15

–30

–25

–35м

м р

т. с

т.1-й 2-й 3-й 4-й 5-й 6-й

Карведилол Бисопролол

Визит

–20

–16

–12

–8

–4

0

мм

рт.

ст.

1-й 2-й 3-й 4-й 5-й 6-й

Карведилол Бисопролол

Визит

Анализ  безопасности  терапии. В обеих группах на-блюдалось статистически достоверное дозозависимое пульсурежающее действие препаратов (рис. 4), не было выявлено достоверных межгрупповых различий в дина-мике ЧСС (рис. 4), а также в длительности интервала PQ.

Поскольку ряд параметров оценивался только на визитах В0, В5 и В6, данные по их динамике представ-лены отдельно, так как учитывались показатели только тех пациентов, которые полностью завершили иссле-дование (98 из 105 включенных). Данные представлены в табл. 4. Как видно из табл. 4, в обеих группах за 6 мес терапии отмечено статистически достоверное сниже-ние массы и ИМТ, ОТ и ОБ. Межгрупповые различия были недостоверны.

21

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

Анализ метаболических эффектов терапии. Несмо-тря на сопоставимое снижение массы тела, динамика лабораторных показателей в 2 группах различалась. Так, в группе карведилола наблюдалось достоверное сниже-ние уровня глюкозы, мочевой кислоты и ХС ЛПНП, а также тенденция к снижению инсулинорезистентности (индекс НОМА), что свидетельствует о благоприятных метаболических эффектах терапии. В группе бисопролола отмечался достоверный рост уровня креатинина крови и не было выявлено динамики метаболических показа-телей. СКФ в период исследования в группе карведилола не изменилась, а в группе бисопролола наблюдалось ее достоверное снижение в период с 12-й до 24-й недели терапии (р

В5-6 = 0,01) (рис. 5).

Анализ влияния терапии на ЭФ. На фоне терапии в 1-й и 2-й группах наблюдалась противоположно направ-ленная динамика: улучшение показателей ЭФ в группе карведилола как по сравнению с исходным уровнем, так и спустя 12 нед терапии (Δ2,4 ± 5,0; p = 0,002 для общей и Δ0,67 ± 2,3; р < 0,05 для ЭФ 1–5,15). В группе же бисо-пролола наблюдалось ухудшение ЭФ с 12-й по 24-ю не-делю терапии (-1,8 ± 7,9; р < 0,1 для общей и -0,73 ± 2,7; р < 0,05 для ЭФ 1–5,15). В итоге в группе бисопролола динамика состояния ЭФ по сравнению с исходным уров-нем была недостоверна. Межгрупповые различия были статистически значимыми для динамики обоих показа-телей как между визитами В5–В6, так и В0–В6 (р < 0,05). Таким образом, в группе карведилола 24-недельная тера-пия сопровож далась достоверным улучшением состояния ЭФ, в отличие от группы бисопролола (табл. 5).

Параметр В0 В5 В6 рВ0-6

1-я группа (n = 48)

Масса тела, кг 97,7 ± 13,1 96,4 ± 12,7*** 95,9 ± 12,0 тенд < 0,001

ИМТ, кг/м2 31,7 ± 3,7 31,3 ± 3,7** 31,2 ± 3,5 0,001

ОТ, см 105,7 ± 9,8 103,8 ± 9,4*** 103,9 ± 9,2 < 0,001

ОБ, см 102,9 ± 9,8 – 102,3 ± 9,9 < 0,05

ОТ/ОБ 1,022 ± 0,08 – 1,019 ± 0,07 нд

ЧСС ЭКГ, уд/мин 77,0 ± 10,0 65,5 ± 7,1** 65,4 ± 6,1*** < 0,001

PQ, м/с 142,8 ± 31,4 147,5 ± 36,1* 144,8 ± 36,2 нд

 2-я группа (n = 50)

Масса тела, кг 95,3 ± 11,3 94,2 ± 11,1*** 93,6 ± 11,0 тенд < 0,001

ИМТ, кг/м2 31,2 ± 3,1 30,7 ± 3,0** 30,6 ± 2,9 < 0,001

ОТ, см 103,2 ± 10,1 102,0 ± 9,9 ** 101,8 ± 9,9 тенд < 0,05

ОБ, см 102,8 ± 11,5 – 101,9 ± 11,5 < 0,01

ОТ/ОБ 1,008 ± 0,08 – 1,004 ± 0,07 нд

ЧСС ЭКГ, уд/мин 77,4 ± 10,4 64,8 ± 6,2*** 64,6 ± 6,0 < 0,001

PQ, м/с 149,4 ± 27,6 143,6 ± 36,4 145,3 ± 37,6 ндтенд – p > 0,01, *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001 по сравнению с предыдущим визитом; р

В0-6 – обозначение статистической достоверности

динамики между данными визитов В0 и В6; межгрупповые различия по всем показателям статистически недостоверны.

Таблица 4. Динамика основных клинических и инструментальных показателей через 12 и 24 нед терапии

Рис. 3. Титрование доз препаратов в период исследования

4440 40

48

40

60%

27

10 10

2014 1420

40

10 10

0

Б г Л д я

овани

е БАБ

л. АМЛ 5

мг

овани

е АМЛ

Индап

амид

омбинац

ия

титр

ов

добавл

титр

ов

добавл. И

тройн

ая ко

т

Карведилол Бисопролол

Рис. 4. Динамика ЧСС в течение 24 нед терапии

Во всех точках – p < 0,0001 по сравнению с исходным, межгрупповые различия НД

-2

0

-6

-4

2

-10

-8

6

14

-12

-10

-141-й 2-й 3-й 4-й 5-й 6-й

Карведилол Бисопролол

Визит

22

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

Глюкоза, ммоль/л Мочевая кислота, ммоль/л ХС ЛПНП, ммоль/л Креатинин, мкмоль/л0 0

0 2-0,15-0,1

-0,05

3 мес 6 мес

-0,02

-0,01

3 мес 6 мес

0 35-0,3

-0,25-0,2

-0,04

-0,03*

тенд

-0,5-0,45-0,4

-0,35

-0,06

-0,05

,

***

тенд

**0,5 0,06

0 0

0 2-0,15-0,1

-0,05

3 мес 6 мес

-0,02

-0,01

3 мес 6 мес

0 35-0,3

-0,25-0,2

-0,04

-0,03*

тенд

-0,5-0,45-0,4

-0,35

-0,06

-0,05

,

***

тенд

**0,5 0,06

-0,05

0 3 мес 6 мес

5,56,57,5

*

-0,15

-0,1

2,53,54,5

0 3

-0,25

-0,2

1 5-0,50,51,5

*

*-0,3 -1,5 3 мес 6 мес

-0,05

0 3 мес 6 мес

5,56,57,5

*

-0,15

-0,1

2,53,54,5

0 3

-0,25

-0,2

1 5-0,50,51,5

*

*-0,3 -1,5 3 мес 6 мес

Рис. 5. Динамика уровней биохимических показателей крови

Межгрупповые различия тенд – p > 0,05, *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001Карведилол Бисопролол

Параметр В0 В5 В6 рВ0-6

1-я группа (n = 48)

Глюкоза, ммоль/л 5,56 ± 1,0 5,3 ± 0,8* 5,1 ± 1,0 < 0,01

Креатинин, мкмоль/л 90,6 ± 13,6 89,7 ± 15,7 92,3 ± 23,4нд

р1/2

< 0,05

СКФ (MDRD) мл/мин/1,73 м2 80,6 ± 14,8 82,0 ± 17,7 80,7 ± 17,9 нд

Мочевая кислота, ммоль/л 0,338 ± 0,07 0,370 ± 0,07 0,333 ± 0,07***р

1/2 < 0,05

< 0,001р

1/2 < 0,05

Калий, ммоль/л 4,54 ± 0,33 4,36 ± 0,4 4,46 ± 0,4 нд

Общий ХС, ммоль/л 5,42 ± 1,17 5,22 ± 0,8 5,23 ± 0,96 нд

ХС ЛПНП, ммоль/л 3,3 ± 0,95 3,05 ± 0,8* 3,01 ± 0,9 < 0,05

ТГ, ммоль/л 1,91 ± 1,0 1,75 ± 0,78 1,76 ± 0,8 нд

Инсулин, мкМЕ/мл 11,0 ± 10,7 10,2 ± 7,7 10,1 ± 7,4 нд

Индекс инсулинорезистентности (НОМА) 2,91 ± 3,4 2,4 ± 2,2 2,3 ± 1,8 тенд

 2-я группа (n = 50)

Глюкоза, ммоль/л 5,57 ± 1,18 5,24 ± 0,68 тенд 5,24 ± 1,1 нд

Креатинин, мкмоль/л 89,8 ± 11,4 90,8 ± 16,6 96,1 ± 25,1* < 0,05

СКФ (MDRD) мл/мин/1,73 м2 81,7 ± 14,1 81,9 ± 16,7 77,9 ± 17,8* 0,06

Мочевая кислота, ммоль/л 0,376 ± 0,08 0,371 ± 0,05 0,369 ± 0,08р

1/2 < 0,05

ндр

1/2 < 0,05

Калий, ммоль/л 4,52 ± 0,33 4,47 ± 0,4 4,5 ± 0,3 нд

Общий ХС, ммоль/л 5,5 ± 0,98 5,6 ± 1,0 5,46 ± 1,1 нд

ХС ЛПНП, ммоль/л 3,44 ± 0,88 3,44 ± 0,96 3,38 ± 1,09 нд

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,18 ± 0,31 1,14 ± 0,31 1,24 ± 0,38 тенд нд

ТГ, ммоль/л 1,82 ± 0,99 2,02 ± 1,14 1,66 ± 0,8 тенд нд

Инсулин, мкМЕ/мл 10,0 ± 10,3 9,3 ± 6,6 11,9 ± 11,8 нд

Индекс инсулинорезистентности (НОМА) 2,58 ± 3,2 2,15 ± 1,5 2,85 ± 3,2 тенд нд

тенд – p < 0,01, *p < 0,05, ***p < 0,001 по сравнению с предыдущим визитом; рВ0-6

– обозначение статистической достоверности динамики между данными визитов В0 и В6; межгрупповые различия по всем показателям статистически недостоверны; p1/2 – обозначение стати-стической достоверности межгрупповых различий по данному показателю.

Таблица 5. Динамика лабораторных показателей через 12 и 24 нед терапии

23

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

Анализ  безопасности  терапии.  Данные о типе и частоте развития НЯ в обеих группах представлены в табл. 6.

Как видно из табл. 6, НЯ, связанных с основным препаратом, было немного (1 – в 1-й группе и 3 – во 2-й), степень тяжести НЯ была легкая, в 1 случае в каждой группе доза БАБ была снижена. Ни одно из НЯ не привело к исключению пациентов из иссле-дования. Связь между повышением уровня креати-нина и исследуемыми препаратами была расценена как сомнительная. Наиболее вероятной причиной повышения уровня креатинина во время исследова-ния было падение перфузионного давления в почеч-ных клубочках на фоне значительного снижения АД. У 2 пациентов (по 1 в каждой группе) уровень креати-нина был повышен исходно (но был < 140 мкмоль/л), и его дальнейший рост со 126 до 221 (2-я группа) и со 128 до 204 мкмоль/л (1-я группа) не сопровождался по-вышением уровня калия крови и клиническими прояв-лениями, что не потребовало дополнительной терапии.

ОбсуждениеЭффективность терапии дженерическим карве-

дилолом и оригинальным бисопрололом, оцененная по частоте достижения целевого уровня АД, соста-вившая 52 и 54 % для монотерапии и 97 и 96 % – для комбинированной, соответствует или даже превосхо-дит как наши данные [6], так и данные других авторов о возможностях антигипертензивной терапии у паци-ентов с АГ I–II степени [21, 22]. Достоверных разли-чий ни в гипотензивном эффекте терапии, ни в по-требности в назначении дополнительных препаратов (амлодипина и индапамида), частоте использовании комбинированной терапии в обеих группах выявлено не было. Все пациенты, полностью завершившие уча-стие в исследовании, достигли целевого уровня АД.

В обеих группах наблюдалось статистически до-стоверное дозозависимое пульсурежающее действие препаратов. Не было выявлено достоверных межгруп-повых различий в динамике ЧСС, а также изменений интервала PQ в период титрования доз препаратов. Несмотря на достоверное снижение ЧСС на фоне лечения как карведилолом, так и бисопрололом, ни в одной из групп не было зарегистрировано клиниче-ски значимых нарушений проводимости.

Как на фоне приема карведилола, так и бисо-пролола через 6 мес терапии отмечено статистиче-ски достоверное снижение массы и ИМТ, ОТ и ОБ (межгрупповые различия недостоверны). Данный эффект отчасти может объясняться тем, что основ-ной период проведения исследования пришелся на весенне-летний период, когда меняется тип питания (большее потребление свежих овощей и фруктов) и увеличивается физическая активность в дачный и отпускной период. Подобная ситуация была описа-на в исследовании КАМЕЛИЯ, в котором пациенты (мужчины и женщины) с АГ I–II степени и избыточ-ной массой тела или ожирением получали карведи-лол и метопролол в течение 6 мес, однако межгруп-повые различия по динамике массы тела оказались статистически значимыми, что, возможно, объясня-лось большей статистической мощностью исследо-вания, так как в нем принимало участие более 300 пациентов [6].

При одинаковом снижении массы тела динамика лабораторных показателей в 2 группах различалась. Так, в группе карведилола наблюдалось достоверное снижение уровня глюкозы, мочевой кислоты и со-держания атерогенного ХС ЛПНП, а также тенден-ция к снижению инсулинорезистентности (индекс НОМА), что свидетельствует о благоприятных мета-болических эффектах терапии, а в группе бисопроло-ла динамики метаболических показателей не выяв-лено. Сходные данные по динамике уровня глюкозы и мочевой кислоты (достоверное снижение на фоне приема карведилола и отсутствие изменений в группе метопролола) также были получены в исследовании КАМЕЛИЯ [6].

Неблагоприятное влияние неселективных БАБ на углеводный и липидный обмен, связанное с блокадой β2-рецепторов и повышением общего перифериче-ского сосудистого сопротивления, хорошо известно. Следствием такого влияния являются нарушение метаболизма глюкозы, снижение чувствительности тканей к инсулину и в некоторых случаях торможе-ние выработки инсулина поджелудочной железой, а также повышение уровня ТГ и снижение ХС ЛПВП. В меньшей степени эти побочные эффекты выраже-ны у β

1-селективных БАБ, однако при использовании

высоких доз их селективность утрачивается. В на-стоящее время при нарушениях углеводного и липид-ного обмена в Европейских рекомендациях считается

НЯ (степень тяжести)

1-я группа (связь с приемом

препарата, действия по отношению к препарату)

2-я группа (связь с приемом

препарата, действия по отношению к препарату)

Атриовентрику-лярная блокада I степени (легкая)

1 (вероятная, доза кар-

ведилола снижена)

1 (вероятная,

доза не снижена)

Брадикардия (легкая) –

1(установлена,

доза бисопролола снижена)

Отек лодыжек (легкая)

1(вероятная,

с амлодипином)–

Синусовая арит-мия (легкая) –

1(вероятная,

с бисопрололом)Повышение креа-тинина (легкая)

1(сомнительная)

2(сомнительная)

Всего 3 5

Таблица 6. НЯ в период исследования

24

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

наиболее безопасным применение таких препаратов, как небиволол и карведилол, благодаря вазодилатиру-ющему эффекту и в случае карведилола – способности повышать чувствительность тканей к инсулину. В рос-сийских рекомендациях к ним добавлены высоко β

1-

селективные БАБ бисопролол и метопролола сукцинат [23, 24], однако данные клинических испытаний, где на-прямую сравнивались профили эффективности и без-опасности указанных БАБ, позволяют сделать вывод о наличии неблагоприятных метаболических эффектов даже у препаратов с высокой β

1-селективностью. В част-

ности, одно из последних исследований, в котором сравнивались метаболические эффекты карведилола и метопролола у больных АГ, не имеющих нарушений углеводного и липидного обмена, продемонстрировало повышение уровня ТГ, инсулина и С-пептида на фоне приема метопролола, при отсутствии подобных эффек-тов у карведилола [25]. Особого внимания заслуживает исследование GEMINI с участием 1235 пациентов с АГ и СД 2-го типа, получавших терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и рандомизи-рованных на группы лечения карведилолом и мето-пролола тартратом. В результате терапия карведилолом сопровождалась достоверным снижением уровня об-щего ХС (в среднем на 2,9 %; р < 0,001), триглицеридов (в среднем на 9,8 %; р < 0,001), а также ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП по сравнению с терапией метопрололом, на фоне приема которого все эти показатели, напротив, повышались. Кроме того, была выявлена способность карведилола уменьшать микроальбуминурию у боль-ных АГ и СД 2-го типа. Этот эффект был независимым от действия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, которые получали абсолютное большинство участников исследования [26]. Авторы предполагают, что нефропротективное действие карведилола при СД связано с его антиоксидантной активностью [24, 27]. Косвенным подтверждением данной гипотезы явля-ется различная динамика креатинина и СКФ в нашем исследовании: в группе бисопролола отмечался рост уровня креатинина крови и снижение СКФ с 12-й по 24-ю неделю терапии, тогда как в группе карведилола достоверных изменений данных показателей не было.

Именно в связи с наличием благоприятных мета-болических эффектов у БАБ с вазодилатирующими свойствами в Европейских рекомендациях по лечению АГ 2007 г. рекомендуется отдавать предпочтение этим препаратам группы БАБ при лечении пациентов с по-вышенным риском развития СД, т. е. имеющих ком-поненты метаболического синдрома, если необходимо обеспечить блокаду симпатоадреналовой системы [1].

Хотя обычно контроль уровня АД связан с улуч-шением качества жизни [28], появление побочных эф-фектов, связанных с лечением, может ухудшить само-чувствие пациентов, особенно тех, у кого АГ протекает бессимптомно [29]. В частности, ухудшить качество жизни могут нарушения половой функции, вызван-

ные гипотензивными препаратами [30–32]. Известно, что одним из ограничений применения БАБ у мужчин является их отрицательное влияние на ЭФ. Фармако-терапия ответственна за ЭД примерно в 1 из 4 случаев.

Результаты ряда исследований показывают, что не все БАБ одинаково негативно влияют на сексуальную функцию у мужчин [33, 34]. В некоторых исследова-ниях было показано, что метопролол [35] и бисопролол [36] не ухудшали половую функцию у мужчин, небиво-лол вызывал эндотелийзависимую релаксацию и улуч-шал ЭФ [37]. В литературе нам удалось обнаружить лишь 1 исследование, сравнивавшее влияние на ЭФ карведилола с валсартаном, в котором валсартан ока-зал благоприятное действие на ЭФ в отличие от карве-дилола, однако численность пациентов в исследовании (менее 100) и его длительность (16 нед) не позволяют оценивать его результат однозначно [38]. В нашем ис-следовании было установлено, что на фоне приема кар-ведилола и бисопролола наблюдалась противоположно направленная динамика состояния ЭФ. Так, терапия, основанная на карведилоле, привела к достоверному улучшению состояния ЭФ, в отличие от терапии бисо-прололом.

Большое значение имеет тот факт, что ЭД, развив-шаяся на фоне лечения АГ, может влиять на привер-женность пациентов к терапии из-за ухудшения каче-ства жизни. Так, например, проводившееся в течение 5 лет исследование Medical Research Council (MRC), включавшее 17 354 пациентов с АГ, показало, что на-рушения половой функции служат частой причиной отказа больных от приема гипотензивных средств. До 70 % больных АГ, у которых были выявлены побоч-ные эффекты, не соблюдают режим приема антигипер-тензивных препаратов и на 40–60 % чаще прекращают лечение по сравнению с пациентами, чье качество жиз-ни не изменилось [20]. В одном из российских исследо-ваний было выявлено, что приверженность к лечению среди больных АГ через год после подбора гипотен-зивной терапии составила только 30 %, причем в 15 % случаев причиной для отказа от терапии послужили эректильные нарушения [39]. Таким образом, для ле-чения АГ целесообразно выбирать не только высоко-эффективную в плане снижения АД, но и не ухудшаю-щую качество жизни больного гипотензивную терапию [40, 41]. Так, терапия карведилолом у мужчин с АГ и избыточной массой тела / ожирением является более предпочтительной, чем бисопрололом, в отношении влияния на состояние их ЭФ.

ЗаключениеПри равной гипотензивной эффективности кар-

ведилол при длительном приеме, в отличие от бисо-пролола, не только оказывает благоприятное метабо-лическое действие, но и способен улучшать состояние ЭФ у пациентов, страдающих АГ и абдоминальным ожирением.

25

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

1. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2007 Jun;28(12):1462–536. Epub 2007 Jun 11.2. Shuetze G., Sabin G., Janitzki I., Scherhag A. Treatment of essential hypertension with carvedilol: the results of open prospective study in more than 10000 patients. Perfusion 2003;16:424–9.3. Marchi F., Ciriello G. Efficacy of carvedilol in mild to moderate essential hypertension and effects on microalbuminuria: a multicentre, randomized, open-label controlled study versus atenolol. Adv Ther 1995;12:212–21.4. Giugliano D., Acampora R., Marfella R. et al. Metabolic and cardiovascular effects of carvedilol and atenolol in non-insulin-dependent diabetes mellitus and hypertension. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1997;126(12):955–9.5. Шальнова С.А., Марцевич С.Ю., Деев А.Д. и др. Первые результаты многоцентрового рандомизированного клинического исследования по приме-нению препарата Акридилол® в комби-нированной терапии у больных артери-альной гипертонией и ожирением или сахарным диабетом 2-го типа (АККОРД). Кардиология 2008;(8):28–33.6. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Шилова Е.В., Деев А.Д., Шальнова С.А., Оганов Р.Г. от имени рабочей группы по проведению исследования «Камелия». Сравнение терапии, основанной на карведилоле или метапрололе, у больных артериальной гипертонией и избыточ-ной массой тела/ожирением. Первые результаты исследования «Камелия». РФК 2009;1:23–7.7. Torp-Pedersen C., Metra M., Charlesworth A. et al. COMET investigators. Effects of metoprolol and carvedilol on pre-existing and new onset diabetes in patients with chronic heart failure: data from the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET). Heart 2007 Aug;93(8):968–73. 8. Sponer G., Bartsch W., Strein K., Muller-Beckmann B., Bohm E. Pharmacological profile of carvedilol as a beta-blocking agent with vasodilating and hypotensive properties. J Cardiovasc Pharmacol 1987;9(3):317–27. 9. Weber K., Bohmeke T., van der Does R., Taylor S.H. Comparison of the hemodynamic effects of metoprolol and carvedilol in hypertensive patients. Cardiovasc Drugs Ther 1996;10(2):113–7.10. Lysko P.G., Webb C.L., Gu J.L. et al. A comparison of carvedilol and metoprolol antioxidant activities in vitro. J Cardiovasc Pharmacol 2000;36(2):277–81.

11. Yue T.L. Antioxidant action of carvedilol. A potential role in treatment of heart failure. Heart Failure Reviews 1999;4:39–51.12. Lopez-Sendon J., Swedberg K., McMurray J. et al. The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on β-adrenergic receptor blockers. Eur Heart J 2004;25:1341–62.13. Nusbaum M.R. Erectile dysfunction: prevalence, etiology, and major risk factors. J Am Osteopath Assoc 2002;102(12 Suppl 4):1–6.14. Burchardt M., Burchardt T., Baer L. et al. Hypertension is associated with severe erectile dysfunction. J Urol 2000;164:1188–91.15. Roth A., Kalter-Leibovici O., Kerbis Y. et al. Prevalence and risk factors for erectile dysfunction in men with diabetes, hypertension, or both diseases: a community survey among 1412 Israeli men. Clin Cardiol 2003;26(1):25–30.16. Fogari R., Zoppi A., Poletti L. et al. Sexual activity in hypertensive men treated with valsartan or carvedilol: a crossover study. Am J Hypertens 2001;14(1):27–31.17. Mickley H. Incidence and treatment of sexual dysfunction in heart disease. Ugeskr Laeger 2002;164(41):4760–4.18.Ralph D., McNicholas T. UK management guidelines for erectile dysfunction. BMJ 2000;321(7259):499–503.19. Wassertheil-Smoller S., Blaufox M.D., Oberman A. et al. Effect of antihypertensives on sexual function and quality of life: the TAIM Study. Ann Intern Med 1991;114:613–20.20. Lever A.F., Brennan P.J. Medical research council trial of treatment of hypertension in older adults. Clin Exp Hypertens 1993;15;941–9.21. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбиниро-ванная терапия артериальной гиперто-нии. М.: Midia Medica, 2007.22. Byrd J.B., Zeng C., Tavel H.M. et al. Combination therapy as initial treatment for newly diagnosed hypertension. American Heart Journal 2011;62:340–6.23. Рекомендации экспертов всероссий-ского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома. Второй пересмотр. Москва, 2009.24. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E. et al. Differential effects of β-blockers on albuminuria in patients with type 2 diabetes. Hypertension 2005;46:1309–15.25. Fonarow G.C., Deedwania P., Fonseca V. et al. Differential effects of extended-release carvedilol and extended-release metoprolol on lipid profiles in patients with hypertension: results of the Extended-Release Carvedilol Lipid Trial. J Am Soc Hypertens 2009 May–Jun;3(3):210–20.26. Bell D.S., Bakris G.L., McGill J.B.

Comparison of carvedilol and metoprolol on serum lipid concentration in diabetic hypertensive patients. Diabetes Obes Metab 2009 Mar;11(3):234–8.27. Singh D., Chander V., Chopra K. Carvedilol, an antihypertensive drug with antioxidant properties, protects against glycerol-induced acute renal failure. Am J Nephrol 2003;23:415–21.28. Hale T.M., Okabe H., Bushfield T.L. et al. Recovery of erectile function after brief aggressive antihypertensive therapy. J Urol 2002 Jul;168(1):348–54.29. Swanson-Fisher R.W., Clover K. Compliance in the treatment of hypertension. A need for action. Am J Hypertens 1995;8 (10 Pt 2):82–8.30. Rosen R.C. Sexual dysfunction as an obstacle to compliance with antihypertensive therapy. Blood Press Suppl 1997;1:47–51.31. Weinberger M.H. Lowering blood pressure in patients without affecting quality of life. Am J Med 1989;86(1B):94–7.32. Prisant L.M., Carr A.A., Bottini P.B. et al. Sexual dysfunction with antihypertensive drugs. Arch Intern Med 1994;154(7):730–6.33. Freis E.D. Current status of diuretics, beta-blockers, alpha-blockers and alpha-beta-blockers in the treatment of hypertension. Med Clin North Am 1997;81:1305–17.34. Keene L.C., Davies P.H. Drug related erectile dysfunction. Adverse Drug React Toxicol Rev 1999;18:5–24.35. Franzen D., Metha A., Seifert N. et al. Effects of beta-blockers on sexual performance in men with coronary heart disease. A prospective, randomized and double blinded study. Int J Impot Res 2001 Dec;13(6):348–51.36. Broekman C.P., Haensel S.M., Van de Ven L.L., Slob A.K. Bisoprolol and hypertension: effects on sexual functioning in men. J Sex Marital Ther 1992;29:325–31.37. Ritter J.M. Nebivolol: endothelium-mediated vasodilating effect. J Cardiovasc Pharmacol 2001;38(Suppl 3):13–6.38. Fogari R., Corradi I., Poletti L. et al. Sexual activity in hypertensive men treated with valsartan or carvedilol: a crossover study. Am J Hypertens 2001;14:27–31. 39. Арабидзе Г.Г., Арабидзе Гр.Г. Антиги-пертензивная терапия и половая функция у мужчин. Клиническая фармакология и терапия 1999;(3):49–52.40. Верткин А.Л. Эректильная дисфунк-ция в практике врача-кардиолога. В сб. Эректильная дисфункция, диагностика и лечение. М.: Практика, 2004. С. 82–96.41. DeBusk R., Drory Y., Goldstein I. et al. Management of sexual dysfunction in patients with cardiovascular disease: recommendations of the Princeton Consensus Panel. Am J Cardiol 2000; 86(2A):62–8.

Л И Т Е Р А Т У Р А

26

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

ВведениеВ Российской Федерации на долю сердечно-

сосудистых заболеваний (ССЗ) в структуре общей смертности приходится > 55 % [1]. Артериальная ги-пертония (АГ) — самое распространенное хроническое неинфекционное заболевание в общей популяции. По данным С.А. Шальновой и соавт. [2], АГ является основным фактором риска, определяющим прогноз заболеваемости и смертности среди населения нашей страны.

Кроме того, АГ — важный фактор риска возник-новения структурно-функциональных нарушений во всех отделах сосудистого русла: от микроциркулятор-ного звена до аорты. Проявления поражения сосуди-стого русла при АГ варьируют в зависимости от струк-туры сосудистой стенки, которая значительно отличается в разных отделах сосудистого дерева. Стен-ка микрокапилляров состоит лишь из одного слоя эндотелиальных клеток. Стенка артерий также содер-жит эластин, коллаген, гладкомышечные клетки, при-

СОСУДИСТОЕ РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ:

ОСОБЕННОСТИ АНГИОГЕНЕЗА

Л.А. Хаишева, С.В. Шлык, А.С. Плескачев, Е.С. МакаренкоГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России, Ростов-на-Дону

Контакты: Лариса Анатольевна Хаишева katelnitskay@mail.ru

Цель исследования — одновременное изучение изменений, происходящих в различных звеньях сосудистого русла при артериальной гипертонии (АГ), определение роли в этих процессах индукторов и ингибиторов ангиогенеза.Материалы и методы. Обследованы 99 пациентов с АГ I−II степени, средний возраст 63,2 ± 2,6 года, длительность заболевания 9,2 ± 7,2 года.Результаты. Установлено, что пациенты с АГ имеют нарушения всех звеньев сосудистого русла: функции эндотелия (повы-шенный фактор Виллебранда), микроциркуляторные нарушения, а также повышение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) по сосудам эластического типа. Уровень факторов ангиогенеза не зависит от таких параметров, как пол, воз-раст, индекс массы тела. Курение и длительность АГ оказывают влияние на повышение уровня сосудистого эндотелиального фактора роста, а уровень эндостатина выше у пациентов с отягощенным наследственным анамнезом по сердечно-сосудистым заболеваниям. Длительность заболевания находится в прямой корреляционной связи с микроциркуляторными нарушениями и СРПВ, между изменениями в микроциркуляторном русле и СРПВ имеются корреляционные взаимосвязи, которые указывают на общность процессов.

Ключевые слова: артериальная гипертония, сосудистая стенка, сосудистый эндотелиальный фактор роста, эндостатин

VASCULAR REMODELING IN HYPERTENSION: ANGIOGENESIS FEATURES

L.A. Haisheva, S.V. Shlyk, A.S. Pleskachev, E.S. MakarenkoRussia Rostov State Medical University, Rostov-on-Don

Aim — cross-sectional study of changes in various segments of the vascular bed in arterial hypertension (AH), defining the role of inducers and inhibitors of angiogenesis in these processes.Materials and methods. The study included 99 patients with arterial hypertension of I–II degree, average age of 63.2 ± 2.6 years, disease duration 9.2 ± 7.2 years.Results. It was found that patients with arterial hypertension have disorders in all segments of vascular bed: endothelial dysfunction (high vWF), microcirculatory disorders, and increased pulse wave velocity (PWV) of elastic-type vessels. The level of angioginesis factors does not depend on such parameters as gender, age, body mass index. Smoking and duration of hypertension influence on vascular endothelial growth factor raise and endostatin levels are higher in patients with family history of cardiovascular diseases. Duration of disease is directly correlated with microcirculatory disorders and the PWV, correlation between microcirculatory disorders and pulse wave velocity indicate their common processes.

Key words: hypertension, vascular wall, vascular endothelial growth factor, endostatin

27

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

чем их соотношение значительно разнится в централь-ных и периферических артериях: в аорте доминирует эластин, в периферических сосудах преобладают кол-лаген и гладкая мускулатура [3].

При нормальных условиях все процессы, вклю-чающие ремоделирование существующих или форми-рование новых сосудов, самоограничены и требуют контролируемого и согласованного взаимодействия различных специфичных клеточных типов во избежа-ние нежелательного избыточного роста [4].

Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) входит в наиболее изученную группу факторов роста ангиогенеза, к которым также относят плацентарный, тромбоцитарный факторы и фактор роста фибробла-стов [5]. Некоторыми исследователями изучалась вза-имосвязь плазменных концентраций VEGF у пациен-тов с АГ и другими ранними маркерами повреждения сосудистой стенки (изменения артерий сетчатки при гипертонической ретинопатии, нарушение процессов потокзависимой вазодилатации при функциональных пробах) [6]. Эндостатин является фактором, иденти-фицированным как эндогенный ингибитор ангиоге-неза [7]. Однако роль данных факторов в процессах повреждения сосудистой стенки у пациентов с АГ нуж-дается в уточнении.

Цель исследования — одновременное изучение из-менений, происходящих в различных звеньях сосуди-стого русла при АГ, определение роли в этих процессах индукторов и ингибиторов ангиогенеза.

Материалы и методыВ нашем открытом нерандомизированном одноцен-

тровом исследовании приняли участие 99 пациентов с АГ I−II степени, средний возраст которых составил 63,2 ± 2,6 года, длительность заболевания — в среднем 9,2 ± 7,2 года. Диагноз АГ устанавливали в соответствии с классификациями ВОЗ/МОАГ (1999) и ЕОК (2007). В контрольную группу вошли 20 условно здоровых до-бровольцев (средний возраст 63,4 ± 7,8 года). Все паци-енты подписывали информированное согласие на уча-стие в исследовании. Информированное согласие и протокол исследования были одобрены Локальным независимым этическим комитетом (ЛНЭК) при МЛПУ «Городская больница скорой медицинской помощи № 2» (протокол № 14 от 28.06.2009 г.).

В исследование не включали больных с симптома-тическими гипертензиями, сахарным диабетом, не-стабильной стенокардией, стабильной стенокардией III−IV функционального класса по Канадской класси-фикации, инфарктом миокарда, хронической сердеч-ной недостаточностью III−IV функционального клас-са с фракцией выброса < 40 % по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца, желудочковыми нарушениями ритма, фибрилляцией предсердий. Оце-нивались исходная тяжесть АГ и соответствие кри-териям включения и исключения из исследования;

за 14 дней до включения пациенты проходили отмы-вочный период с отменой предшествующей антиги-пертензивной терапии.

В диагностике поражения сосудов использовали показатели скорости распространения пульсовой вол-ны (СРПВ) на участке между сонной и бедренной артериями. СРПВ изучали с помощью объемной сфиг-мографии. Применялись следующие возрастные нор-мы СРПВ (Ludwig, 1936):

• по сосудам эластического типа (Сэ, м/с) —

14−30 лет — 5,7; 31−50 лет — 6,6; 51−70 лет — 8,5; ≥ 71 года — 9,8;

• по сосудам мышечного типа (См, м/с):

14−20 лет — 6,1; 21−30 лет — 6,8; 31−40 лет — 7,1; 41−50 лет — 7,4; ≥ 51 года — 9,3.

Исследование проводили на компьютерном ком-плексе для изучения электрической и механической деятельности сердечно-сосудистой системы Поли-Спектр (ООО «Нейро-Софт», Иваново). СРПВ оцени-вали по артериям мышечного (С

м) и эластического (С

э)

типа (м/с). Результаты считались объективными при коэффициенте репрезентативности ≥ 0,890 и коэффи-циенте повторяемости 0,935 [8].

Микроциркуляторное русло (МЦР) изучали с по-мощью ультразвукового компьютеризированного доп-плерографа для исследования кровотока Минимакс-допплер-К (ООО СП «Минимакс», Санкт-Петербург). По кривой средней скорости оценивали среднюю ли-нейную скорость кровотока (V

am) и систолическую

объемную скорость (Qas

— показатель тканевой перфу-зии). По данным ультразвуковой высокочастотной допплерографии (датчик — 25 МГц) установлено, что скорость кровотока в различных областях кожи здоро-вых людей колеблется от 2,3 до 4,9 мм/с [9].

Для оценки NO-зависимой вазодилатации исполь-зовали окклюзионную (манжеточную) пробу. Ком-прессию проводили в течение 3 мин, после чего осу-ществлялась быстрая декомпрессия сосуда. Запись допплерограммы выполнялась на 30-й секунде, 1-й минуте после декомпрессии, а в дальнейшем — каж-дую минуту после проведения процедуры, в общей сложности — десятикратно (4-я, 5-я минуты и т. д.). Определяли Q

as и V

am. Реакция оценивалась следую-

щим образом:1) адекватная (повышение линейных скоростных

показателей кровотока на 20 % от исходного значения);2) неадекватная (недостаточная или гиперреактивная);3) парадоксальная (вазоконстрикция) [10].Активность фактора Виллебранда в центрифуги-

рованной плазме устанавливали методом прямого ко-личественного ферментсвязанного иммуносорбентно-го химического анализа (Axis-Shield Diagnostic Limited, Великобритания). Результат автоматически рассчиты-вался прибором относительно калибровочной кривой. Нормальная область значений фактора Виллебранда в 95 % случаев находилась в пределах 50−150 %.

28

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

Уровень исследуемых факторов роста у пациентов определялся в сыворотке крови, взятой для анализа натощак. Для проведения иммуноферментного анали-за использовали наборы реактивов Bender Medsystems (США) VEGF. Оптическая плотность образцов во всех лунках планшета оценивалась лабораторным ридером для иммуноферментного анализа с длиной волны 450−600 нм. Концентрацию исследуемого вещества получали расчетным методом из значений оптической плотности с помощью программы MathCad в соот-ветствии с инструкцией производителя реактивов.

Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием программы статистического анализа Statisticа 6.0 (Statsoft, США). Результаты были представ-лены в виде средних величин и ошибки средних величин (M ± m). За статистически значимые принимались раз-личия при р < 0,05. Динамику изучаемых количествен-ных показателей оценивали по t-критерию Стьюдента для парных измерений, а различия частотных параме-тров — по критерию Фишера. Связь между ранговыми показателями вычисляли на основе таблиц сопряжен-ности, статистическую значимость указанной связи рас-считывали с помощью критерия Пирсона χ ².

РезультатыИсходная характеристика пациентов представлена

в табл. 1. Необходимо отметить, что группы были со-поставимы между собой по полу и возрасту. Средние значения САД и ДАД в группах значимо различались и были выше у пациентов с АГ.

Группы изначально различались между собой по V

am (данный показатель был значимо выше у пациен-

тов с АГ). Резервные возможности МЦР характеризу-ет прирост V

am после проведения постокклюзионной

пробы, который должен составить не менее чем 20 % от исходных величин. Относительно здоровые добро-вольцы имели нормальный прирост данного показа-теля, у больных с сердечно-сосудистой патологией отмечалось статистически значимое его снижение.

Увеличение Qas

происходило уже на первой мину-те пробы, максимальный ответ был получен в обеих группах на 3-й минуте. Именно это увеличение явля-ется амплитудой реакции, затем в норме должно от-мечаться снижение Q

as к 5–7-й минуте, не отличаю-

щееся от исходного уровня, что и наблюдалось у относительно здоровых пациентов. У больных с АГ достижения фоновых значений Q

as не происходило,

показатели превышали их на 10–15 %.У пациентов с АГ имело место повышение СРПВ

по Сэ, составившее в целом по группе 13,27 ± 0,53 м/с

(p < 0,05 по сравнению с контрольной группой).Фактор Виллебранда был повышен у 69,7 % обсле-

дованных пациентов с АГ и составил в среднем 168,7 ± 9,1 %, однако статистически значимо не от-личался от такового у относительно здоровых добро-вольцев.

Концентрация VEGF среди больных с АГ колеба-лась от 22,04 до 517,12 нг/мл и была значимо выше, чем у здоровых добровольцев. Уровень эндостатина у пациентов с АГ составил 6,12 ± 0,37 пг/мл, что зна-чимо не отличалось от такового у здоровых доброволь-цев (5,26 ± 0,29 пг/мл).

Проведено сопоставление уровней факторов ан-гиогенеза с наличием факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений (табл. 2). При срав-нении уровней VEGF и эндостатина у мужчин и жен-щин (в постменопаузе) различий не выявлено.

Нами установлено, что у некурящих больных (n = 50) уровень VEGF был значимо ниже, чем у пациентов, имевших курение в анамнезе — куривших в прошлом и курящих в настоящем (n = 44). Уровень эндостатина был статистически значимо выше у больных, которые курили, чем у некурящих пациентов с АГ. Выявлено, что ИМТ и возраст не оказывают влияния на данные фак-торы ангиогенеза. Среди пациентов с отягощенной наследственностью различий в уровне VEGF не зареги-стрировано. Получены высокие концентрации эндо-статина у больных, имеющих отягощенный семейный

Таблица 1. Исходная характеристика пациентов с АГ и относи-тельно здоровых добровольцев

ПоказательПациенты с АГ

(n = 99)Относительно здоровые

добровольцы (n = 20)

Возраст, лет 63,2 ± 2,6 63,4 ± 7,8

САД, мм рт. ст. 167,17 ± 7,86* 126,13 ± 6,24*

ДАД, мм рт. ст. 96,51 ± 3,82* 79,47 ± 4,32*

Vаm, см/с:

исход3 мин РГ

3,43 ± 0,03*3,38 ± 0,02*

2,23 ± 0,04*2,92 ± 0,02*^

Qas, мл/с/см3:

исход1 мин РГ3 мин РГ5 мин РГ

0,26 ± 0,0110,25 ± 0,009

0,48 ± 0,011^*0,34 ± 0,012^

0,29 ± 0,0090,24 ± 0,011

0,36 ± 0,010*^0,28 ± 0,010

СРПВ Сэ, м/с 13,27 ± 0,53* 8,37 ± 0,76*

Фактор Виллебранда

168,7 ± 9,1% 134,4 ± 6,7%

VEGF, пг/мл 193,56 ± 13, 13* 43,42 ± 11,87*

Эндостатин, пг/мл 6,12 ± 0,37 5,26 ± 0,29

Примечание. САД — систолическое, ДАД — диастолическое артериаль-ное давление, РГ — реографическая волна; *р < 0,05 — значимость раз-личий между значениями соответствующих показателей при сравнении пациентов с АГ и относительно здоровых добровольцев; ̂ р < 0,05 — зна-чимость различий между значениями соответствующих показателей в одной группе в разное время после проведения пробы.

29

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

анамнез по сер дечно-сосудистой патологии. В нашем исследовании наблюдалось повышение концентрации VEGF у пациентов, длительно страдающих АГ. Однако длительность заболевания на уровень эндостатина не влияла. При изучении связи VEGF с концентрацией фак тора Виллебранда значимой связи также не обна-ружено.

Сильная положительная корреляционная взаимос-вязь выявлена между длительностью АГ и V

аm, связь

слабой силы — между САД и Vam

, статистически зна-чимая связь слабой силы — между СРПВ в С

э и V

am

(табл. 3), связь средней силы — между длительностью АГ и СРПВ в С

э, между CАД и СРПВ в C

э, и сильная

связь — между возрастом и СРПВ. Корреляционных взаимосвязей между факторами ангиогенеза и показа-телями липидного обмена не обнаружено. Наблюда-лась слабая отрицательная взаимосвязь между уровня-ми VEGF и эндостатина.

ОбсуждениеТаким образом, нами выявлены структурно-функ-

циональные нарушения сосудистого русла у больных с АГ по сравнению с относительно здоровыми добро-вольцами. Отмечалась дисфункция эндотелия (повы-шение фактора Виллебранда), имели место нарушения как на уровне МЦР, так и при изучении эластических свойств артерий (в виде повышения СРПВ). В основе функциональных изменений МЦР лежит формирование гиперреактивности артериол на вазоконстрикторные стимулы, следствием которой становится их спазм вплоть до полного закрытия, эндотелиальная дисфунк-ция со снижением биологической активности оксида азота [11]. Дилататорный ответ МЦР обусловлен нару-шением механизмов эндотелиальной функции, а точ-нее — эндотелийзависимой вазодилатации (при про-ведении окклюзионной пробы выявлены нарушения данной регуляции при длительном течении АГ).

Мы полагаем, что МЦР является своеобразным интегратором регуляторных процессов, происходящих в сосудах различного калибра. Колебания кровотока в МЦР отражают процессы, которые регулируют ско-рость кровотока в сосудах всех калибров. Действитель-но, при изучении СРПВ нами был обнаружен ряд на-рушений. Известно, что повышенная СРПВ — маркер повреждения сосудистой стенки у больных с АГ [12].

В основе патогенеза атеротромбоза ведущую роль играют тромбоцитарно-сосудистые факторы (фибри-ноген и фактор Виллебранда), при участии которых и развиваются сосудистые катастрофы [13]. Фактор Виллебранда, повышенный практически у 2/3 паци-ентов с АГ, — маркер эндотелиальной дисфункции. Дисфункция эндотелия — начальное звено прогресси-рования сердечно-сосудистого континуума — приво-дит к возникновению дисбаланса между продукцией вазоконстрикторов и вазодилататоров, ангиопротек-торов и протромботических факторов, пролифератив-ных и антипролиферативных факторов и в конечном итоге — к структурной перестройке сосудистой стенки и повышению сосудистой жесткости, проявляющейся повышенной СРПВ.

Таким образом, АГ вызывает ремоделирование со-судистой стенки и нарушение эндотелиальной функ-

Таблица 2. Сопоставление уровней VEGF и эндостатина с наличием факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений

ПоказательЧисло

пациентовVEGF, пг/мл

Эндостатин, пг/мл

Курение:

данет

4950

172,42 ± 22,85*244,48 ± 24,35*

6,29 ± 0,35^4,82 ± 0,55^

ИМТ:

нормаизбыток

ожирение

92960

252,85 ± 39,78191,13 ± 28,47183,60 ± 28,71

5,55 ± 0,865,46 ± 0,377,29 ± 0,41

Возраст, лет:

45–5960–74> 75

373131

194,95 ± 25,45198,44 ± 28,61194,55 ± 29,36

5,96 ± 0,376,61 ± 0,916,85 ± 0,8

Пол:

мужчиныженщины

4455

193,45 ± 27,25197,24 ± 21,89

6,61 ± 0,456,07 ± 0,33

Наследственность:

данет

5544

194,5 ± 7,08197,2 ± 9,5

6,79 ± 0,31^4,86 ± 0,25^

Длительность АГ, лет:

< 10> 10

3366

161,72 ± 24,65*229,41 ± 19,66*

5,83 ± 0,386,11 ± 0,32

Примечание. ИМТ — индекс массы тела; *р < 0,05 — значимость различий между значениями VEGF у пациентов при наличии или от-сутствии факторов риска развития сердечно-сосудистых ослож-нений; ^р < 0,05 — значимость различий между значениями эндо-статина у пациентов при наличии или отсутствии факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Таблица 3. Статистически значимые корреляционные взаимосвязи между изучаемыми показателями сосудистого русла (р < 0,05)

Показатель Vam СРПВ

САД 0,3 0,51

Длительность АГ 0,71 0,53

Возраст, лет – 0,71

30

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

ции. У пациентов с АГ отмечаются нарушения про-цессов роста сосудов [14]. Влияния половых различий на уровень факторов ангиогенеза не выявлено. В на-шем исследовании установлено, что на повышение уровня VEGF оказывают влияние курение и длитель-ность заболевания. Уровень эндостатина также был выше у курящих пациентов и больных с отягощенным наследственным анамнезом. Корреляций между фак-торами ангиогенеза и фактором Виллебранда не от-мечено. Полученные нами данные не противоречат результатам A.D. Blann et al. [15], которые установили, что концентрация VEGF не зависела от степени повы-шения АД и возраста.

При изучении корреляционных взаимосвязей, ха-рактеризующих различные звенья сосудистого русла, выявлено, что длительность АГ является мощным фактором, оказывающим влияние практически на все показатели сосудистой системы.

ЗаключениеУ пациентов с АГ имеются нарушения всех звеньев

сосудистого русла: функции эндотелия (повышенный фактор Виллебранда), микроциркуляторные наруше-ния, а также повышение СРПВ по С

э. Показано, что

уровень VEGF у больных c АГ выше, а уровень эндо-статина — сопоставим с таковым у практически здо-ровых добровольцев.

Уровень факторов ангиогенеза не зависит от таких параметров, как пол, возраст, ИМТ. Нами установлено, что курение и длительность АГ оказывают влияние на повышение уровня VEGF, а содержание эндостатина выше у пациентов с отягощенным наследственным анамнезом по ССЗ. Длительность заболевания нахо-дится в прямой корреляционной связи с микроцирку-ляторными нарушениями и СРПВ; выявлены корре-ляционные взаимосвязи между изменениями в МЦР и СРПВ по С

э.

1. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Смерт-ность от сердечно-сосудистых и других хронических неинфекционных заболева-ний среди трудоспособного населения России. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2002;(3):4−8.2. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осве-домленность, прием антигипертензив-ных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации. Российский кардиологи-ческий журнал 2006;(4):45−50.3. Недогода С.В., Чаляби Т.А., Цома В.В. и др. Возможности препарата Эксфорж и его комбинации с флувастатином в улучшении сосудистой эластичности у пациентов с артериальной гипертензи-ей и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Consilium Med 2009;11(5):37−42.4. Sherman J.A., Hall A., Malenka D.J., et al. Humoral and cellular factors responsible for coronary collateral forma-tion. Am J Cardiol 2006;98(9):1194−7.

5. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009; 29(6):789−91.6. Tsai W.C., Li Y.H., Huang Y.Y., et al. Plasma vascular endothelial growth factor as a marker for early vascular damage in hypertension. Clin Sci (Lond) 2005; 109:39−43.7. O’Reilly M.S., Boehm T., Shing Y., et al. Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell 1997; 88:277−85.8. Asmar R., Benetos A., Topouchian J., et al. Assessment of arterial distensibility by automatic pulse wave velocity measurement: validation and clinical application studies. Hypertension 1995;26(3):485−90.9. Маколкин В.И., Подзолков В.И., Бранько В.В. и др. Микроциркуляция в кардиологии. М., 2004.10. Петрищев Н.Н., Смирнов А.В., Панина И.Ю. и др. Об использовании высокочастотной ультразвуковой доп-плерографии для оценки функциональ-ного состояния сосудов микроциркуля-торного русла. Материалы 1-го

Российского научного форума «Инно-вационные технологии медицины XXI века». М., 2005; с. 113.11. Levy B.I., Ambrosio G., Pries A.R., Struijker-Boudier H.A. Microcirculation in hypertension — a new target for treatment? Circulation 2001;104(6):735−40.12. Рекомендации Всероссийского обще-ства кардиологов и Российского меди-цинского общества по артериальной гипертонии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2008;7(6 Прил 2):1−33.13. Lee K.W., Lip G.Y., Tayabjee M., et al. Circulating endothelial cells, von Willebrand factor, interleukin-6, and prognosis in patients with acute coronary syndromes. Blood 2005;105:526−32.14. Williams В., Lacy P.S. Central aortic pressure and clinical outcomes. J Hypertens 2009;27:1123−5.15. Blann A.D., Belgore F.M., Constans J., et al. Plasma vascular endothelial growth factor and its receptor Flt-1 in patients with hyperlipidemia and atherosclerosis and the effects of fluvastatin or fenofibrate. Am J Cardiol 2001;87(10):1160−3.

Л И Т Е Р А Т У Р А

31

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

ВведениеДисфункция эндотелия (ДЭ) нуждается в углублен-

ной оценке и определении ее места как важного пато-генетического механизма в прогрессировании гепато-патий, в том числе в сосудистой перестройке и фиброзе.

К маркерам ДЭ относят прежде всего оксид азота (ОА) и эндотелин-1 (Eт-1), маркерами повреждения эндоте-лия являются васкулоэндотелиальный фактор роста (ВЭФР), фактор Виллебранда (ФВ) и др. [1]. Контакт эндотелиального монослоя с клетками и факторами

МАРКЕРЫ ПОРАЖЕНИЯ ЭНДОТЕЛИЯ И АГРЕГАЦИЯ ТРОМБОЦИТОВ ПРИ

ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ И ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ

А.П. ЩёкотоваКурс клинической лабораторной диагностики ФПК и ППС ГБОУ

ВПО ПГМА им. акад. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития России, Пермь

Контакты: Алевтина Павловна Щёкотова al_shchekotova@mail.ru

Цель исследования — оценка взаимосвязи поражения эндотелия, количества и агрегационной функции тромбоцитов при вирус-ном хроническом гепатите С (ХГС) и циррозе печени (ЦП).Материалы и методы. Обследованы 50 больных ХГС и 28 пациентов с ЦП. Методом иммуноферментного анализа изучали уровень общего оксида азота, эндотелина-1, васкулоэндотелиального фактора роста, активность фактора Виллебранда (ФВ), под-считывали количество десквамированных эндотелиоцитов (ДЭЦ) в плазме крови по методу Hladovec (1978), определяли агрега-цию тромбоцитов (АТ) с аденозиндифосфатом, коллагеном, ристоцетином.Результаты. Продемонстрирована взаимосвязь ДЭЦ и ФВ при ХГС (р = 0,014) и ЦП (р = 0,000004). При ЦП выявлены стати-стически значимые корреляции исследованных показателей поражения эндотелия с количеством тромбоцитов и АТ, а у больных ХГС таких взаимосвязей не обнаружено. При этом значимое повышение АТ с ристоцетином отмечено только при ХГС. Сниже-ние количества тромбоцитов у пациентов с ХГС и особенно при ЦП и повышенная активность ФВ могли изменить показатели истинной АТ. С учетом поправочного коэффициента ФВ/тромбоциты, который при ХГС и ЦП был существенно выше нормы, рассчитывалась скорригированная АТ, показатели которой при заболеваниях печени были значительно повышены.Заключение. Маркеры эндотелиальной дисфункции как при ХГС, так и при ЦП демонстрируют взаимосвязь со снижением уров-ня тромбоцитов и повышением АТ. Определение скорригированной АТ позволяет выявить у всех пациентов с ХГС и ЦП наруше-ния тромбоцитарного гемостаза в виде повышенной агрегации.

Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция, агрегация тромбоцитов, хронический гепатит, цирроз печени

ENDOTHELIUM LESION MARKERS AND THROMBOCYTE AGGREGATION IN CHRONIC HEPATITIS AND HEPATIC CIRRHOSIS

A.P. ShchekotovaSBEI HPE Perm State Academy of Medicine named after Academician E.A.Wagner of Ministry of Health and Social Development of Russia

Aim — to estimate endothelium lesion, quantity and thrombocyte aggregation function correlation in viral chronic hepatitis C (CHC) and hepatic cirrhosis (HC).Materials and methods. 50 CHC patients and 28 HC patients were examined. Using IFA method the total nitric oxide, endothelin-1, vascu-loendothelial growth factor levels, Willebrand factor (vWF) activity were investigated, blood plasma desquamated endotheliocyte (DEC) number was calculated with Hladovec method, 1978, thrombocyte aggregation (TA) with ADP, collagen, ristocetine was determined.Results. DEC and vWF demonstrated correlation in CHC (p = 0.014) and HC (p = 0.000004). In HC patients reliable correlation of all the investigated indices of endothelium lesion with the thrombocyte number and TA was detected, but in CHC patients no correlations were re-vealed. Thus, significant elevation of TA with ristocetine was noted only in CHC. Decrease in thrombocyte amount among CHC patients and, especially in HC, and heightened vWF activity could change true TA indices. The corrected TA, whose indices in hepatic diseases signifi-cantly increased, was calculated taking into account the correction factor vWF / thrombocytes that in CHC did not differ from that of healthy patients and in HC was essentially higher.Conclusion. Endothelium dysfunction markers in CH and HC demonstrate correlation with thrombocyte reduction and TA elevation. Determina-tion of corrected TA permits to reveal disturbances of thrombocyte hemostasis in the form of elevated aggregation in all CHC and HC patients.

Key words: endothelial dysfunction, thrombocyte aggregation, chronic hepatitis, hepatic cirrhosis

32

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

свертывания крови обусловливает его важнейшую роль в регуляции гемостаза. Повреждение эндотелия ини-циирует нарушения в системе гемостаза вследствие об-нажения субэндотелиального матрикса и избыточного синтеза ФВ [2]. При нарушении функции или структу-ры эндотелия он становится инициатором свертывания крови и спазма сосудов. В норме это защитная реакция, но при длительном воздействии этиологического фак-тора активность эндотелия усугубляет патологичес-кий процесс [3]. Активация адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов при ДЭ также связана со сниже-нием уровня ОА, который является мощным антиагре-гантом, а при повреждении эндотелия этот эффект ослабляется, что в конечном итоге приводит к повы-шению агрегационной функции тромбоцитов [2, 4]. Следует отметить, что степень ДЭ коррелирует с про-должительностью и тяжестью заболевания, и это сопро-вождается более значительными и порой необратимыми изменениями в системе сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Сдвиги в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза зависят от активности инфекционного вос-палительного процесса в печени и от уровня вирусной нагрузки. У больных вирусным хроническим гепати-том С (ХГС) с низкой репликативной активностью ви-руса зарегистрировано увеличение показателей агрега-ции тромбоцитов (АТ), по мере увеличения вирусной нагрузки отмечалась выраженная тромбоцитопения со снижением степени агрегации [5]. На стадии цирроза печени (ЦП) происходит дальнейшее уменьшение ко-личества тромбоцитов и их функциональной активно-сти на фоне развития гиперспленизма и эндогенной интоксикации [6]. Степень повреждения эндотелия оценивают по активности ФВ и функциональному со-стоянию тромбоцитов. Процессы неоангиогенеза в пе-чени также тесно связаны с функциональной состоя-тельностью эндотелия [3]. ВЭФР, выработка которого увеличивается при повреждении эндотелия, является важным регулятором ангио- и васкулогенеза, иниции-рует процессы ремоделирования существующих сосудов и формирование новых коллатералей, оказывает влия-ние на проницаемость сосудов, в том числе при воспа-лении в печени [7]. Однако ДЭ, возникшая на фоне воспаления, вызывает ремоделирование стенок сосудов в виде утолщения интимы и медии, что приводит к на-рушению сосудистой архитектоники при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, это же может происхо-дить и при развитии ЦП [7].

Взаимосвязь параметров тромбоцитарного гемо-стаза и маркеров поражения эндотелия при ХГС и ЦП изучена недостаточно, хотя эти процессы участвуют в патогенезе и развитии клинических проявлений при хронических заболеваниях печени и могут служить мишенью для патогенетической терапии.

Цель исследования — оценка взаимосвязи пораже-ния эндотелия, количества и агрегационной функции тромбоцитов при ХГС и ЦП.

Материалы и методыВсего обследовано 78 пациентов. В 1-ю группу

были включены 50 больных ХГС в фазе реактивации, во 2-ю — 28 пациентов с ЦП в исходе ХГС, В класс по классификации Чайлда—Пью. Критерием исключе-ния являлось наличие сердечно-сосудистой патологии и других заболеваний, сопровождающихся выражен-ной эндотелиальной дисфункцией. Средний возраст больных ХГС составил 38,8 ± 14,5 года, при ЦП — 49,8 ± 12,2 года. Контрольная группа состояла из 34 практически здоровых лиц, не имеющих в анамнезе заболеваний печени, возраст — 32,8 ± 8,3 года. В пред-ыдущих исследованиях было показано отсутствие взаимосвязи между показателями ДЭ, возрастом и по-лом при хроническом гепатите и ЦП [8].

Исследование проведено в соответствии с требо-ваниями Хельсинкской декларации; протокол одобрен Этическим комитетом Пермской государственной ме-дицинской академии, получено информированное согласие пациентов.

Изучались тесты оценки функционального со-стояния эндотелия иммуноферментным методом на анализаторе StatFax: в плазме крови устанавливали содержание OА (SYSTEMS, США), Eт-1 (BIOMEDICA CRUPPE, США), ВЭФР (BIOSOURCE, США), под-считывали количество десквамированных эндотелио-цитов (ДЭЦ) по методу Hladovec (1978) [7]. АТ опреде-ляли на агрегометре модели 230LA (НПФ «Биола», Москва), в качестве индукторов / агонистов агрегации применялись аденозиндифосфат (АДФ), коллаген и ристоцетин (НПО «Ренам», Москва). Количествен-ную оценку активности ФВ в плазме крови проводили на агрегометре Биола. Метод основан на способности ФВ в присутствии антибиотика ристоцетина вызывать агглютинацию фиксированных и лиофильно высушен-ных тромбоцитов. Активность ФВ в исследуемой плаз-ме оценивается по вызываемой этой плазмой агглюти-нации стандартизованного препарата тромбоцитов [9].

Результаты были обработаны при помощи пакета программ Statistica 6.0. Статистическую обработку дан-ных осуществляли методом вариационной статистики с применением t-критерия Стьюдента. Для описания полученных количественных признаков, имеющих нор-мальное распределение, использовалось среднее ариф-метическое М ± одно среднее квадратичное стандартное отклонение (σ). Для корреляционного анализа приме-нялся расчет средних величин показателей корреляци-онных отношений для количественных признаков по Пирсону (r). Связь между показателями оценивалась как сильная при r > 0,7, средней силы — при r = 0,3−0,7, слабая — при r < 0,3. Различия между выборками счита-лись статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты и обсуждениеПоказатели функционального состояния эндотелия

при ХГС и ЦП значимо отличались от аналогичных

33

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

параметров в контрольной группе (табл. 1). Снижение уровня ОА как при ХГС (р = 0,001), так и при ЦП (р = 0,001) в сочетании с повышением концентрации Ет-1 (р

1,2 = 0,001) указывает на дисбаланс соединений, влияю-

щих на тонус сосудов. Значимое увеличение количества ДЭЦ у больных ХГС и при ЦП подтверждает наличие выраженного повреждения сосудистого эндотелия при данной патологии. Повышенное содержание ВЭФР у больных ХГС и ЦП свидетельствует о неоангиогенезе и сосудистой перестройке в печени на фоне повреждения эндотелия (р

1 = 0,01, р

2 = 0,001). Активность ФВ как мар-

кера повреждения эндотелия также была статистически значимо повышена: у больных ХГС она составила 102,1 ± 22,0 %, а у пациентов с ЦП — 127,1 ± 20,8 %. Таким образом, показатели ДЭ были более выраженными при ЦП по сравнению с таковыми у больных ХГС.

Уменьшение выработки ОА и увеличение активно-сти ФВ при хронических диффузных заболеваниях пе-чени обусловливают повышение тромбогенности сосу-дистой стенки на фоне ДЭ. Такая ситуация частично нивелируется снижением количества тромбоцитов при ХГС за счет выработки антител, а также присоединени-ем гиперспленизма при ЦП [6]. У пациентов обеих групп выявлено значимое снижение уровня тромбоцитов в плазме крови по сравнению с их содержанием у здоро-вых лиц, причем более выраженное уменьшение наблю-далось в группе больных ЦП (р

3 = 0,0004) (табл. 2).

При сравнительном анализе АТ в группе больных ХГС установлено повышение агрегационной активности тромбоцитов с агонистом ристоцетином (р

1 = 0,0037),

что может быть связано с увеличением активности ФВ, который способствует не только адгезии тромбоцитов к коллагену и фибронектину, но и агрегации [2]. У паци-ентов с ЦП изменений АТ при прямом измерении не зарегистрировано, хотя активность ФВ у них была зна-чимо выше, чем при ХГС. Такой результат может быть обусловлен имеющейся при ЦП тромбоцитопенией. Из-вестно, что образование малых агрегатов (< 50−100 тром-боцитов) при тромбоцитопении может не сказываться на светопропускании суспензии тромбоцитов при ис-следовании АТ, т. е. приводит к занижению результатов исследования [10].

При проведении корреляционного анализа марке-ров функционального состояния эндотелия, количества и агрегационной способности тромбоцитов в группе больных ЦП обнаружена значимая взаимосвязь указан-ных показателей (табл. 3). Взаимосвязь средней силы между ДЭЦ и ФВ отмечена при ХГС, и сильная — у па-циентов с ЦП. Следовательно, чем больше десквамация эндотелиоцитов, тем выше активность ФВ, который присутствует в субэндотелии. Это соответствует совре-менным представлениям о том, что не только ДЭЦ, но и ФВ является специфичным патофизиологическим маркером повреждения эндотелия.

Таблица 1. Лабораторные показатели функционального состояния эндотелия

Показатель

Группа р

контроль(n = 20)

ХГС(n = 40)

ЦП(n = 25)

1 2 3

OА, мкмоль/л 29,4 ± 3,3 18,7 ± 3,0 13,0 ± 4,5 <0,001* <0,001* 0,01*

Eт-1, фмоль/л 0,3 ± 0,13 0,68 ± 0,23 0,79 ± 0,24 <0,001* <0,001* <0,001*

ДЭЦ, 104 /л 3,02 ± 1,21 5,89 ± 1,18 8,12 ± 2,67 <0,001* <0,001* 0,01*

ВЭФР, пг/мл 158,9 ± 72,8 249,5 ± 94,3 375 ± 116,6 0,01* <0,001* <0,001*

ФВ, % 80,1 ± 16,2 102,1 ± 22,0 127,1 ± 20,8 <0,001* <0,001* 0,001*

Примечание. Здесь и в табл. 2, 4, 5: р1 — значимость различий в группе контроля и у пациентов с ХГС; р

2 — значимость различий в группе

контроля и у пациентов с ЦП; р3 — значимость различий в группах пациентов с ХГС и ЦП; *p < 0,05.

Таблица 2. Количество и агрегационная способность тромбоцитов

Показатель

Группа р

контроль(n = 20)

ХГС(n = 40)

ЦП(n = 25)

1 2 3

Тромбоциты, 109/л 250 ± 46,7 210,7 ± 45,9 161 ± 41,5 0,02* 0,01* < 0,001*

АТ с АДФ, % 59,4 ± 9,8 62,6 ± 15,5 67,3 ± 14,6 0,4 0,1 0,1

АТ с коллагеном, % 61,6 ± 11,2 73,2 ± 15,9 69,3 ± 15,6 0,1 0,07 0,1

АТ с ристоцетином, % 69,3 ± 8,3 81,1 ± 13,81 74,6 ± 17,3 0,004* 0,1 0,2

34

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

Продемонстрированы положительная взаимосвязь количества тромбоцитов с уровнем OА и обратные корреляции — с Eт-1, ВЭФР, ФВ. Таким образом, чем более выражено поражение эндотелия, тем ниже со-держание тромбоцитов у пациентов с ЦП. Показатели АТ имели отрицательную зависимость от количества тромбоцитов, что свидетельствует о возрастании агре-гационной способности тромбоцитов по мере сниже-ния их количества на фоне ДЭ. Выявлены положитель-ная взаимосвязь между параметрами АТ со всеми индукторами и показателями ДЭ (Eт-1, ВЭФР, ФВ) и отрицательные корреляции с OА.

Снижение уровня тромбоцитов при заболеваниях печени и повышенная активность ФВ могли повлиять на показатели истинной АТ. В связи с этим нами было оценено соотношение ФВ / тромбоциты (табл. 4).

Зафиксировано значимое увеличение соотношения ФВ / тромбоциты при ХГС и ЦП за счет снижения со-держания тромбоцитов и повышения активности ФВ на фоне ДЭ. При этом также имелись значимые различия

между пациентами с ХГС и ЦП. Показатель ФВ / тром-боциты при ХГС возрос в 1,5 раза, при ЦП — в 2,3 раза. Путем введения поправочного коэффициента была определена скорригированная способность тромбоцитов к агрегации (табл. 5). Скорригированная АТ продемон-стрировала значимое повышение показателей со всеми агонистами как у пациентов с ХГС, так и у больных ЦП.

Таким образом, при определении АТ у пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени на фоне ДЭ с увеличением ФВ и снижением количества тромбоцитов без коррекции результатов продемонстри-рованы относительно низкие, сопоставимые со здоро-выми показатели, хотя в действительности имеются су-щественные нарушения в системе тромбоцитарного гемостаза. В связи с тем что синтез ФВ происходит и в мегакариоцитах, а АТ может зависеть от разных при-чин, интересным представляется именно оценка отно-сительного показателя исследуемых параметров. Можно сказать, что чем более выражена ДЭ, тем значительнее повышена агрегационная способность тромбоцитов,

Таблица 3. Корреляции показателей функционального состояния эндотелия, количества и агрегационной активности тромбоцитов

ПоказательХГС ЦП

r1

p1

r2

p2

OА и количество тромбоцитов 0,12 0,45 0,8 < 0,001*

OА и ристоцетин -0,19 0,37 -0,52 0,04*

OА и коллаген -0,2 0,3 -0,53 0,05*

OА и АДФ -0,12 0,4 -0,6 0,05*

Eт-1 и количество тромбоцитов -0,13 0,47 -0,75 0,004*

Eт-1 и ристоцетин 0,19 0,3 0,63 0,03*

ДЭЦ и количество тромбоцитов -0,2 0,24 -0,83 < 0,001*

ДЭЦ и АТ с ристоцетином 0,16 0,47 0,5 0,03*

ДЭЦ и АТ с коллагеном 0,06 0,78 0,66 0,01*

ДЭЦ и АТ с АДФ 0,22 0,35 0,8 0,01*

ДЭЦ и ФВ 0,55 0,014* 0,8 < 0,001*

ВЭФР и количество тромбоцитов -0,07 0,7 -0,94 0,005*

ВЭФР и АДФ 0,11 0,6 0,82 0,04*

ФВ и количество тромбоцитов -0,16 0,38 -0,94 0,005*

ФВ и ристоцетин 0,31 0,13 0,5 0,04*

ФВ и коллаген 0,28 0,16 0,45 0,04*

ФВ и АДФ 0,19 0,36 0,73 0,01*

Количество тромбоцитов и АТ с ристоцетином -0,09 0,68 -0,58 0,04*

Количество тромбоцитов и АТ с коллагеном -0,07 0,7 -0,7 0,01*

Количество тромбоцитов и АТ с АДФ -0,01 0,9 -0,7 0,01*

Примечание. r1 — взаимосвязь показателей в группе больных ХГС; r

2 — взаимосвязь показателей в группе больных с ЦП; p

1 — значимость кор-

реляции в группе больных ХГС; p2 — значимость корреляции в группе больных с ЦП; *p < 0,05.

35

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

а это может предрасполагать к образованию пристеноч-ных агрегатов тромбоцитов и нарушению микроцирку-ляции в печени при ХГС и ЦП. Полученные результаты свидетельствуют о том, что поражение эндотелия явля-ется патогенетически неблагоприятным фактором в на-рушении кровообращения в печени, приводящим к раз-витию портальной гипертензии при гепатите и ЦП, а повышение ФВ и стимуляция АТ служат компенсатор-ным механизмом в отношении развития геморрагиче-ского синдрома при снижении содержания тромбоцитов на фоне патологии печени.

ЗаключениеНа фоне ДЭ у больных ХГС и в большей степени —

ЦП значительно возрастает активность ФВ, что обуслов-ливает повышение тромбогенности эндотелия. Увели-

чение агрегационной функции тромбоцитов при ХГС общепринятым методом выявляется только при исполь-зовании в качестве индуктора ристоцетина, у пациентов с ЦП на фоне снижения количества тромбоцитов по-казатели агрегации при этом остаются в норме. Взаимос-вязь АТ и ДЭ имеет место у пациентов с ЦП, при ХГС значимых корреляций не обнаружено, вероятно, вслед-ствие меньшей выраженности поражения эндотелия. Определение скорригированной агрегационной способ-ности тромбоцитов позволяет выявить у всех больных ХГС и ЦП нарушения тромбоцитарного гемостаза в виде повышения агрегации, что может являться подтверж-дением патогенетического значения ДЭ в развитии и прогрессировании хронических заболеваний печени и указывает на возможность проведения коррекции об-наруженных нарушений.

Таблица 5. Скорригированная АТ с различными агонистами

СкорригированнаяАТ

Группа р

контроль(n = 20)

ХГС(n = 40)

ЦП(n = 25)

1 2 3

С АДФ, % 59,4 ± 9,8 93,9 ± 35,6 154,2 ± 60,0 < 0,001* < 0,001* < 0,001*

С коллагеном, % 61,6 ± 11,2 109,8 ± 33,0 159,4 ± 60,1 < 0,001* < 0,001* < 0,001*

С ристоцетином, % 69,5 ± 8,26 121,7 ± 23,1 171,6 ± 60,0 < 0,001* < 0,001* < 0,001*

Таблица 4. Соотношение ФВ / тромбоциты

Показатель

Группа р

контроль(n = 20)

ХГС(n = 40)

ЦП(n = 25)

1 2 3

ФВ/тромбоциты 0,32 ± 0,07 0,48 ± 0,15 0,74 ± 0,16 < 0,001* < 0,001* < 0,001*

Поправочный коэффициент 1 1,5 2,3

1. Meigs J.B., Hu F.B., Rifai N., Manson J.E. Biomarkers of endo-thelial dysfunction and risk of type 2 diabetes mellitus. JAMA 2004;297: 1978−86.2. Долгов В.В., Свирин П.В. Лаборатор-ная диагностика нарушений гемостаза. М.: Триада, 2005.3. Marx О.D, Christophep J., Leating А., et al. Altered thrombus formation in von Willebrand factor-deficient mice expressing von Willebrand factor variants with defective binding to collagen or GPIIbIIIa. Blood 2008;112(3):603−9.

4. Helmy A., Newby D.E., Jalan R., et al. Enhanced vasodilatation to endothelin antagonism in patients with compensated cirrhosis and the role of nitric oxide. Gut 2003;52:410−5.5. Коломоец М.Ю., Хухлина О.С., Зоевидка О.С. Состояние системы гемо-стаза у больных хроническим гепатитом и холециститом. Украинский медицин-ский журнал 2004;(4):42−5.6. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты в клинической практике. СПб.: ТЕЗА, 1996.7. Le Couter J., Moritz D.R., Li B., et al. Angiogenesis-independent endothelial

protection of liver: role of VEGFR-1. Science 2003;299:890−3.8. Щёкотова А.П. Дисфункция и повреж-дение эндотелия при гепатобилиарной па-тологии. Уральский медицинский журнал 2010;(1):96−9.9. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагнос-тика и контролируемая терапия нару-шений гемостаза. М.: Ньюамед, 2001.10. Gabbasov Z.A., Popov E.G., Gavrilov I.Y., Pozin EYa. Platelet aggregation: the use of optical density fluctuations to study microaggregate formаtion in platelet suspension. Thromb Res 1989;54(3):215−23.

Л И Т Е Р А Т У Р А

36

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

ВведениеСогласно данным литературы ведущей причиной

снижения продолжительности жизни при ревматоидном артрите (РА) является развитие кардиоваскулярных осложнений, обусловленных наличием атеросклероза (инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточ-ность, внезапная смерть) [1, 2]. Описывается несколько взаимосвязанных причин, приводящих к увеличению риска возникновения кардиоваскулярных катастроф, ассоциированных с ускоренным атеросклеротическим поражением сосудов при РА [1, 3].

Отмечено большое сходство в патогенетических механизмах РА и атеросклероза [4−7]. Установлено ускорение атеросклеротического поражения сосудов при РА [1, 3, 4, 8], зависящее от активности воспали-

тельного процесса [5] и имеющее определенное пато-генетическое обоснование [2, 9−11].

Для ранней диагностики атеросклеротического поражения сосудов и оценки риска развития кардио-васкулярных сосудистых осложнений используется широкий спектр неинвазивных инструментальных методов. Среди них особенно информативным явля-ется определение толщины комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) с высоким разрешением [12]. Уве-личение КИМ на каждые 0,1 мм сопряжено с нарас-танием риска возникновения инфаркта миокарда на 11 % [13]. Установлена высокая частота развития суб-клинического атеросклероза сонных артерий (АСА) при РА [14].

РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА АТЕРОСКЛЕРОЗА СОННЫХ АРТЕРИЙ У БОЛЬНЫХ

РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

Э.Р. Сагитова, Г.Г. БагироваГБОУ ВПО Оренбургская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России

Контакты: Эльвира Рафкатовна Сагитова sagel.8181@mail.ru

Цель  исследования — оценка информативности различных факторов риска, предрасполагающих к развитию атеросклероза сонных артерий, и возможности его прогнозирования у больных ревматоидным артритом (РА).Материалы и методы. Обследовано 100 больных РА в возрасте 53,4 ± 10,1 года. Клиническое обследование включало использо-вание общепринятых в ревматологии методов исследования. Проводилось дуплексное сканирование брахиоцефальных сосудов.Результаты. Степень выраженности атеросклеротических изменений в сонных артериях у больных варьирует, данные измене-ния отмечаются преимущественно у пациентов старшего возраста, при большей активности и тяжести процесса. Поражение сосудов чаще выявлялось с помощью инструментальных методов, чем проявлялось клинически.Заключение. Атеросклероз сосудов различной степени выраженности диагностирован у 80 % больных РА. Изменения в сосудах не зависели от пола, длительности РА и статистически значимо нарастали с возрастом, увеличением активности процесса и индекса тяжести.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, атеросклероз сонных артерий

EARLY DIAGNOSIS OF CAROTID ATHEROSCLEROSIS IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS

E.R. Sagitova, G.G. BagirovaGOU VPO Orenburg State Medical Academy Department of Health and Social Development of Russian Federation

Aim — to estimate informing of different risk factors predisposing to development of carotid atherosclerosis and possibility of its prognostica-tion in patients with rheumatoid arthritis (RA).Materials and methods. 100 patients with RA were examined. Age of patients was 53.4 ± 10.1 years. Clinical examination included conven-tional methods of research in rheumatology. Doppler ultrasound was carried of the brachiocephalic vessels.Results. The degree of severity of atherosclerotic changes in carotid arteries varied among different patients and more occurs in the elderly, with higher activity and severity of the process. Vascular lesions often are identified using instrumental methods than manifested clinically.Conclusion. Atherosclerosis of varying severity was observed in 80 % of RA patients. Changes in them do not depend on gender, duration of RA. There were a significant increase of the age, increased activity of the process and the index of severity.

Key words: rheumatoid arthritis, atherosclerosis of the carotid arteries

37

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

УЗИ КИМ сонных артерий служит информатив-ным методом оценки выраженности ранних стадий атеросклероза [15].

Однако при ранней диагностике атеросклероза и от-боре пациентов на УЗИ сосудов целесообразно учиты-вать как наличие у больных РА специфических кардио-васкулярных факторов риска, так и вклад собственно РА.

Цель исследования — оценка информативности различных факторов риска, предрасполагающих к раз-витию атеросклероза, и возможности его прогнозиро-вания у больных РА.

Материалы и методыОбследовано 100 пациентов с достоверным диа-

гнозом РА согласно критериям Американской колле-гии ревматологов (1987) [16]. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом Оренбургской государственной медицинской академии, все больные подписывали информированное согласие.

Клиническая характеристика пациентов представ-лена в табл. 1. Возраст больных к началу наблюдения варьировал от 21 года до 84 лет (в среднем 53,4 ± 10,1 года). Большинство пациентов составляли женщины (86 %). Больные были включены в исследование в раз-личные сроки от начала РА (от 6 мес до 35 лет): наиболее часто встречалась длительность заболевания от 1 до 5 и > 10 лет. Более половины пациентов были серонега-тивными по РФ, имели развернутую клиническую ста-дию, высокую степень активности по DAS28, эрозивный артрит, II рентгенологическую стадию, III функциональ-ный класс и РА средней степени тяжести. У 31 % боль-ных были обнаружены внесуставные проявления.

Клиническое обследование больных включало при-менение общепринятых в ревматологии методов иссле-дования. Активность РА оценивали с помощью суммар-ного индекса активности по DAS28. Вычисляли индекс тяжести с использованием методики Н.И. Коршунова (2004) [17]. Рентгенологическая стадия определялась по классификации Штейнброкера путем рентгенографии кистей.

Лабораторное исследование в обязательном по-рядке включало клинический анализ крови, общий анализ мочи, определение уровней общего холестери-на (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопро-теидов высокой (ХС-ЛПВП) и низкой (ХС-ЛПНП) плотности, С-реактивного белка (СРБ), РФ.

Проводилось ультразвуковое дуплексное сканиро-вание общих, наружных и внутренних сонных, позво-ночных артерий в экстракраниальном отделе с обеих сторон. Наличие АСА устанавливали на основании увеличения КИМ ≥ 0,9 мм и/или наличия в сонных артериях бляшек [18]. За атеросклеротическую бляшку (АТБ) принимали локальное утолщение стенки арте-рии ≥ 1,5 мм (крупная бляшка) или утолщение, пре-вышающее на 50 % и более толщину примыкающего неизмененного КИМ (мелкая бляшка).

Таблица 1. Клиническая характеристика больных РА (n = 100)

Показатель Значение

Пол:

мужчиныженщины

1486

Возраст, лет:

21−4445−59≥ 60

116722

Длительность заболевания, годы:

< 11−5

5−10> 10

19311931

Иммунологическая характеристика:

серопозитивные по РФ*серонегативные по РФ

3961

Клиническая стадия:

ранняяразвернутая

поздняя

195031

Активность болезни (DAS28):

низкаясредняявысокая

64252

Внесуставные проявления 31

Наличие эрозий:

нетда

4258

Рентгенологическая стадия:

IIIIIIIV

135424

9

Функциональный класс

IIIIIIIV

31975

3

Индекс тяжести РА:

легкийсредней тяжести

тяжелый

57124

* РФ — ревматоидный фактор.

38

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

Статистическую обработку материала осуществля-ли с помощью программы Statistica 6.0. Для описания качественных признаков проводилось построение та-блиц частот и сопряженности с вычислением интен-сивных и экстенсивных показателей, расчетом и оцен-кой критерия χ². При отличии распределения количественных признаков от нормального для срав-нения 2 независимых групп использовали расчет и оценку критерия Манна—Уитни, а для сравне-ния ≥ 3 групп — непараметрический дисперсионный анализ Краскела—Уоллиса [19].

Результаты и обсуждениеИз 100 обследованных больных РА в 80 % случаев

были выявлены изменения в сонных артериях, у 20 па-циентов, составивших 1-ю группу, признаки АСА от-сутствовали. Во 2-ю группу вошли больные (n = 21) со слабо выраженным атеросклерозом, у которых име-лись единичные, преимущественно односторонние бляшки, чаще мелкие (< 0,5 мм), и/или небольшое (1,0−1,2 мм) увеличение КИМ. Более чем у половины (n = 59) пациентов был констатирован выраженный атеросклероз (преимущественно двустороннее пора-жение сонных артерий с утолщением КИМ и множе-ственными АТБ); эти больные составили 3-ю группу. В дальнейшем (после распределения пациентов на группы) статистически значимые (р < 0,001) различия между группами были подтверждены при сравнении утолщения КИМ и частоты наличия АТБ и их количе-ства (табл. 2).

Распределение больных на группы по степени вы-раженности АСА позволило изучить значение различ-ных факторов для риска его развития. Прежде всего были учтены традиционные кардиоваскулярные фак-торы риска: возраст, пол, наличие артериальной гипер-тензии (АГ), наследственный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ), повышенный индекс массы тела (ИМТ) и наличие дислипидемии (ДЛП). При этом было установлено, что у пациентов с выра-женным атеросклерозом число традиционных факто-ров риска значимо больше, чем у больных со слабо выраженным атеросклерозом и без него (р = 0,002). Кроме общего количества факторов риска, на развитие атеросклероза оказывают влияние возраст пациентов (более старший состав больных 3-й группы), наличие АГ и ДЛП (повышение концентрации ОХС и ТГ), увеличение ИМТ.

Это соответствует данным других авторов [20, 21], которые также указывают, что наиболее часто встре-чающимися факторами сердечно-сосудистого риска у больных РА являются АГ и нарушение липидного профиля крови, при этом особое значение ДЛП и АГ как факторам риска развития атеросклероза придается именно при РА [22].

Проведено сравнение степени выраженности атеро-склероза со специфическими параметрами РА. Выяв-

лено, что к развитию атеросклероза приводят 2 наибо-лее важных специфических параметра РА (активность по DAS28 и индекс тяжести). Высокая активность по DAS28 у больных с выраженным атеросклерозом на-блюдалась значимо чаще, чем у пациентов 1-й и 2-й группы (р = 0,025). У больных 3-й группы высокая ак-тивность встречалась в 2 раза чаще, чем у пациентов, не имеющих атеросклероза (64,4 и 30 % случаев соответ-ственно). Напротив, низкая активность почти в 5 раз реже отмечалась у больных с выраженным атеросклеро-зом, чем у пациентов без признаков АСА, — 3,4 и 15 % соответственно (рис. 1).

При нарастании тяжести РА выраженность АСА также постепенно увеличивалась. При выраженном атеросклерозе тяжелый артрит наблюдался в 29,8 %, легкий — в 1,7 % случаев, а у больных, не имевших атеросклероза, тяжелый артрит встречался в 3 раза реже, чем легкий (5 и 15 % соответственно). Индекс тяжести артрита был больше у пациентов с наличием атеросклероза, чем у больных без него (р = 0,03) (рис. 2).

Эти результаты совпадают с данными литерату-ры [23], согласно которым толщина КИМ общих сон-ных артерий при РА выше, чем у здоровых пациентов, и коррелирует с длительностью и тяжестью основного процесса, что служит основанием для суждения о том,

Таблица 2. Распределение пациентов в зависимости от наличия АТБ (χ ² Пирсона = 39,3, cc = 2, p < 0,001)

Наличие АТБ

Группа

1-я (n = 20) 2-я (n = 21) 3-я (n = 59)

абс. % абс. % абс. %

Нет 20 100 5 24 1 2

Есть − − 16 76 58 98

Рис. 1. Активность РА у больных с различной выраженностью атеро-склероза (χ 2 Пирсона = 11,1, cc = 4, p = 0,025)

1‑я группа 2‑я группа 3‑я группа

низкаяОценка активности РА

Выраженностью атеросклероза

умеренная высокая

15

55

30

4,8 3,4

57,1

38,132,2

64,470

60

50

40

Акт

ивно

сть

РА, %

30

20

10

0

39

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

что РА является независимым фактором риска раз-вития атеросклероза, ассоциированным с утолщением артериальной стенки.

По данным ряда авторов, наличие АТБ в сонных артериях у больных РА ассоциируется с активностью заболевания по DAS28 [24]; неблагоприятные измене-ния со стороны сердечно-сосудистой системы, в част-ности, ранние признаки АСА, связаны с наличием факторов сердечно-сосудистого риска и активностью заболевания [25].

В литературе имеются сведения о том, что ускорен-ное развитие атеросклероза ассоциируется с наличием РФ в сыворотке крови [6] и уровнем СРБ [21].

Нам не удалось выявить связи наличия атероскле-роза с длительностью РА, а также серопозитивностью по РФ и СРБ; последнее, возможно, связано с тем, что обследованные больные длительно получали противо-воспалительную терапию.

Таблица 3. Диагностика атеросклероза у больных РА

Группа ПризнакВеличина признака

Сглаженные диагнос-тические

коэффици-енты

Инфор-матив-ность

1-я

Наличие и размер

АТБ

Отсутствуют или < 0,030,03−0,100,11−0,12≥ 0,13

−9−2

+5+16

1,770,060,441,69

3,96

КИМ D

≤ 0,060,070,080,090,100,110,12

≥ 0,13

−4−3−3

+1+1+5+9

+12

0,070,290,170,040,020,230,340,48

1,56

КИМ S

≤ 0,060,070,080,090,10

≥ 0,11

−3−3−3−1

+2+6

0,100,200,170,030,040,30

0,84

2-я

Наличие АГНетЕсть

−3+3

0,490,49

0,98

ОХС, моль/л

< 3,13,1−4,04,1−5,05,1−6,06,1−7,07,1−8,0

> 8

−1−100

+1+2+4

0,010,020,000,000,020,030,03

0,11

Группа ПризнакВеличина признака

Сглаженные диагнос-тические

коэффици-енты

Инфор-матив-ность

2-я

Отягощенная наследствен-ность по ССЗ

НетЕсть

−1+3

0,060,17

0,23

Возраст больного,

лет

≤ 2021−3031−4041−5051−6061−70≥ 71

−9−7−2−10

+3+4

0,200,250,070,020,000,150,13

0,81

ТГ

≤ 0,50,6−1,01,1−1,51,6−2,02,1−2,52,6−3,0

> 3,0

−3−1−1

+2+5+5+8

0,150,020,030,080,180,070,07

0,54

ИМТ

< 2121−2526−3031−3536−40≥ 41

−2−2

+1+1+4+5

0,060,120,020,030,140,08

0,45

3-я

Индекс тяжести РА

123

−60

+7

0,340,000,79

1,13

Активность по DAS28

НизкаяУмеренная

Высокая

−6−2

+3

0,340,160,41

0,91

Примечание. Способ применения диагностической таблицы — поиск коэффициентов, соответствующих обнаруженным у больного величинам признаков, и суммирование их до получения итоговых сумм: +13 (ответ: имеется атеросклероз); −13 (ответ: нет атеросклероза). Если после суммирования диагно-стических коэффициентов всех найденных признаков ни один из порогов не достигнут — ответ неопределенный (имеющейся информации недостаточно для дифференциальной диагностики выраженности атеросклероза с вероятностью ошибки не выше 5 %).

Рис. 2. Степень тяжести РА у больных с/без наличия атеросклероза (χ 2 Пирсона = 7,2, cc = 2, p = 0,03)

90

80

60

70

40

50

Степ

ень

тяж

ести

РА

, %

30

20

10

01‑я группа

с наличием АС2‑я группа

без наличия АС

легкаяОценка степени тяжести РА

средняя тяжелая

15

80

5 3,8

68,7

27,5

40

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

Активность и тяжесть РА в нашем исследовании не зависели от возраста больных, т. е. тем самым мы под-твердили, что такие специфические параметры, как активность и тяжесть РА, оказывают влияние на раз-витие атеросклероза.

Оценка информативности всех факторов риска, пред-располагающих к развитию атеросклероза у больных РА,

проведенная по методике Е.В. Гублера и А.А. Генкина (1973) [26], позволила составить диагностическую табли-цу для выявления и прогнозирования развития атеро-склероза у данной категории больных. Эти факторы представлены тремя группами признаков: 1-я группа — результаты УЗИ сонных артерий (наличие и размер АТБ, КИМ справа и слева); 2-я — некоторые традиционные кардиоваскулярные факторы риска (наличие АГ, возраст, концентрация ТГ, ИМТ, отягощенная наследственность по ССЗ, уровень ОХС); 3-я — специфические параметры РА (индекс тяжести, активность по DAS28). Информа-тивность этих признаков отражена в табл. 3.

Ранжирование факторов по степени их информа-тивности приведено в табл. 4.

Использование разработанной таблицы позволит сделать вывод о наличии и степени развития атеро-склероза или о вероятности его прогнозирования в ревматологической практике и при проведении на-учных исследований.

ЗаключениеС целью профилактики атеросклеротического по-

ражения сосудистого русла у больных РА необходимо учитывать как традиционные факторы кардиоваску-лярного риска, так и специфические параметры (ак-тивность и индекс тяжести) основного заболевания.

Для выявления и прогнозирования развития АСА у больных РА рекомендуется использование диагно-стической таблицы, включающей оценку информатив-ности всех факторов риска, предрасполагающих к раз-витию атеросклероза у данной группы пациентов.

Таблица 4. Информативность наличия атеросклероза у больных РА

Признак Информативность (I)

Наличие и размер АТБ 3,96

КИМ D 1,56

Индекс тяжести РА 1,13

Наличие АГ 0,98

Активность по DAS28 0,91

КИМ S 0,84

Возраст 0,81

ТГ 0,54

ИМТ 0,45

Отягощенная наследственность по ССЗ 0,23

ОХС 0,11

1. Van Doornum S., McColl G., Wicks I.P. Accelerated atherosclerosis. An extra-articular feature of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002;46(4):862−73.2. Kitas G.D., Erb N. Tackling ischaemic heart disease in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2003;42(5):607−13.3. Goodson N. Coronary artery disease and rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2002;14:115−20.4. Насонов Е.Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии. Вестник РАМН 2003;(7):6−10.5. Насонов Е.Л. Сегодня в изучении патогенеза ревматических болезней на первый план выходят исследования механизмов хронического воспаления (интервью). Фарматека 2005;(7):10−4.6. Полякова С.А., Раскина Т.Ф. Кардиоваскулярные факторы риска и толщина комплекса интима-медиа у женщин репродуктивного возраста, больных ревматоидным артритом. Научно-прак ти ческая ревматология 2007;(2):24−8.

7. Pasceri V., Yeh E.T. A tale of two diseases: atherosclerosis and rheumatoid arthritis. Circulation 1999;100:2124−6.8. Виноградова И.Б., Удовина М.И., Едигарова О.М., Федякина Л.Ф. Острый инфаркт миокарда при ревматоидном артрите. Научно-практическая ревмато-логия 2000;(1):83−5.9. Насонов Е.Л. Атеротромбоз при рев-матических заболеваниях: анализ пато-генеза. Терапевтический архив 1998;70(9):92−5.10. Manzi S. Systemic lupus erythematosus: a model for atherogenesis? Rheumatology 2000;39:353−9.11. Manzi S., Wasco M.C.M. Inflamma-tion-mediated rheumatic diseases and atherosclerosis. Ann Rheum Dis 2000;58:321−5.12. Maheswaran B., Leung C.Y., Gutfinger D.E., et al. Intravascular ultrasound appearance of normal and mildly diseased coronary arteries: correlation with histologic specimens. Am Heart J 1995;130(5):976−86.

13. Bots D.W., Hoes A.W., Koudstaal P.J., et al. Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and myocardial infarction. The Rotterdam Study. Circulation 1997;96(5):1432−7.14. Мясоедова Е.Е., Мясоедова С.Е., Обжерина С.В. Бессимптомный атеро-склероз сонных артерий и предикторы его развития при ревматоидном артрите. Клиническая медицина 2009;87(7):37−41.15. Гиляревский С.Р. Современные под-ходы к диагностике и профилактике про-грессирования начальных стадий атеро-склероза сонных артерий. Трудный пациент 2005;(3):5−9.16. Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A., et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31:315−24.17. Коршунов Н.И., Хрусталев О.А., Ершова О.Б. Ревматоидный артрит. В кн.: Актуальные вопросы терапии: Избранные лекции. Ч. II. Рыбинск: Рыбинский дом печати, 2004. С. 163−95.

Л И Т Е Р А Т У Р А

41

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

18. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A., et al.; The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension, The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2007;28(12):1462−536.19. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение паке-та прикладных программ STATISTICA. М.: Медиа Сфера, 2002.

20. Аршин Е.В., Туев А.В., Щекотов В.В. Ремоделирование и диастолическая функция левого желудочка у больных артериальной гипертонией с ревматоид-ным артритом. Российский кардиологи-ческий журнал 2005;(3):32−7.21. Никитина Н.М., Ребров А.П. Применение аторвастатина у больных ревматоидным артритом с гиперлипи-демией. Кардиология 2009;49(9):21−6.22. Попкова Т.В., Новикова Д.С., Писарев В.В. и др. Факторы риска кар-диоваскулярных заболеваний при ревма-тоидном артрите. Научно-практическая ревматология 2009;(3):4−11.23. Ревматология. Национальное руко-

водство. Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.24. Курак Т.А. Ультразвуковое исследова-ние сонных артерий в диагностике ран-них проявлений атеросклероза у больных с ревматоидным артритом. Медицинс-кий журнал 2010;(2):76−7.25. Шилкина Н.П., Чураков О.Ю. Эхо-структурные и гемодинамические осо-бенности мозгового кровотока у больных ревматоидным артритом. Научно-прак-ти ческая ревматология 2006;(1):17−21.26. Гублер Е.В., Генкин А.А. Применение непараметрических критериев в медико-биологических исследованиях. Л.: Меди-цина, 1973.

42

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

ВведениеРевматоидный артрит (РА) — аутоиммунное ревма-

тическое заболевание неизвестной этиологии, характе-ризующееся хроническим воспалением синовиальной оболочки суставов, прогрессирующей деструкцией хря-щевой и костной ткани и системным воспалительным поражением внутренних органов [1].

Основными препаратами в лечении РА являются базисные противовоспалительные (индуцирующие ремиссию) препараты (БПВП). Тяжелое прогресси-рующее течение, ранняя инвалидизация больных предусматривают как можно более раннее назначение БПВП в максимально эффективных и переносимых дозах. Они оказывают непосредственное влияние на

ПРИВЕРЖЕННОСТЬ БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ ЛЕЧЕНИЮ БАЗИСНЫМИ

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

Р.Р. Ахунова, К.К. Яхин, С.П. Якупова, И.Г. СалиховГБОУ ВПО Казанский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России

Контакты: Регина Ринатовна Ахунова regina-ahunova@mail.ru

Цель исследования — изучение клинико-социальных особенностей пациентов с ревматоидным артритом (РА) во взаимосвязи с приверженностью лечению базисными противовоспалительными препаратами (БПВП).Материалы и методы. В исследование включены 154 больных с достоверным по классификационным критериям Американской коллегии ревматологов (1987) РА, наблюдавшихся в отделении ревматологии ГАУЗ «Республиканская клиническая больница МЗ РТ» и МУЗ «Городская клиническая больница № 7» (Казань). Всем пациентам проведено клиническое, рентгенологическое и лабора-торное обследование. Всеми больными были заполнены социально-гигиенический опросник и опросник Health Assessment Questionnaire.Результаты. Сто один (65,6 %) больной РА был привержен лечению. Пациенты имели менее выраженную интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале, менее выраженные рентгенологические изменения, лучший функциональный статус (p < 0,05). Среди не приверженных лечению пациентов преобладали лица с более длительным анамнезом заболевания (р < 0,05). Возраст, пол, уровень образования, социальный статус, семейное положение не были взаимосвязаны с приверженностью лечению базис-ными препаратами.Заключение. Результаты исследования показали низкую приверженность больных РА лечению БПВП (65,6 %). Приверженность лечению была взаимосвязана с длительностью заболевания, интенсивностью испытываемой боли, функциональным статусом, рентгенологической стадией РА (р < 0,05).

Ключевые слова: ревматоидный артрит, клинические и социальные характеристики, приверженность лечению, базисные про-тивовоспалительные препараты

ADHERENCE OF THE PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS TO BASE ANTI-INFLAMMATORY TREATMENT

R.R. Akhunova, K.K. Yakhin, S.P. Yakupova,  I.G. SalikhovKazan State Medical University, Health Ministry of Russia

Aim — to study clinical and social characteristics of the patients with rheumatoid arthritis in correlation with adherence to basic anti-in-flammatory drugs treatment.Materials and methods. The study included 154 patients with definite criteria of rheumatoid arthritis by classification of the American Col-lege of Rheumatology (1987) observed in the rheumatology department of the Republican Clinical Hospital and Municipal Clinical Hospital № 7 (Kazan). All patients underwent clinical, radiological and laboratory tests. All patients completes of social-hygiene questionnaire and a questionnaire Health Assessment Questionnaire.Results. The majority (n = 101, 65.6%)of the patients with RA, adherent to treatment , had less pain intensity by visual analog scale, less severe radiographic changes, better functional status (p < 0,05). Among adherent patients those with longer history of disease (p < 0.05) dominated. Age, sex, educational level, social status, marital status were not correlated with adherence to basic treatment .Conclusion. The results showed low adherence to treatment of DMARDs in RA patients (65.6%). Adherence was correlated with disease duration, intensity of their pain, functional status, radiological stage of RA (p < 0.05).

Key words: rheumatoid arthritis, clinical and social characteristics, treatment adherence, basic anti-inflammatory drugs

43

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

патогенетические механизмы заболевания, в связи с чем их терапевтический эффект развивается не ранее чем через 2−3 мес от начала лечения и достигает мак-симума через 6−8 мес непрерывной терапии [1, 2].

Всемирной организацией здравоохранения неа-декватная приверженность лечению признается «меж-дународной проблемой поразительной величины», при этом отмечается, что «приверженность долгосрочной терапии при хронических болезнях колеблется в пре-делах 50 %» [3].

Данные литературы, касающиеся анализа привер-женности лечению пациентов с РА, разноречивы. Так, в одних работах показана связь тяжести и активности РА с приверженностью лечению [4], в других — уста-новить ее не удалось [5]. В исследовании G. Westhoff et al. (2007) [6] возраст, пол, коморбидность и актив-ность болезни не оказывали влияния на привержен-ность лечению базисными препаратами при РА. В дру-гой работе авторы пришли к заключению, что на приверженность влияют возраст, уровень образования, психологический статус, тяжесть болезни и прием кортикостероидов [4].

В российской медицинской литературе привер-женность больных РА назначаемому лечению практи-чески не получила должного внимания [3, 7]. В связи с этим актуальным является проведение анализа при-верженности больных РА назначенному лечению БПВП с попыткой оценить связь приверженности с клиническими и социальными аспектами заболева-ния у пациентов с РА.

Цель исследования — изучение клинико-социаль-ных особенностей пациентов с РА во взаимосвязи с приверженностью лечению БПВП.

Материалы и методыКритериями включения пациентов в исследование

являлись достоверный диагноз РА, установленный по критериям Американской коллегии ревматологов (1987) [1], возраст старше 18 лет, информированное согласие пациента. Критерии исключения: отсутствие лечения базисными препаратами или их прием на про-тяжении < 6 мес до включения в исследование.

Исследование одобрено Локальным этическим комитетом (ЛЭК) КГМУ (протокол № 9 заседания ЛЭК КГМУ от 11.10.2010 г.). В исследование включены 154 больных РА, наблюдавшихся в отделении ревма-тологии ГАУЗ «Республиканская клиническая боль-ница МЗ РТ» и МУЗ «Городская клиническая больни-ца № 7» (Казань).

Всем пациентам проведено клиническое, лабора-торное и рентгенологическое обследование. Актив-ность РА расценивалась по индексу DAS28 как низкая (DAS28 ≤ 3,2), умеренная (3,2 < DAS28 ≤ 5,1) или высокая (DAS28 > 5,1). Функциональная способность больных была определена по классификации О. Steinbroker (функциональный класс — ФК) и Стан-

фордской шкале оценки здоровья Health Assessment Questionnaire (HAQ). В зависимости от степени функ-циональные нарушения, по данным опросника HAQ, расценивались как минимальные (0,5−1 балл), умерен-ные (1−2) и выраженные (2−3 балла), популяционная норма составляла 0−0,5 балла. Интенсивность болево-го синдрома определяли по 100-миллиметровой визу-альной аналоговой шкале (ВАШ), где 0 — это отсут-ствие боли, 100 — максимальная ее интенсивность.

Среди обследованных больных было 130 (84,4 %) женщин и 24 (15,6 %) мужчины в возрасте 50 [43; 58] лет с длительностью суставного синдрома 8 [3; 13,8] лет. Минимальная и средняя степени активности РА диагностированы у 30 (19,5 %) больных, высокая — у 124 (80,5 %). I−II рентгенологические стадии РА установлены у 46 (29,9 %) пациентов, III−IV — у 108 (70,1 %). У 112 (72,7 %) больных отмечено медленно-прогрессирующее течение РА. Серопозитивный РА диагностирован у 109 (70,8 %) пациентов. Внесустав-ные проявления РА выявлены у 111 (72,1 %) больных. Нарушения функционального статуса по индексу HAQ отсутствовали у 17 (11,0 %) пациентов с РА, минималь-ные нарушения имели место у 19 (12,3 %), умерен-ные — у 70 (45,5 %) и выраженные — у 48 (31,2 %) больных.

Пациенты, принимавшие рекомендованные пре-параты в течение всего периода от назначения базис-ной терапии до момента включения в исследование не менее 80 % времени, были расценены как привержен-ные терапии [3, 8, 9].

Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с использованием пакетов программ Excel, Statististica 6.0, SPSS. Для сравнения долей при-меняли точный критерий Фишера или критерий χ ² Пир-сона, для сравнения количественных параметров — t-критерий Стьюдента и U-критерий Манна—Уитни.

Результаты и обсуждениеБольшинство (n = 101; 65,6 %) больных РА прини-

мали БПВП > 80 % времени с момента их назначения, т. е. были привержены терапии. Наши сведения не про-тиворечат данным литературы о низкой (около 50 %) приверженности назначаемой терапии пациентов с сер-дечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом и др. [3, 8, 9]. Клиническая характеристика больных РА, приверженных и не приверженных лечению, представ-лена в таблице.

Среди не приверженных лечению больных было больше пациентов с более длительным течением су-ставного синдрома (11,7 [5,5; 16,5] года), чем среди больных, приверженных лечению (6,0 [2,0; 12,0] года), р < 0,05, что согласуется с данными литературы [3, 4].

Не приверженные лечению пациенты испытывали большую интенсивность боли по ВАШ (70 [55; 80] мм) по сравнению с таковой у приверженных больных (60 [50; 75] мм), р = 0,028. Функциональный статус

44

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

по опроснику HAQ был хуже у не приверженных лече-нию пациентов (1,84 ± 0,2), чем у приверженных (1,39 ± 0,2), p < 0,05. III−IV рентгенологическая стадия РА была диагностирована у 43 (81,1 %) не привержен-ных и у 65 (64,4 %) — приверженных лечению больных (р = 0,031).

Полученные результаты не противоречат данным литературы о том, что успешная терапия РА БПВП позволяет замедлить прогрессирование деструктивных изменений в суставах и сохранить функциональную активность больных [1, 2]. Нами не обнаружено

взаимо связи активности заболевания, серопозитив-ности РА, варианта течения РА, наличия системных проявлений, ФК РА, длительности утренней скован-ности с приверженностью лечению БПВП. Вместе с тем не во всех наблюдениях подтверждается связь тяжести РА с приверженностью лечению [3, 6].

В ходе исследования не выявлено взаимосвязи между полом, возрастом, уровнем образования, со-циальным статусом, семейным и материальным по-ложением больных РА с приверженностью лечению БПВП. Тем не менее следует обратить особое внима-ние на пациентов, которые чаще не привержены лече-нию: женщины (n = 45; 84,9 %), больные старше 50 лет (n = 27; 51,0 %), городские жители (n = 42; 79,2 %), не работающие (n = 31; 58,5 %), имеющие 2-ю группу инвалидности (n = 23; 43,4 %), со средним материаль-ным положением (n = 69; 68,3 %). По данным одних исследований, более приверженными лечению были больные старшего возраста и женщины [4], по данным других — не зарегистрировано статистически значи-мых различий по половой принадлежности, возрасту, а также уровню образования пациентов, привержен-ных лечению [5].

Основными причинами прекращения приема БПВП среди не приверженных лечению больных были обеспокоенность их возможным развитием побочных эффектов, наличие побочных эффектов терапии (тош-нота, рвота), мнение пациентов о неэффективности проводимого лечения.

ЗаключениеИсследование продемонстрировало низкую при-

верженность больных РА лечению БПВП: только 101 (65,6 %) больной принимал его > 80 % времени. Не приверженные лечению пациенты с РА имели бо-лее выраженную интенсивность боли по ВАШ, худший функциональный статус (HAQ), более выраженные рентгенологические изменения (р < 0,05). Среди не приверженных лечению преобладали пациенты с бо-лее длительным анамнезом заболевания (р < 0,05). Все это свидетельствует о том, что связь клинических па-раметров РА и приверженности лечению носит зако-номерный характер. Приверженные и не привержен-ные терапии БПВП больные не различались по социальным характеристикам.

Таким образом, понимание взаимосвязи клиниче-ских и социальных характеристик РА и привержен-ности терапии имеет большое значение для выработки адекватной тактики лечения у пациентов с РА.

Клиническая характеристика больных РА, приверженных и не приверженных лечению (n = 154)

Показатель

Число больных (%)

привержен-ные лечению

(n = 101)

не привержен-ные лечению

(n = 53)

Пол:

мужскойженский

16 (15,8)85 (84,2)

8 (15,1)45 (84,9)

Возраст, лет:

< 25< 50> 50

7 (7,0)39 (38,6)55 (54,5)

2 (3,8)24 (45,3)27 (51,0)

Иммунологическая характеристика пациентов:

серопозитивныесеронегативные

72 (71,3)29 (28,7)

37 (69,8)16 (30,2)

Активность заболевания по индексу DAS28:

низкая (DAS28 ≤ 3,2)умеренная (3,2 < DAS28 ≤ 5,1)

высокая (DAS28 > 5,1)

1 (1,0)18 (17,8)82 (81,2)

1 (1,8)10 (18,7)42 (79,2)

Системные проявления 70 (69,3) 41 (77,4)

Течение РА:

медленнопрогрессирующийбыстропрогрессирующий

78 (77,2)23 (22,8)

34 (64,2)19 (35,8)

ФК РА:

I−IIIII−IV

29 (28,7)72 (71,3)

9 (17,0)44 (83,0)

45

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

1. Александрова Е.Н., Панасюк Е.Ю., Авдеева А.С. и др. Динамика лаборатор-ных биомаркеров у больных ревматоид-ным артритом на фоне терапии тоцили-зумабом. Научно-практическая ревмато-логия 2011;(3):14−9.2. Салихов И.Г., Лапшина С.А., Кириллова Э.Р. Лечение ревматоидного артрита. Практическая медицина 2008; (7):3−7.3. Рябицева Л.Ф., Солодовников А.Г., Лесняк О.М. Изучение приверженности лечению больных хроническими забо-леваниями на модели ревматоидного артрита, ее детерминанты и влияние на исходы заболевания. Уральский медицинский журнал 2009;(2):32−8.

4. Wolfe F. The epidemiology of drug treatment failure in rheumatoid arthritis. Baillieres Clin Rheumatol 1995;9(4):619−32.5. Tuncay R., Eksioglu E., Cakir B., et al. Factors affecting drug treatment compliance in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2007;27(8):743−6.6. Westhoff G., Zink A.Z. Basic treatment of early rheumatoid arthritis. Abstaining from rheumatological care and preferring alternative medicine increase the risk of undertreatment (in German). Z Rheumatol 2007;66(2):121−4, 126−8.7. Кремлёва О.В., Колотова Г.Б. Несогла-сие с режимом лечения у больных ревма-тоидным артритом: степень выраженно-сти, частота, типы и корреляционные

связи. Терапевтический архив 2003; 75(5):20−4.8. Шварц Ю.Г., Наумова Е.А., Строкова Е.В. Эффективность терапии депрессии легкой и средней степеней тя-жести антидепрессантом пирлиндол и ее влияние на приверженность пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями к длительному лечению. Фундаменталь-ные исследования 2011;(7):168−73.9. Nagrebetsky A., Griffin S., Kinmonth A.L., et al. Predictors of suboptimal glycaemic control in type 2 diabetes patients: The role of medication adherence and body mass index in the relationship between glycaemia and age. Diabetes Res Clin Pract 2012; Jan 17. [Epub ahead of print].

Л И Т Е Р А Т У Р А

46

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

РАЗЛИЧИЯ В МЕТАБОЛИЗМЕ КОСТНОЙ ТКАНИ У МУЖЧИН, СТРАДАЮЩИХ ХРОНИЧЕСКОЙ

ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ, И ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗЕ

О.А. Марданова1,2, Н.И. Кокина1,2, Л.Л. Шептулина2, А.Г. Серова3, И.А. Соколина2, В.Т. Ивашкин1,2

1Кафедра пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова;2клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко университетской

клинической больницы № 2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; 3университетская клиническая больница № 3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Контакты: Ольга Андреевна Марданова mardanova_o@mail.ru

Цель исследования — сравнение активности метаболизма костного скелета у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) мужского пола и женщин постменопаузального периода.Материалы и методы. Проведено проспективное когортное исследование, включившее 33 мужчин в возрасте старше 55 лет с ХОБЛ и 33 женщины, не имеющие заболеваний органов дыхания, аналогичного возраста. Пациентам были проведены обще-клиническое обследование, рентгеновская денситометрия, исследование функции внешнего дыхания, определение в крови уровней остеокальцина и С-телопептидов.Результаты. У мужчин с ХОБЛ Т-критерий шейки бедра был ниже, чем у женщин в постменопаузе без заболеваний легких: −1,05 ± 0,85 и −0,36 ± 1,24 стандартных отклонений соответственно (р < 0,05). Уровень остеокальцина у мужчин также ока-зался ниже, а содержание С-телопептидов — достоверно выше, чем у женщин (р < 0,05).Заключение. У мужчин, страдающих ХОБЛ, минеральная плотность шейки бедренной кости оказалась достоверно ниже, чем у женщин в постменопаузе без заболеваний легких той же возрастной группы. Кроме того, у пациентов с ХОБЛ уровень марке-ра активности остеобластов был достоверно ниже, а остеокластов, наоборот, выше, чем у женщин в постменопаузе. Следо-вательно, у пациентов с ХОБЛ требуется иной подход к профилактике и лечению остеопороза.

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, постменопауза, остеопороз, минеральная плотность костной ткани

THE DIFFERENCES OF BONE METABOLISM IN MALES WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE

AND POSTMENOPAUSAL FEMALES

O.A. Mardanova 1,2, N.I. Kokina 1,2, L.L. Sheptulina 2, A.G. Serova 3, I.A. Sokolina 2, V.T. Ivashkin 1,2

1Department of Propaedeutics of Internal Medicine of I.M. Sechenov First Moscow State Medical Univercity;2Clinic of Internal Diseases Propaedeutics, Gastroenterology and Hepatologynamed after V.K. Vasilenko

3Clinical Hospital № 3 of I.M. Sechenov First Moscow State Medical Univercity

Aim — to compare bone metabolism activity in males with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and postmenopausal females.Materials and methods. The prospective cohort study was conducted. 33 male patients with COPD over 55 years old and 33 female patients without respiratory diseases over 55 were included. General examination, clinical and biochemical blood analyses, densitometry of lumbar spine and proximal part of left femoral bone, respiratory function, osteocalcin and C-telopeptids blood levels have been performed to the patients.Results. Male patients with COPD had lower T-score for the femoral neck than postmenopausal female patients without pulmonary disor-ders, (–1.05 ± 0.85 SD and –0.36 ± 1.24 SD respectively, р < 0.05). Osteocalcin level in males with COPD was significantly higher and C-telopeptids level was significantly lower than in postmenopausal females (р < 0.05).Conclusion. Male patients with COPD have lower T-score for the femoral neck than postmenopausal females without pulmonary disorders of the same age. Furthermore osteoclasts in COPD patients seem to be more activated than in postmenopausal females, on the contrary os-teoblasts activity is significantly depressed. Therefore it is necessary to use another approach of prevention and treatment of osteoporosis in patients with COPD.

Key words: chronic obstructive pulmonary disease, postmenopause, osteoporosis, bone mineral density

47

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

ВведениеХроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)

является широко распространенным заболеванием как в мире, так и в Российской Федерации. В период с 1970 по 2002 г. уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний снизился с 63 до 52 %, в то время как смерт-ность от ХОБЛ возросла в 2 раза [1].

Согласно определению ХОБЛ, сформулированно-му в глобальной инициативе по диагностике, лечению и профилактике (GOLD), помимо поражения легких, для нее характерно развитие системных проявлений [2, 3], в частности остеопороз. По данным ряда иссле-дований, частота возникновения остеопороза при ХОБЛ выше, чем в популяции [4], не только в резуль-тате лечения, но в связи с патогенетическими особен-ностями заболевания. Установлено, что у мужчин с ХОБЛ частота возникновения переломов позвонков в 2,6, а шейки бедра — в 1,4 раза выше, чем у мужчин того же возраста без ХОБЛ [5].

Считается, что основными причинами снижения минеральной плотности кости (МПК) при ХОБЛ, по-мимо приема глюкокортикостероидов (ГКС), являют-ся низкая физическая активность, табакокурение, уменьшение уровня половых гормонов, гиперкапния и гипоксия, снижение массы тела, наличие хрониче-ского системного воспаления [6].

У женщин в постменопаузе вследствие дефицита эстрогена происходит активация остеокластов с увели-чением костной резорбции, в связи с чем значительно возрастает количество остеобластов [7].

Целесообразным представляется сравнение часто-ты развития остеопороза у больных ХОБЛ и женщин в постменопаузе, так как для последних характерна более высокая частота возникновения остеопороза, чем в популяции, что признано во всем мире одной из важнейших проблем здравоохранения. Именно для постменопаузального остеопороза разработаны наи-более четкие рекомендации по диагностике и лечению, которые не всегда обоснованно применяются при дру-гих видах остеопороза. Сравнение активности остео-бластов и остеокластов при остеопорозе на фоне ХОБЛ с постменопаузальным остеопорозом может помочь определить приоритетные направления лечения.

Цель исследования — сравнение активности мета-болизма костного скелета у больных ХОБЛ мужского пола и женщин постменопаузального периода.

Материалы и методыВ основную группу были включены мужчины

в возрасте старше 55 лет, имевшие ХОБЛ II−IV стадии (объем форсированного выдоха за 1 с — ОФВ

1 < 80 %,

отношение ОФВ1 к форсированной жизненной емко-

сти легких — ОФВ1/ФЖЕЛ < 70 %), которая развилась в результате табакокурения. В группу сравнения были набраны женщины старше 55 лет с длительностью постменопаузы > 5 лет.

Протокол исследования одобрен Этическим коми-тетом 1-го Московского государственного медицин-ского университета им. И.М. Сеченова. От всех паци-ентов получено информированное согласие на участие в исследовании.

Критериями исключения для основной группы и группы сравнения служили следующие:

1) сочетанные заболевания органов дыхания (рак, туберкулез, бронхиальная астма, пневмония, пороки развития легких и др.);

2) прием системных ГКС до поступления в клинику;3) злокачественные новообразования любой лока-

лизации;4) заболевания паращитовидных желез, в том числе

в анамнезе;5) острые или обострившиеся хронические воспали-

тельные заболевания других органов и систем;6) хроническая печеночная и почечная недостаточ-

ность;7) прием до поступления в клинику препаратов для

профилактики и лечения остеопороза (бисфосфонаты, препараты стронция, кальций, витамин D, кальцито-нин);

8) злоупотребление алкоголем (> 400 мл в пересчете на чистый этанол в неделю);

9) прием препаратов, оказывающих влияние на ме-таболизм кальция, — антиконвульсанты, гепарин, ана-болические стероиды.

Также критериями исключения для группы срав-нения являлись заместительная гормональная терапия половыми гормонами и ранняя менопауза (в возрасте до 45 лет).

В соответствии с критериями были отобраны 33 мужчины старше 55 лет (средний возраст 65 ± 10,2 года), имевшие II−IV стадии ХОБЛ (табл. 1), и 33 женщины без заболеваний органов дыхания анало-гичного (62 ± 6,4 года) возраста, средняя длительность постменопаузы составляла 11,7 ± 6,3 года (табл. 2).

Достоверных различий по возрасту, индексу массы тела, частоте развития сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний в группах не выявлено. Пят-надцать больных ХОБЛ получали базисную терапию ингаляционными ГКС (ИГКС). Длительность терапии составляла от 0,5 года до 10 лет, приблизительная сум-марная доза в пересчете на беклометазон составила от 150 до 10 000 мг, средняя — 1930 ± 432 мг.

Проведены клинический и биохимический анализ крови. Сатурация кислорода капиллярной крови из-мерялась при помощи напалечного пульсоксиметра MD300 C1C. Исследование функции внешнего дыха-ния при помощи спирографии и бодиплетизмографии выполняли на аппарате MasterScreen Body, Erich Jaeger GMBH. Оценка МПК осуществлялась посредством двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на аппарате Lunar iDXA ME+200142 с определением Т-критерия шейки бедренной кости и поясничных

48

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

позвонков. Уровень остеокальцина в сыворотке крови устанавливали при помощи иммуноферментного на-бора IDS 434-3000 N-MID Osteokalcin ELISA для ко-личественного определения остеокальцина в сыворот-ке и плазме человека. Содержание С-телопептидов в сыворотке крови определяли в Центре молекулярной диагностики методом иммунохемофлуоресценции с использованием реактивов и анализатора Roche Bone Markers for Elecsys® analysers.

Для статистической компьютерной обработки дан-ных применяли пакет программ Statistica for Windows 6.0 (StatSoft, Inc., 2001, США).

Результаты и обсуждениеПо результатам рентгеновской абсорбциометрии, сре-

ди мужчин, страдающих ХОБЛ, нормальная МПК на-блюдалась у 6 (27,3 %) больных, снижение МПК до уров-ня остеопении — у 7 (31,8 %), до уровня остеопороза — у 9 (40,9 %). В группе женщин в постменопаузе нормальная МПК была выявлена у 14 (43,75 %), остео пения — у 8 (25 %), остео пороз — у 10 (31,25 %) пациенток (рис. 1).

При сравнении МПК шейки бедра в двух группах было отмечено, что у мужчин с ХОБЛ Т-критерий шей-

ки бедра оказался значимо ниже (−1,05 ± 0,85 стандарт-ных отклонений), чем у женщин в постменопаузе без заболеваний легких (−0,36 ± 1,24), р = 0,043 (рис. 2).

Различий в минеральной плотности поясничных позвонков не обнаружено: у мужчин с ХОБЛ значение Т-критерия поясничных позвонков L

II−L

IV составило

−0,72 ± 1,85, а у женщин в постменопаузе без заболе-ваний легких — −0,36 ± 1,71 стандартных отклонений.

Далее у пациентов определяли уровни сывороточ-ного остеокальцина (как маркера активности остео-бластов) и С-телопептидов (как показателя активности остеокластов).

Содержание остеокальцина у мужчин оказалось значимо ниже (13,03 ± 9,9 нг/мл), чем у женщин (21,02 ± 12,7 нг/мл), р = 0,01. В то же время уровень С-те-лопептидов у мужчин был выше (медиана — 0,55 нг/мл, интерквартильный размах — от 0,29 до 0,65 нг/мл), чем у женщин (медиана — 0,45 нг/мл, интер квартильный размах — от 0,18 до 0,52 нг/мл), р = 0,044 (рис. 3).

В основной группе прием ИГКС не оказал статисти-чески значимого влияния на активность остеобластов, чего нельзя сказать о β

2-агонистах. У больных, систе-

матически принимавших β2-агонисты (n = 9), уровень

остеокальцина был значимо ниже, чем таковой у не по-лучавших их пациентов (n = 24): 9,19 ± 7,6 нг/мл против 16,3 ± 9,45 нг/мл (р = 0,022). Однако при сравнении уровня остеокальцина у мужчин с ХОБЛ, не принимав-ших β

2-агонисты (n = 24), и женщин в постменопаузе

(n = 33) различие осталось статистически значимым (р = 0,044).

Прием ИГКС и β2-агонистов не оказал существен-

ного влияния на содержание С-телопептидов.При анализе данных обеих групп была выявлена

статистически значимая отрицательная корреляцион-ная связь МПК шейки бедра с возрастом больных (n = 54, r = − 0,58, р < 0,001). При анализе группы жен-щин выяснилось, что МПК шейки бедра закономерно зависела от длительности менопаузы (n = 32, r = − 0,52, р = 0,003).

При анализе данных двух групп (n = 54) отмечалась положительная корреляционная связь Т-критерия шейки бедра с ИМТ (r = 0,43, р = 0,002).

Полученные результаты подтверждают выраженную активацию остеокластов при ХОБЛ, что соответствует сведениям, представленным в научной литературе. По данным Центра молекулярной диагностики, где про-водилось определение уровня С-телопептидов, для муж-чин нормальные значения составляют < 0,30 нг/мл, для женщин репродуктивного возраста показатель ниже (< 0,28 нг/мл), а в постменопаузе верхней границей нор-мы считается 0,32 нг/мл. У мужчин с ХОБЛ значения превышали верхнюю границу нормы в 2 раза.

Значимой корреляции уровней сывороточного осте-окальцина и С-телопептидов с показателями МПК не выявлено. Наблюдалась лишь тенденция к сниже-нию концентрации остеокальцина и повышению —

Таблица 1. Характеристика пациентов основной группы — мужчин с ХОБЛ

ПоказательЗначение № 1

(n = 33)Значение № 2

(n = 22)

Средний возраст, лет 65 ± 10,2 64,5 ± 10,2

ОФВ1, % 50,5 ± 18,5 53,6 ± 17,8

Стадия ХОБЛ, n (%):

IIIIIIV

13 (39,4)8 (24,2)

12 (36,4)

9 (40,9)5 (25,7)8 (36,4)

Индекс курящего человека 300 ± 119 290 ± 109

Индекс пачко-лет 50,1 ± 23,7 48,8 ± 18,4

Дыхательная недостаточность I степени, n (%)

12 (36,4) 8 (36,4)

Отсутствие дыхательной недостаточности, n (%)

21 (63,6) 14 (63,6)

Таблица 2. Характеристика пациенток группы сравнения — женщин в постменопаузе без заболеваний органов дыхания

ПоказательЗначение № 1

(n = 33)Значение № 2

(n = 22)

Средний возраст, лет 62 ± 6,4 62,2 ± 6,4

Продолжительность постменопаузы, лет

11,3 ± 6,7 11,7 ± 6,8

49

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

С-телопептидов при снижении МПК шейки бедра (n = 54, r = 0,32 и −0,406 соответственно, p > 0,05).

По результатам проведенного исследования было установлено, что частота развития остеопении и остео-пороза при ХОБЛ составляет 31,8 и 40,9 % соответст-венно. По данным литературы, остеопению у больных ХОБЛ обнаруживают в 35−72 %, остеопороз — в 30−60 % случаев [8–10]. Российские эпидемиологические иссле-дования показали, что в возрастной группе старше 50 лет остеопороз встречается у 30−33 % женщин и 22−24 % мужчин, что при нынешней численности населения составляет > 10 млн человек [11]. Следовательно, выяв-ленная у больных ХОБЛ частота развития остеопороза превышает среднестатистическую частоту его возник-новения у женщин в постменопаузе.

Согласно данным литературы, сывороточные марке-ры костного метаболизма определяют для общей оценки активности остеобластов и остеокластов, в первую оче-редь для контроля эффективности проводимой терапии остеопороза [6, 7]. Отмечено, что у женщин в постмено-паузе повышается в крови как уровень маркеров резорб-ции, так и (компенсаторно) синтеза кости [7].

В проведенном нами исследовании у больных ХОБЛ уровень остеокальцина был значимо ниже (р < 0,05), чем у женщин в постменопаузе, что, вероят-но, свидетельствовало об угнетении синтетической активности остеобластов. Уровень С-телопептидов, напротив, был выше (р < 0,05), следовательно, остео-класты были активированы сильнее.

ЗаключениеЧастота развития остеопении и остеопороза у муж-

чин, страдающих ХОБЛ, не отличается от таковой у женщин того же возраста с длительностью постме-нопаузы > 5 лет без заболеваний органов дыхания (р > 0,05). Однако среднее значение Т-критерия шейки бедра у мужчин с ХОБЛ статистически значимо ниже, чем у женщин в постменопаузе (р < 0,05).

У больных ХОБЛ наблюдается более низкий уро-вень остеокальцина (р < 0,05) и более высокий — С-телопептидов (р < 0,05) по отношению к группе сравнения, что может свидетельствовать об угнетении активности остеобластов и повышении активности остеокластов у таких пациентов.

81 2

10

12

14

16

18

Ост

еока

льци

н, н

г/м

л

20

22

24

26

28

0,01 2

0,2

0,4

С‑те

лопе

птид

ы, н

г/м

л

0,8

0,6

1,0

1,2

Рис. 3. Уровни остеокальцина и С-телопептидов у мужчин с ХОБЛ и женщин в постменопаузе без заболеваний легких (1 — мужчины с ХОБЛ, 2 — женщины в постменопаузе без заболеваний легких; *p < 0,05)

0

50

614

78

9 10

100Остеопороз

Остеопения

Норма

Мужчины с ХОБЛ

Женщины в постменопаузе без заболеваний

легких

Рис. 1. Показатели МПК у мужчин с ХОБЛ и женщин в постменопаузе без заболеваний легких

0,2

–1,61 2

–1,4

–1,2

–1,0

–0,8

–0,6

Т‑кр

итер

ий ш

ейки

бед

ра, с

т. от

клик

–0,4

–0,2

–0,0

Рис. 2. Т-критерий шейки бедра у мужчин с ХОБЛ и женщин в постме-нопаузе без заболеваний легких (1 — мужчины с ХОБЛ, 2 — женщины в постменопаузе без заболеваний легких)

50

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

1. Jemal A., Ward E., Hao Y., Thun M. Trends in the leading causes of death in the United States, 1970−2002. JAMA 2005; 294:1255−9.2. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пере-смотр 2008 г.). Пер. с англ. Под ред. А.С. Белевского. М.: Атмосфера, 2009.3. Чучалин А.Г. Хроническая обструктив-ная болезнь легких. М.: Атмосфера, 2008.4. Дворецкий Л.И., Чистякова Е.М. Остеопороз у больных ХОБЛ: коморбид-ность или системное проявление? Consilium Medicum 2007;9(12):42−8.

5. Dam T.T., Harrison S., Fink H.A., et al.; Osteoporotic Fractures in Men (MrOS) Research Group. Bone mineral density and fractures in older men with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. Osteoporos Int 2010;21(8):1341−9.6. Дворецкий Л.И., Чистякова Е.М., Рубин М.П. Состояние минеральной плотности кости у больных хронической обструктивной болезнью легких. Пуль-монология 2007;(3):48−55.7. Singer F.R., Eyre D.R. Using biochemical markers of bone turnover in clinical practice. Cleve Clin J Med 2008;75(10):739−50.8. Ревматология: клинические рекомен-

дации. Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.9. Nuti R., Siviero P., Maggi S., et al. Vertebral fractures in patients with chronic obstructive pulmonary disease: the EOLO Study. Osteoporos Int 2009;20(6):989−98.10. Maggi S., Siviero P., Gonnelli S., et al.; EOLO Study Group. Osteoporosis risk in patients with chronic obstructive pulmonary disease: the EOLO study. J Clin Densitom 2009;12(3):345−52.11. Лесняк О.М., Беневоленская Л.И. Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. 2-е изд., перер. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.

Л И Т Е Р А Т У Р А

51

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

СТРЕПТОКОККОВЫЙ ТОНЗИЛЛОФАРИНГИТ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ —

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

А.В. АксеноваКафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития, Москва

Контакты: Ангелина Васильевна Аксенова aksyonova-av@mail.ru

Цель  исследования — выявить клинические особенности стрептококкового тонзиллофарингита (ТФ) с применением шкалы Centor, дать клинико-лабораторную характеристику его исходов для решения вопроса об использовании оптимальной антибак-териальной терапии.Материалы и методы. Обследованы 386 больных ТФ (183 мужчины и 203 женщины). Применены шкала Centor, бактериологи-ческий и иммунологический методы исследования с определением уровней антител к стрептолизину О, полисахариду А, глюку-роновой кислоте, дезоксирибонуклеиназе Б.Результаты. С помощью балльной системы шкалы Centor все пациенты с ТФ были разделены на группы с предполагаемой вирус-ной и стрептококковой этиологией. В результате проведенной комплексной бактериологической и иммунологической диагно-стики 13,5 % больных ТФ из группы с предполагаемой вирусной этиологией были переведены в группу со стрептококковой этио-логией. Им, так же как и пациентам с первоначально предполагаемой стрептококковой этиологией, было рекомендовано проведение системной антибактериальной терапии.Заключение. Для решения вопроса о применении антибактериальной терапии у пациентов с ТФ необходимо полное клинико-лабораторное обследование, включающее использование шкалы Centor. Всем больным с выявленной стрептококковой этиологией ТФ показаны диспансерное наблюдение и первичная профилактика ревматической лихорадки.

Ключевые слова: стрептококковый тонзиллофарингит, Streptococcus pyogenes, диагностика, лечение

STREPTOCOCCAL TONSILLOPHARYNGITIS AT PRESENT — CLINICAL AND LABORATORY DATA

A.V. AksenovaAcad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, The Russian State Medical University, Moscow

Aim — to identify clinical features of streptococcal tonzillofaringitis (TF) using the scale of Centor, provide clinical and laboratory charac-teristics of its outcomes to choose optimal antibiotic therapy.Materials and methods. The study included 386 patients with HF (183 men and 203 women). Scale Centor, bacteriological and immuno-logical methods were use to identify levels of antibodies to streptolysin O, polysaccharide A, glucuronic acid, dezoksiribonukleinaze B d.Results. All patients with HF were divided into groups with suspected viral and streptococcal etiology using Centor scale. By the result of complex bacteriological and immunological diagnosis of 13.5 % of patients with HF in the group with suspected viral etiology were moved into the group with streptococcal etiology. For this group as for group with suspected streptococcal etiology systemic antibiotic therapy was recommended.Conclusion. To complete the question about use of the antibiotic therapy in patients with TF clinical and laboratory examination should be a complete, including the use of the Centor scale. For patients with diagnosed streptococcal etiology of TF dispensary observation and pri-mary prevention of rheumatic fever are required.

Key words: streptococcal tonsillopharyngitis, Streptococcus pyogenes, diagnosis, treatment

ВведениеВ настоящее время проблема воспаления верхних

дыхательных путей, связанного со стрептококковой инфекцией (СИ), остается актуальной и имеет боль-шое социально-экономическое значение. К данной группе заболеваний относят острые и хронические тонзиллофарингиты (ТФ), синуситы и отиты.

В последние годы накоплено большое количество данных о возрастающей роли СИ в патологии человека [1−3]. Однако β-гемолитический стрептококк группы А (БГСА) занимает главенствующее место среди других стрептококков по патологическому воздействию на че-ловека. БГСА является этиологическим фактором раз-вития многих заболеваний у детей и взрослых.

52

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

Болезни стрептококковой этиологии распростра-нены повсеместно. В районах умеренного и холодного климата инфекция проявляется преимущественно в форме глоточных и респираторных форм заболева-ний, что составляет 5−15 случаев на 100 человек в год. Районы средней полосы, характеризующиеся относи-тельно умеренным климатом, по уровню заболеваемо-сти занимают промежуточное положение между север-ными и южными областями [4−6].

В связи с тем что генетическая структура БГСА мно-гообразна, можно считать, что эпидемический процесс при БГСА поддерживается среди людей многочислен-ными независимыми клонами возбудителей. Носитель-ство БГСА выявляется в среднем у 15−20 % здоровых лиц. Наиболее часто оно отмечается среди детей до-школьного возраста [7, 8]. Частота носительства значи-тельно возрастает непосредственно вслед за формирова-нием организованных коллективов [9, 10]. В начале ХХI в. сохраняется тенденция к увеличению заболевае-мости острым ТФ и обострению хронического ТФ как у молодых людей, так и среди взрослого населения, что в 2010 г. составило 700,9 человек на 100 тыс. населения по сравнению с 1996 г. (503 на 100 тыс. населения) [11].

Одной из характерных особенностей течения эпи-демического процесса при СИ является его циклич-ность [11]. Кроме уже известной цикличности СИ с интервалом в 2−4 года, имеет место периодичность вспышек тяжелых СИ с интервалом в 40−50 лет. В 20−40-х годах ХХ в. болезни стрептококковой этио-логии были не только широко распространены, но и характеризовались тяжелым течением. В большин-стве случаев скарлатина и ТФ осложнялись развитием гнойно-септических (менингиты, отиты, сепсис) и им-мунопатологических (ревматическая лихорадка, гло-мерулонефрит) процессов. Тяжелые генерализованные формы инфекции, сопровождающиеся глубокими по-ражениями мягких тканей, обозначались как «стреп-тококковая гангрена» [12]. В 60−70-е годы ХХ в. БГСА утратил свою значимость. Это было связано как со снижением общего уровня заболеваемости, так и с уменьшением степени тяжести как самих СИ, так и возникающих постстрептококковых осложнений [8, 12−14].

Вновь вспыхнувший интерес к БГСА обусловлен тем, что с середины 80-х годов ХХ в. во многих странах отмечается рост заболеваемости СИ, который совпал с возвратом исчезнувших из популяции серотипов возбудителя и изменениями в нозологической струк-туре заболеваний, вызываемых Streptococcus pyogenes. Так, во многих странах мира стали регистрироваться групповые случаи тяжелых генерализованных форм заболеваний, часто заканчивавшихся летальным ис-ходом (стрептококковый токсический шок, септице-мия, некротический миозит, фасциит и др.). Ситуация стала такой же, как и в начале ХХ в., в доантибиотиче-скую эру.

За последние годы зафиксирован также рост за-болеваемости органов верхних дыхательных путей, острой ревматической лихорадкой [13, 15].

Многочисленные факты свидетельствуют об из-менении эпидемиологии БГСА как в США, так и в ев-ропейских странах. Широкое использование лабора-торных методов исследования позволило установить, что возврат исчезнувших стрептококковых заболева-ний связан со сменой циркулирующих в популяции серотипов возбудителя (произошла смена М-типов 2, 4, 12, 22 и 49 на М-типы 1, 3, 5, 6, 18, 24, 28, известные как «ревматогенные» и токсические) [12, 16].

В настоящее время нет убедительных критериев, на основании которых можно было бы определить, когда миндалины из органа, осуществляющего полез-ные функции в организме, превращаются в очаг ин-фекции и приводят к возникновению заболеваний других органов и систем.

В многочисленных исследованиях подтверждено, что спектр возбудителей острого и хронического ТФ является относительно постоянным. Основным этио-логическим фактором патологии служит БГСА, реже — стрептококки С и G, вирусы (герпес, аденови-русы) и другие микроорганизмы.

Распространенность хронических заболеваний миндалин варьирует от 2,84 до 35 %, БГСА высевается в 32,5 % случаев [17−21].

Цель исследования — выявить и описать клиниче-ские особенности стрептококкового ТФ с помощью шкалы Centor, дать клинико-лабораторную характери-стику его исходов для решения вопроса о применении оптимальной антибактериальной терапии.

Материалы и методыВ целях изучения клинико-иммунологических

особенностей течения стрептококкового ТФ были обследованы 386 больных. Обследование пациентов проводилось в соответствии с требованиями Хель-синкской декларации.

Критерием включения являлось обострение хрони-ческого ТФ простой и токсико-аллергической формой I степени. Критериями исключения были признаки ТФ токсико-аллергической формы II стадии. Среди обсле-дованных пациентов было 183 мужчины и 203 женщины, средний возраст 23,1 ± 3,8 года. Диагноз ТФ устанавли-вали на основании местных признаков, включенных в классификацию хронических тонзиллитов Б.С. Пре-ображенского и В.Т. Пальчуна [19].

Этиологию ТФ определяли с помощью разрабо-танной в 1981 г. для оценки вероятного возбудителя острого ТФ шкалы Centor [22]. Каждый из 4 признаков по шкале Centor соответствует 1 баллу: лихорадка (> 38 °С), увеличение и болезненность регионарных лимфатических узлов (ЛУ), налет на миндалинах, от-сутствие кашля. В соответствии с диагностическим правилом Centor при сумме баллов 0−1 наиболее веро-

53

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

ятна вирусная, а при сумме баллов 2−4 — стрептокок-ковая природа ТФ.

Всем пациентам с ТФ при первом визите прово-дилось бактериологическое исследование: мазок из зева с последующим посевом на питательную среду и определением групповой принадлежности. Через 3−4 нед после перенесенной инфекции определялись титры стрептококковых антител (к стрептолизину О — АСЛО), к полисахариду А — АПСХ, глюкуроновой кислоте — АГК, дезоксирибонуклеиназе Б — АДНК-аза Б), повторный анализ крови на антитела проводился у больных в динамике через 2 и 6 мес.

Для статистических расчетов была использована программа Statistica 6.0. Результаты описывали с ука-занием средней по совокупности М ± m. В качестве методов обработки результатов применяли описатель-ную статистику, t-критерий Стьюдента, критерии Вил-коксона и Манна—Уитни.

Результаты и обсуждениеБольные предъявляли жалобы на неприятные ощу-

щения в ротоглотке (жжение, сухость, нередко скопле-ние вязкой слизи), першение, невыраженную болез-ненность в горле, головную боль, затрудненное носовое дыхание, общую слабость, разбитость, повы-шение температуры до 37−38 ºС (табл. 1).

При осмотре больных были выявлены экссудация в миндалинах, гиперемия слизистой оболочки глотки и ее отечность, слизисто-гнойные налеты на стенке глот-ки, «пробки» в миндалинах. У 18 % больных отмечено увеличение небных миндалин и язычка. На задней и бо-ковой стенках глотки были обнаружены лимфаденоид-ные фолликулы в виде ярко-красных округлых возвы-шений — гранул. У 51,3 % пациентов имелись сращение и спайки миндалин с дужками и треугольной складкой. На боковых стенках за увеличенными небными дужками наблюдались инфильтрированные лимфаденоидные ва-

лики. У 44,6 % больных зарегистрировано увеличение регионарных ЛУ и болезненность их при пальпации. Частота обнаруженных признаков обострения хрониче-ского ТФ представлена в табл. 2.

Наиболее частыми признаками ТФ в данной вы-борке больных оказались покраснение дужек (95,6 % случаев), отечность и разрыхление поверхности мин-далин (85 %), а также наличие экссудата и гнойных пробок в лакунах миндалин (71,8 %).

Согласно шкале Centor предположительно вирусную природу ТФ (1 балл) имели 148 (38 %) больных — 1-я подгруппа (табл. 3). В ходе дальнейшего обследования пациентов 1-й подгруппы БГСА был выделен у 4 (6 %) из них, повышение ≥ 2 титров стрептококковых антител зарегистрировано у 20 (13,5 %) больных, а средние титры стрептококковых антител, которые были определены через 3−4 нед от начала инфекции, не превышали рефе-рентных значений (АСЛО 165 ± 85, АДНКБ 585 ± 80, АПСХ 325 ± 76, АГК 0,466 ± 0,112 ЕД).

Таблица 1. Субъективные симптомы у больных ТФ

Симптом Число больных (%)

Неприятные ощущения в ротоглотке:жжениесухостьскопление вязкой слизи

386 (100)299 (75,9)188 (48,7)163 (42,2)

Першение и боль в горле 344 (89,1)

Головные боли 96 (24,9)

Затрудненное носовое дыхание 129 (33,4)

Общая слабость 220 (57,0)

Разбитость 168 (43,5)

Повышение температуры > 37 ºC 184 (47,7)

Таблица 2. Частота встречаемости объективных диагностических признаков у обследованных больных ТФ

Признак Число больных (%)

Экссудат и гнойные пробки в лакунах миндалин

277 (71,8)

Покраснение дужек 369 (95,6)

Увеличение регионарных ЛУ и их болезненность

172 (44,6)

Отечность и разрыхление поверхно-сти миндалин

328 (85,0)

Сращение и спайки миндалин с дужками и треугольной складкой

198 (51,3)

Таблица 3. Распределение больных ТФ по баллам шкалы Centor

Показатель

Число больных (%)

1 балл, 1-я под-группа

(n = 148)

2 балла, 2-я под-группа

(n = 143)

3−4 балла, 3-я под-группа

(n = 95)

Наличие экссудата в миндалинах

39 (26,4) 143 (100) 95 (100)

Увеличение передних шейных ЛУ

32 (21,6) 45 (32,5) 95 (100)

Лихорадка в анамнезе 25 (16,9) 42 (29,4) 90 (94,7)

Отсутствие кашля 25 (16,9) 56 (39,2) 70 (73,7)

54

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

Во 2-й подгруппе (n = 143, 2 балла по шкале Centor) присутствие экссудата в миндалинах зафикси-ровано в 100 % случаев. Сочетание наличия увеличен-ных шейных ЛУ с экссудатом в миндалинах выявлено у 32,5 % обследованных, сочетание лихорадки в анам-незе с экссудацией в миндалинах — у 29,4 %, а отсут-ствие кашля и экссудация в миндалинах — у 39,2 % больных, что составило 2 балла по шкале Centor. В этой подгруппе при бактериологическом исследова-нии БГСА был выделен у 28 (19,6 %) пациентов, а сред-ние титры стрептококковых антител оказались стати-стически значимо выше, чем у больных 1-й подгруппы: АСЛО 336 ± 28, АДНК 785 ± 80, АПСХ 529 ± 52, АГК 0,731 ± 0,138 ЕД (p < 0,05). Повышение ≥ 2 титров стрептококковых антител во 2-й подгруппе зафикси-ровано у 96 (67,1 %) пациентов (табл. 4).

Третья подгруппа пациентов с ТФ состояла из 95 больных, имевших 3−4 балла по шкале Centor. У 100 % пациентов отмечалось сочетание таких при-знаков, как наличие экссудата в миндалинах и увели-чение шейных ЛУ. У 94,7 % больных к данным симпто-мам присоединялась лихорадка в анамнезе, а кашель отсутствовал в 73,7 % случаев, т. е. 70 % пациентов имели 4, а 30 % — 3 балла по шкале Centor. Частота выделения БГСА в данной подгруппе составила 21 %, что не отличалось от аналогичного показателя у боль-ных ТФ 2-й подгруппы, но было значимо выше (р < 0,05), чем у пациентов 1-й подгруппы. Средние титры стрептококковых антител в 3-й подгруппе боль-ных (АСЛО 378 ± 72, АДНКБ 736 ± 94, АПСХ 560 ± 68, АГК 0,718 ± 0,121) не отличались от таковых во 2-й подгруппе пациентов с ТФ, так же как и повыше-ние ≥ 2 стрептококковых титров антител, которое было верифицровано у 63 (66,3 %) больных.

Таким образом, частота выявления повышенных титров стрептококковых антител у пациентов с ТФ 2-й и 3-й подгрупп статистически значимо отличалась от таковой у больных 1-й подгруппы: 67,1, 66,3 и 13,5 % соответственно, р < 0,001 (см. табл. 4).

Подводя итоги, можно сказать, что применение шкалы Centor на амбулаторном этапе помогает пред-положить бактериальную или вирусную этиологию ТФ. Однако в нашем исследовании в 20 (13,5 %) слу-чаях у пациентов 1-й подгруппы с предполагаемой вирусной инфекцией нами были обнаружены повы-шенные и высокие титры стрептококковых антител (≥ 2), что позволило диагностировать стрептокок-ковый ТФ. При более детальном обследовании этих больных мы установили, что наиболее значимыми клиническими признаками СИ являются наличие экссудата на миндалинах — у 14 (36 %) из 39 па-циентов и увеличение передних шейных ЛУ — у 16 (50 %) из 32.

Больные ТФ с повышенными титрами стрептокок-ковых антител 2-й и 3-й подгрупп, по нашим данным, имели стрептококковую этиологию ТФ.

Число случаев ТФ стрептококковой природы ста-тистически значимо чаще определялось у пациентов 2-й и 3-й подгрупп, чем у больных 1-й подгруппы. Ис-пользование в нашем исследовании шкалы Centor, основанной на клинических данных, позволяющих заподозрить стрептококковый ТФ при первом контак-те с больным, в сочетании с иммунологическими ме-тодами определения титров стрептококковых антител помогло установить ассоциацию со СИ у 46,5 % паци-ентов, что в целом соответствует данным литерату-ры [18].

Антибактериальная терапия, назначаемая в целях эрадикации возбудителя, при 4 баллах начинается с первых дней заболевания, тогда как при 2−3 баллах — только при бактериологическом подтверждении на-личия БГСА. При 1 балле системного лечения анти-биотиками не требуется.

ЗаключениеНаше исследование продемонстрировало, что при-

менение шкалы Centor имеет большое значение для решения вопросов об этиологии ТФ на амбулаторном этапе при первичном осмотре и о целесообразности назначения системной антибактериальной терапии.

Нами доказана необходимость проведения ком-плексного обследования больных с использованием шкалы Centor (с акцентом на такие симптомы, как экс-судат в миндалинах и увеличение передних шейных ЛУ), бактериологических (выделение БГСА) и иммунологи-ческих (АСЛО, АДНКБ, АПСХ, АГК) методов диагно-стики. Это обусловлено тем, что стрептококковая этио-логия ТФ наблюдалась не только у пациентов 2-й и 3-й подгрупп (66,3 и 67,1 %), но и у больных 1-й подгруппы (13,5 %). В связи с этим мы рекомендуем проведение экспресс-диагностики для определения стрептококко-вого антигена для решения вопроса о дальнейшем на-значении антибактериальной терапии.

У 13,5 % больных, имеющих 1 балл по шкале Centor, была выявлена стрептококковая этиология ТФ. В связи с этим рекомендовано рассматривать пациен-тов с 1 баллом по шкале Centor как перенесших СИ и включать их в группу диспансерного наблюдения, так же как и больных, достоверно перенесших СИ, а также проводить антибактериальную терапию и пер-вичную профилактику ревматической лихорадки всем пациентам.

Таблица 4. Частота выявления СИ у больных ТФ

ПодгруппаЧисло больных с повышенными титрами

стрептококковых антител (%)

1-я (n = 148) 20 (13,5)

2-я (n = 143) 96 (67,1)

3-я (n = 95) 63 (66,3)

55

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

1. Анкирская А.С. Роль стрептококков группы В в перинатальной патологии. Акушерство и гинекология 1984;(9):6−9.2. Bert F., Bariou-Lancelin M., Lambert-Zechovsky N. Clinical significance of bacteremia involving the Streptococcus milleri group: 51 cases and review. Clin Infect Dis 1998;27(2):385−97.3. Schwartz B., Facklam R.R., Brieman R.F. Changing epidemiology of group A strepto-coccal infection in the USA. Lancet 1990; 336:1167−71.4. Беляков В.Д., Ходырев А.П., Тотолян А.А. Стрептококковая инфекция. Л.: Медицина, 1978.5. Хатеневер М.Л., Яхнина Н.А., Угрюмова Г.А. и др. Распространение стрептококков разных типов при стреп-тококковых заболеваниях. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии 1968;(3):111−7.6. Luca-Harari B., Ekelund K., van der Linden M., et al. Clinical and epidemiological aspects of invasive Streptococcus pyogenes infections in Denmark during 2003 and 2004. J Clin Microbiol 2008;46:79−86.7. Красильников И.А., Ионтова И.М., Соболевская А.А. и др. Общая харак-теристика эпидемического процесса и циркулирующих штаммов стрепто-кокка в период подъема заболеваемости скарлатины в Ленинграде. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии 1990;(1):33−6.

8. Тотолян А.А. Стрептококковая инфек-ция. В кн.: Руководство по эпидемиоло-гии инфекционных болезней. Под ред. В.И. Покровского. Т. 2. М.: Медицина, 1993. С. 245−60.9. Брико Н.И., Жуков В.В. Концепция механизма развития эпидемического процесса респираторной стрептокок-ковой инфекции в организованном кол-лективе. Нижегородский медицинский журнал 1992;(1):23−7.10. Покровский В.И., Пак С.Г., Брико Н.И., Данилкин Б.К. Инфекционные болезни и эпидемиология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.11. Эпидемиологический надзор и про-филактика стрептококковой (группы А) инфекции. Методические указания. МУ 3.1.1885-04.12. Покровский В.И., Брико Н.И., Ряпис Л.А. Стрептококки и стрептокок-козы. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.13. Ряпис Л.А., Брико Н.И., Ещина А.С., Дмитриева Н.Ф. Стрептококки. Общая ха-рактеристика и методы лабораторной диа-гностики. Под ред. Н.И. Брико. М.: Меди-цинское информационное агентство, 2009.14. Тотолян А.А., Беляков В.Д. Стрепто-кокки группы А — возбудители тяжелых инвазивных инфекций. Здоровье населе-ния и среда обитания 1994;10(19):1−3.15. Заболеваемость населения России в 2008 г.: Статистические материалы в 2-х частях. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.16. Musser J.M., Stockbauer K., Kapur V.,

Rudgers G.W. Substitution of cysteine 192 in a highly conserved Streptococcus pyogenes extracellular cysteine protease (interleukin 1beta convertase) alters proteolytic activity and ablates zymogen processing. Infect Immun 1996;64:1913−7.17. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и др. Антибиотикорези-стентность Streptococcus рyogenes в раз-личных региона России: результаты мно-гоцентрового проспективного исследования ПеГАС-I. Клиническая микробиология и антимикробная химио-терапия 2005;7(2):154−66.18. Крюков А.И., Кунельская Н.Л., Туровский А.Б.. Стрептококковые забо-левания глотки. Русский медицинский журнал 2006;14(27):1973−8.19. Пальчун В.Т., Лучихин Л.А., Крюков А.И. Воспалительные заболева-ния глотки. Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.20. Шпынев К.В., Кречиков В.А. Совре-менные подходы в диагностике стрепто-коккового фарингита. Клиническая ми-кробиология и антимикробная химиотерапия 2007;9(1):20−33.21. Щербакова М.Ю., Белов Б.С. А — стрептококковый тонзиллит — совре-менные аспекты. Педиатрия 2009;8(5):127-35.22. Сentor R.M., Witherspoon J.M., Dalton H.P., et al. The diagnosis of strep throat in adults in the emergency room. Med Decis Making 1981;1:239-46.

Л И Т Е Р А Т У Р А

56

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

ПЕРВЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРОГНОЗ ИБС

Е.А. Гофман, С.Ю. Марцевич, А.Д. Деев, А.М. Малышева, Ю.Н. Полянская, С.Н. Толпыгина, В.П. МазаевФГУ ГНИЦ ПМ Минздравсоцразвития России, Москва

Контакты: Екатерина Александровна Гофман egofman@gnicpm.ru

Цель исследования — на основании результатов 5-летнего наблюдения проанализировать роль различных факторов, влияющих на исход заболевания, и разработать доступную модель для определения прогноза, а также оценить распределение риска в исследуе-мой популяции пациентов со стабильно протекающей ангиографически подтвержденной ишемической болезнью сердца (ИБС).Материалы и методы. В ФГУ ГНИЦ ПМ в период с 01.01.2004 г. по 31.12.2007 г. было проведено проспективное наблюдательное когортное исследование в группе больных с диагнозом ИБС, подтвержденным данными коронарной ангиографии. В исследовании принял участие 641 пациент, проживавший в Москве или в Московской области. Продолжительность наблюдения составила 5 лет (от 0,76 до 6,52, в среднем — 3,9 года). Статус наблюдения установлен у 551 (86 %) больного во время телефонного интер-вью, из них 354 — были повторно обследованы в амбулаторных условиях. В группе наблюдения средний возраст пациентов муж-ского пола составил 57,7 ± 0,4 (n = 432), женского — 60,3 ± 0,7 (n = 119) года. Статистический анализ данных проводился в системе SAS 6.12. Для моделирования выживаемости и определения прогностически значимых показателей применяли соот-ветствующие методы анализа выживаемости (регрессионная модель пропорционального риска Кокса, параметрические модели выживаемости, выживаемость по методу Каплана—Майера). Значимость тестируемых переменных определялась с помощью асимптотического критерия χ ² Вальда.Результаты. Среди пациентов, включенных в исследование, отмечалось широкое распространение традиционных факторов сердечно-сосудистого риска, а также анамнестических факторов, определяющих развитие осложнений. Общая смертность составила 11,38 ± 1,61 на 1000 человеко-лет. Наиболее частой причиной смерти как среди мужчин, так и у женщин были осложнения сердечно-сосудистых заболеваний (84 % в структуре общей смертности). Первичная комбинированная конечная точка (любые случаи смерти, случаи фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий) была зарегистрирована у 13,61 % (75 из 551) пациентов и составила 17,34 ± 2,00 на 1000 человеко-лет. Вторичная комбинированная конечная точка (смерть от сердечно-сосудистого заболевания, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт / транзиторная ишемическая ата-ка, аортокоронарное шунтирование, транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика, каротидная эндартерэктомия, реваскуляризация артерий нижних конечностей) зафиксирована у 36 % (198 из 551) больных.Заключение. В результате проведенного исследования составлен регистр пациентов с ИБС. В статье представлены первые результаты о смертности и частоте развития конечных точек. В настоящее время проводится анализ факторов, определяющих риск развития сердечно-сосудистых осложнений, который будет опубликован позднее. На основании полученных данных осу-ществляется разработка прогностической модели оценки индивидуального риска смерти и нежелательных сердечно-сосудистых событий, предназначенной для выявления пациентов группы высокого риска.

Ключевые слова: стабильная стенокардия, прогноз, когортное исследование, ишемическая болезнь сердца, риск

FIRST RESULTS OF CHD PROGNOSIS STUDY

E.A. Gofman, S.Yu. Martsevich, A.D. Deev, A.M. Malysheva, Yu.N. Polyanskaya, S.N. Tolpygina, V.P. MazaevNational Research Center for Preventive Medicine, Moscow

Aim — to investigate the prognostic value of different risk factors associated with stable angina in a contemporary population of patients, to identify the key prognostic features, to evaluate the risk distribution and to construct a reliable tool for the risk prediction.Materials and methods. Prospective observational cohort study, conducted between January, 2004 and December, 2007 in Moscow, Rus-sia. 641 patients were included on the basis of planned hospitalization to National Research Center for Preventive Medicine (Moscow) with a clinical diagnosis of coronary heart disease and performance of coronary angiography. 5 years follow-up period (median time 3.9 years, min. 0.76 years, max. 6.52 years). 551 patients were followed-up by phone interview, among them: 432 men (78%, (age 57.7 ± 0.4), 119 women (age 60.3 ± 0.7), 354 of them attended follow-up visit and were secondary examined. Univariate and multivariate Cox regres-sion model was used to identify independent predictors of events. Variables were selected in a stepwise forward manner. The probability of survival was calculated using the Kaplan—Meier method, and survival were compared using the long-rank test.Results. Annual death rate from all cause was 11.38 per 1000 patient-years at risk. The primary endpoint (combined all-cause mortality, non-fatal MI, non-fatal stroke/TIA) was registered in 13.61% of cases, with annual rate of 17.34 per 1000 patient-years at risk. Frequency of the secondary endpoint (cardiovascular adverse events, such as CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke/TIA, recurrent angina, endo-vascular revascularization, CABG) was registered in 36% of all followed-up cases.Conclusion. This article describes the first results of PROGNOS IBS study — a comprehensive patient registry. Our data demonstrates the risk factors distribution and morbidity/mortality rates in the contemporary population of patients. A score will be developed to estimate risk probability of death and adverse cardiovascular events.

Key words: stable angina, prognosis, cohort, study, coronary heart disease, risk

57

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

ВведениеВ современных условиях оценка прогноза заболева-

ния является ключевым этапом определения тактики лечения пациента с сердечно-сосудистыми заболева-ниями (ССЗ), в том числе и со стабильно протекающей ишемической болезнью сердца (ИБС) [1−3]. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно от ССЗ в мире умирает около 17 млн человек, что состав-ляет 29 % от всех случаев смерти в мире. Из них пример-но 7,2 млн приходится на долю смерти от осложнений ИБС [4]. К сожалению, Россия вносит существенный вклад в эту драматическую статистику. Так, по данным Госкомстата, в 2009 г. в стране от ССЗ умер 1 136 661 че-ловек, в половине этих случаев установленной причиной смерти являлась ИБС [5]. Наиболее типичное проявле-ние стабильно протекающей ИБС, которая может дли-тельное время не приводить к развитию осложнений, — стенокардия напряжения [6−8].

Несмотря на кажущуюся очевидность проблемы и понимание патологических механизмов развития дан-ного заболевания, изучение прогноза жизни пациентов со стабильной ИБС, выявление факторов, определяю-щих неблагоприятные исходы заболевания, а также по-иск простых и доступных практическому врачу методов стратификации риска возникновения осложнений ИБС продолжают оставаться предметом международного на-учного поиска [9−19]. Особенно актуально это для Рос-сии в условиях ограниченных финансовых возможно-стей системы здравоохранения [20].

Цель исследования — изучение отдаленного про-гноза жизни пациентов со стабильно протекающей ИБС, подтвержденной ангиографически, и выявление факторов, определяющих риск развития нежелатель-ных кардиоваскулярных событий.

Материалы и методыДизайн исследования ПРОГНОЗ ИБС был раз-

работан в отделе профилактической фармакотерапии ФГУ ГНИЦ ПМ Минздравсоцразвития. Исследование являлось проспективным, наблюдательным, когортным и включало пациентов, поступивших в стационар в пла-новом порядке в период с 01.01.2004 г. по 31.12.2007 г. с диагнозом ИБС для проведения коронарной ангиогра-фии (КАГ) и лечения, в том числе внутрисосудистой реваскуляризации.

Популяция пациентов и последующее врачебное наблюдениеВ исследование вошли все пациенты, госпитализи-

рованные в ФГУ ГНИЦ ПМ в период с 01.01.2004 г. по 31.12.2007 г. и соответствовавшие критериям отбора (рис. 1). В исследование не были включены больные, проживавшие в других регионах, пациенты, не подвер-гавшиеся КАГ, больные, у которых не представлялось возможным провести анализ истории болезни (ИБ), а также пациенты, которым при поступлении выполня-

ли экстренную ангиопластику коронарных артерий (КА). Предварительно для участия в исследовании мы отобрали 674 пациента, каждому из которых был при-своен уникальный порядковый номер. При анализе ИБ пациентов, госпитализированных в указанный период времени, критериям отбора соответствовал 641 больной, который и был включен в исследование.

Одной из задач исследования на I этапе являлось установление жизненного статуса пациента (жив/умер) и регистрация конечных точек, развившихся в течение периода наблюдения (с момента выписки из стацио-нара до даты установления контакта). Для выполнения данных задач была разработана специальная анкета, которая заполнялась при телефонном интервьюиро-вании больного и/или его родственника. В случае не-возможности установления телефонного контакта с пациентом или его родственниками по адресу реги-страции больного направлялось письмо с уведомлени-ем о вручении и запрашивались данные из органов ЗАГС для выявления умерших пациентов. В результа-те данной работы удалось установить судьбу 551 боль-ного, таким образом, отклик составил 86 %.

Все эти пациенты (n = 551), с которыми был уста-новлен телефонный контакт и которые были живы на тот момент времени, были приглашены в ФГУ ГНИЦ ПМ для проведения визита повторного наблюдения. На данном визите научными сотрудниками отдела профилактической фармакотерпии ФГУ ГНИЦ ПМ проводилось обследование больного, включавшее под-робный сбор анамнеза, физикальный осмотр, реги-страцию электрокардиограммы (ЭКГ) в покое в 12 от-ведениях, эхокардиографию (ЭхоКГ), проведение нагрузочного теста для определения толерантности к нагрузке, лабораторные анализы (глюкоза, креати-нин, мочевина, мочевая кислота, К, Na, липидный спектр, аланин- и аспартат-аминотрансферазы, креа-тинфосфокиназа), а также оценку качества лечения и приверженности пациентов к лечению на амбулатор-ном этапе. Последнее определяли по разработанной

• Критерии отбора: все пациенты, проживавшие в  Москве или Московской области, с диагнозом ИБС последовательно госпитализированные в стационар ФГУ ГНИЦ ПМ в плановом порядке в период с 01.01.2004 г. по 31.12.2007 г. (n = 674)

• Работа с архивом ФГУ ГНИЦ ПМ: поиск медицинских карт ИБ, подтверждение факта проведения КАГ (n = 641)

• Статус неизвестен (n = 90)• Статус известен (n = 551)• Умерли после выписки из стационара (n = 50)• Повторно обследованы (n = 354)

(n = 641)2010 – 2011

2008 – 2009

2004 – 2007

Рис. 1. Схема исследования ПРОГНОЗ ИБС

58

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

в рамках настоящего исследования анкете, содержащей 65 вопросов. При необходимости больным давались рекомендации по коррекции медикаментозной тера-пии в соответствии с современными клиническими рекомендациями, основанными на принципах доказа-тельной медицины. Функциональный класс (ФК) сте-нокардии оценивался согласно классификации Ка-надской ассоциации кардиологов, а ФК сердечной недостаточности — по рекомендациям Нью-Йоркс кого общества по хронической сердечной недостаточности.

В случае смерти пациентов ее причины устанавливали на основании информации, полученной у родственников. При невозможности получения подобной информации причина смерти указывалась как «смерть от всех причин».

Данное исследование проводилось в рамках на-учной программы ФГУ ГНИЦ ПМ «Изучение факто-ров, влияющих на отдаленный прогноз жизни больных с различными формами ИБС» (номер государственной регистрации — 01200962758 от 18.11.2009 г.) и соот-ветствовало требованиям Хельсинкской декларации. Больные получали стандартную терапию без нашего вмешательства в процесс лечения. На визите наблю-дения для проведения повторного обследования паци-енты подписывали информированное согласие на осуществление диагностических процедур.

База данных и анализ ИБСведения, полученные из ИБ, а также в результате

проведения интервью по телефону и повторного обсле-дования, были внесены в специально разработанную для данного исследования базу данных в формате Access.

В наблюдаемой группе пациентов имели место по-вторные госпитализации в ГНИЦ ПМ в течение 1 года после выполнения КАГ для проведения планового эндо-васкулярного вмешательства на КА из-за необходимости повторного оформления квоты на оказание высокотехно-логичной медицинской помощи. В связи с этим у неко-торых больных внесены сведения по нескольким ИБ, описывающим повторные госпитализации в стационар в течение периода исследования. Всего в базу данных ИБ было внесено 746 записей (собрана информация по 746 ИБ): по 1 записи (госпитализации) зарегистрировано у 542, по 2 — у 150, по 3 — у 17 и 4 — у 2 пациентов.

Для проведения дальнейшей статистической обра-ботки и адекватного учета конечных точек данные из ИБ повторных госпитализаций были сгруппированы сле-дующим образом: если повторная госпитализация со-стоялась в течение 6 мес после первой госпитализации, когда выполнялась КАГ, и не была связана с развитием нестабильного течения ИБС или ухудшением состояния больного, то в этом случае эндоваскулярное вмешатель-ство (первичное или вторичное) учитывалось в качестве единого вмешательства, так как проведение повторных госпитализаций было обусловлено административными причинами (необходимость запроса и получения квоты). Повторные госпитализации и эндоваскулярные вмеша-

тельства, проводившиеся в сроки > 6 мес от момента первой госпитализации или в связи с развитием неста-бильного течения ИБС, а также с ухудшением симпто-мов заболевания, анализировали как случаи достижения первичной или вторичной конечной точки.

Конечные точки, статистический анализПервичная комбинированная конечная точка

включала случаи смерти от всех причин, случаи фа-тальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий (смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда — ИМ, нефатальный инсульт / транзиторная ишемиче-ская атака — ТИА).

Вторичная комбинированая конечная точка вклю-чала такие исходы, как проведение больным по показа-ниям реваскуляризации любого сосудистого бассейна (аортокоронарное шунтирование — АКШ, транслюми-нальная баллонная коронарная ангиопластика — ТБКА, каротидная эндартерэктомия, реваскуляризация артерий нижних конечностей), возобновление симптомов сте-нокардии, госпитализации по поводу ухудшения тече-ния ИБС. При анализе первичных конечных точек мы определяли время наблюдения как период времени от даты первой госпитализации в стационар ГНИЦ ПМ, во время которой проводилась КАГ, до наступления перво-го события (любая смерть, нефатальный ИМ, инсульт или ТИА). В случае отсутствия какого-либо из интере-сующих исходов время наблюдения определялось датой последнего контакта с пациентом.

Статистический анализ данных проводили с участи-ем лаборатории биостатистики ФГУ ГНИЦ ПМ в си-стеме SAS 6.12. Для тестирования прогностической значимости факторов риска, исходных клинических со-стояний и терапии применялись известные методы опи-сательной статистики (t-тест Стьюдента, критерий Фишера, а именно — дисперсионный анализ для вы-явления значимых различий в количественных показа-телях, а также асимптотический критерий χ² Вальда). Для оценки частоты событий нами были использованы соответствующие методы анализа выживаемости (ре-грессионная модель пропорционального риска Кокса, параметрические модели выживаемости, выживаемость по методу Каплана—Майера и др.). Различия в группах оценивались по суммарной вероятности достижения первичной конечной точки или всех случаев сердечно-сосудистых событий при помощи логарифмического рангового критерия. Для моделирования выживаемости и определения прогностически значимых (клинических, лабораторных, инструментальных) показателей приме-нялась регрессионная модель пропорционального риска Кокса (как в одномерном, так и в многофакторном ана-лизе). Для выявления факторов, обладающих предска-зательной значимостью в отношении развития смерти, нефатального ИМ или комбинированного сердечно-сосудистого события в периоде наблюдения, нами был использован алгоритм пошаговой регрессии (включаю-

59

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

щий ввод/уда ление, p < 0,005), анализ начинался с кли-нических показателей. Модели создавались отдельно для клинических и лабораторно-инструментальных пере-менных, а затем — для их комбинации.

РезультатыВ данной статье представлены первые результаты

статистического анализа, дающие общую (клинико-демографическую) характеристику включенных в ис-следование больных, а также показатели смертности и частоты достижения конечной точки.

Клинико-демографическая характеристика пациентовВ анализ были включены данные 641 пациента: 510

мужчин и 131 женщины. Жизненный статус удалось установить у 551 (86 %) больного, 50 человек из этого числа умерли в течение периода наблюдения. Повторно в ФГУ ГНИЦ ПМ были обследованы 354 (65 %) пациен-та, 147 больных отказались прийти на прием (рис. 2). Среди пациентов с установленным жизненным статусом (n = 551) 432 (78 %) были мужского пола и 119 — женс-кого. Возраст больных варьировал от 27 до 88 лет. Сред-ний возраст среди мужчин составил 57,7 ± 0,4, жен-щин — 60,3 ± 0,7 года. Продолжительность периода наблюдения — от 0,76 до 6,52 (в среднем — 3,9) года.

Среди пациентов, включенных в исследование, на-блюдалось широкое распространение традиционных факторов сердечно-сосудистого риска, таких как арте-риальная гипертония, гиперлипидемия, ожирение, са-харный диабет, курение (табл. 1), а также анамнестиче-ских факторов, определяющих развитие осложнений: симптомы стенокардии напряжения 2−3-го ФК (по классификации CCS), наличие в анамнезе перенесен-ного ИМ, нефатального инсульта и/или ТИА. У части больных в процессе обследования были выявлены сим-птомы нестабильного течения ИБС (нестабильная сте-нокардия, острый коронарный синдром — ОКС), сим-птомы сердечной недостаточности. При этом только небольшому числу пациентов до поступления в клинику выполнялись процедуры реваскуляризации миокарда (тромболитическая терапия, ТБКА, АКШ).

Инвазивные методы диагностики и леченияПри оценке результатов КАГ, проведенной в ГНИЦ

ПМ, нами учитывались гемодинамически не значимые (< 50 %) и гемодинамически значимые (≥ 50 %) стено-тические поражения КА. Распределение признаков, полученных при осуществлении КАГ, представлено в табл. 2. Пациентам с выраженным поражением коро-нарного русла согласно рекомендациям была назначе-на консультация кардиохирурга для решения вопроса о выполнении АКШ (n = 67). У 78 больных при осу-ществлении КАГ атеросклеротических поражений КА не обнаружено. В данной группе пациентов проводили дополнительный анализ наличия признаков ИБС: оце-

Таблица 1. Основные клинические характеристики исследуемой по-пуляции пациентов (n = 551)

Показатель Число больных (%)

Средний возраст, лет:

мужчиныженщины

57,7 ± 0,460,3 ± 0,7

Женский пол 131 (25)

Стенокардия 426 (77)

Выраженность болей (по классификации CCS):

ФК IФК IIФК III

7 (1)141 (25)146 (26)

ИМ в анамнезе 255 (46)

ТБКА в анамнезе 45 (8)

АКШ в анамнезе 18 (3)

Инсульт и/или ТИА в анамнезе 21 (3)

ХОБЛ* 54 (9)

Метаболический синдром 68 (12 )

Ожирение 200 (36)

Сахарный диабет 73 (13)

Артериальная гипертония 436 (79)

Курение в анамнезе 248

Курильщики в прошлом 75 (13)

Курильщики в настоящее время 173 (31)

Гиперлипидемия 397 (72)

Симптомы сердечной недостаточности 151 (27)

Исходная терапия до госпитализации:

ацетилсалициловая кислотаклопидогрел

статиныβ-блокаторы

344 (62)41(7)

120 (21)338 (61)

* ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких.

55 %

23 %

8 %14 %

Повторно обследованы (n = 354)

Статус неизвестен (n = 90)

Умерли (n = 50)

Не пришли на повторный визит (n = 147)

Рис. 2. Статус пациентов в исследовании ПРОГНОЗ ИБС

60

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

нивалось наличие симптомов стенокардии, положи-тельных результатов стресс-теста, наличие перенесен-ного ИМ и случаев медикаментозной и хирургической реваскуляризации миокарда в анамнезе, признаков нарушения локальной сократимости левого желудочка (ЛЖ) по ЭхоКГ, рубцовых изменений миокарда на ЭКГ в покое. В результате данного анализа у 54 больных диагноз ИБС подтвержден не был. У 24 пациентов с «чистыми» КА диагноз ИБС был оставлен в форме «коронарного синдрома Х» или «вазоспастической сте-нокардии». У 1 больной диагноз ИБС при выписке был не подтвержден, однако причиной смерти в дальней-шем явился фатальный ИМ.

Основные клинические исходы во время наблюденияОсновные клинические исходы представлены

в табл. 3. Общая смертность составила 11,38 ± 1,61 на 1000 человеко-лет. Наиболее частой причиной смерти как среди мужчин, так и у женщин были

осложнения ССЗ (84 % в структуре общей смертности). Первичная комбинированная конечная точка зареги-стрирована у 13,61 % (75 из 551) пациентов и состави-ла 17,34 ± 2,00 на 1000 человеко-лет. Вторичная ком-бинированная конечная точка развилась у 36 % (198 из 551) больных.

В настоящее время проводится дальнейший анализ факторов, определяющих риск развития сердечно- сосудис тых осложнений, который будет опубликован позднее.

ОбсуждениеВ ходе исследования получены данные об отдален-

ном прогнозе жизни и частоте развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, страдающих ИБС, госпитализированных для проведения КАГ в ФГУ ГНИЦ ПМ. Следует учитывать, что данное учреждение оказывает специализированную (СМП) и высокотехнологичную (ВТМП) медицинскую по-мощь в плановом порядке пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Стационар ФГУ ГНИЦ ПМ не обслуживает какой-либо конкретный район Москвы или Московской области, а также не работает в режиме стационара экстренной помощи. Больные поступают на госпитализацию в данный центр из раз-личных лечебных учреждений первичного звена здра-воохранения, как правило, по направлению из мест-ного департамента здравоохранения на оказание СМП или ВТМП. В среднем в течение года в ФГУ ГНИЦ ПМ госпитализируется около 4000 человек. В исследование ПРОГНОЗ ИБС включены все госпи-тализированные в период с 1 января 2004 г. по 31 дека-

Таблица 2. Исходные данные эндоваскулярных методов диагностики и лечения в исследуемой популяции пациентов (n = 551)

Показатель Число больных (%)

КАГ 551 (100)

Поражение КА (наличие любого стеноза):

0 сосудов1 сосуд

2 сосуда3 сосуда

78 (14)134 (24)120 (21)219 (39)

Стеноз:

ствола ЛКА (любой)ствола ЛКА (значимый*)

ПМЖВ (любой)ПМЖВ (значимый*)

ОВ (любой)ОВ (значимый*)

ПКА (любой)ПКА (значимый*)

77 (13)40 (7)

412 (74)372 (67)316 (57)274 (49)350 (63)312 (57)

Поражение 3 сосудов (значимые стенозы*) 185 (34)

Окклюзия любой КА 172 (31)

ТБКА 211 (40)

Имплантация стента 203 (36)

Примечание. *Учитывались гемодинамически значимые стенозы >50 %. ЛКА — левая КА, ПМЖВ — передняя межжелудочковая ветвь, ОВ — огибающая ветвь, ПКА — правая КА.

Таблица 3. Исходы наблюдения (n = 551)

Событие Число больных (%)

Смерть от любой причины 50 (9)

Cмерть от ССЗ 44 (8)

ИМ 52 (9,5)

Фатальный ИМ 27 (5)

ТБКА 67 (12)

АКШ 67 (12)

Комбинированная конечная точка:

первичнаявторичная

75 (14)198 (36)

61

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

бря 2007 г. пациенты с диагнозом ИБС, направленные в плановом порядке для проведения КАГ, проживав-шие в Москве и Московской области. Таким образом, в исследование ПРОГНОЗ ИБС вошли типичные больные стабильно протекающей ИБС, которые, со-гласно существующей в настоящее время практике, направляются для проведения КАГ и выполнения хирургической реваскуляризации миокарда при не-эффективности медикаментозной терапии.

Однако, несмотря на то что рассматриваемые нами пациенты поступали в стационар в плановом порядке, у некоторых из них при обследовании во время госпита-лизации (сбор анамнеза, ЭКГ, результаты лабораторных тестов) были выявлены те или иные признаки неста-бильного течения ИБС, такие как быстро прогресси-рующее увеличение ФК стенокардии, рецидивирующие в короткий промежуток времени продолжительные анги нозные приступы, признаки развития очаговых из-менений в миокарде на фоне продолжительного эпизо-да ангинозных болей. Данные больные были выделены нами в отдельную подгруппу, в которой будет проведен дальнейший анализ выживаемости.

Необходимо отметить, что в отличие от большинства исследований, в которых популяция пациентов склады-валась из отдельно взятых случаев, соответствовавших достаточно жестким критериям отбора для конкретного исследования [11, 16, 17, 21−23], т. е. делалась достаточно однородная выборка, наш регистр включал широкий круг больных ИБС, подтвержденной ангиографически, отобранных согласно правилам эпидемиологического исследования. Это означает, что включенную в исследо-вание популяцию больных ИБС, у которых медикамен-тозная терапия оказалась недостаточно эффективной, можно считать достаточно типичной для крупных горо-дов России и их пригородов. В то же время исследуемая популяция пациентов может несколько отличаться от общей выборки больных, страдающих стенокардией на-пряжения, в регионах России. Не все пациенты с сим-птомами стенокардии обращаются за врачебной помо-щью, а тех, кто обратился, не всегда полноценно обследуют, эффективно лечат и еще реже — направляют на инвазивные методы диагностики и лечения [13]. Так, средняя обеспеченность населения нашей страны диа-гностической КАГ, выполнение которой было обяза-тельным критерием включения в исследование, доволь-но низкая: в 2007 г., например, на 1 млн населения было проведено всего 88 789 диагностических КАГ, что ниже среднеевропейского показателя в 4−5 раз [21]. Также сле-дует подчеркнуть, что данная работа является примером кросс-секционного исследования, в которое включают пациентов, находящихся на разных стадиях течения за-болевания. Показатели выживаемости в таких исследо-ваниях могут быть также несколько занижены [24, 25].

Полученные в исследовании данные о смертности больных ИБС в течение периода наблюдения в целом типичны для нашей страны и незначительно отличают-ся от результатов других когортных исследований, что также подтверждает репрезентативность описываемой выборки [26]. Однако в сравнении с рядом других международных когортных исследований, например с EuroHeart, наблюдались некоторые различия демо-графических показателей. Так, в исследуемой нами по-пуляции преобладали мужчины молодого возраста (88 %, средний возраст — 57,7 года по сравнению с 58 % и 61,0 года в EuroHeart соответственно) [18]. Распростра-ненность факторов риска развития ССЗ также несколь-ко различалась: например, в нашем исследовании арте-риальная гипертония была зарегистрирована у 79 % больных, курение в анамнезе — у 46 %, тогда как в ис-следуемой когорте в Великобритании — только у 33 и 34 % пациентов соответственно [19].

ЗаключениеВ результате проведенного исследования ПРОГНОЗ

ИБС был составлен регистр больных ИБС, получены данные об исходных характеристиках популяции, в том числе определены демографические, клинические и инструментальные показатели, собраны сведения о клинических исходах и их структуре на протяжении длительного периода наблюдения, а также сведения о терапии ИБС и приверженности пациентов к лече-нию. В статье представлены первые результаты о смерт-ности и частоте развития конечных точек. На основа-нии полученных данных осуществляется разработка прогностической модели для оценки индивидуального риска пациента, необходимого для того, чтобы на осно-вании легко доступных для практического врача мето-дов выделять больных с наиболее неблагоприятным прогнозом и свое временно направлять их на высоко-технологичные методы лечения (КАГ и реваскуляриза-ция миокарда). Актуальность создания прогностиче-ской модели обусловлена тем, что, хотя с каждым годом лечение стабильной стенокардии становится все более дорогостоящим и агрессивным, к сожалению, эндова-скулярные методы терапии не оказывают существенно-го влияния на прогноз жизни этих больных, а лишь улучшают их качество жизни [27], что может быть свя-зано с направлением на процедуры реваскуляризации пациентов, не имеющих высокого риска возникновения ССО. Описанное исследование, безусловно, имеет огра-ничения, однако предложенный метод может быть использован в будущем при планировании более мас-штабных исследований подобного типа, которые не-обходимы для понимания факторов, определяющих прогноз жизни больных ИБС, и выбора оптимальной тактики лечения.

62

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

1. Department of Health. National service framework for coronary heart disease: modern standards and service models. London: Stationery Office, 2000.2. Eccles M., Rousseau N., Adams P., Thomas L.; North of England Stable Angina Guideline Development Group. Evidence-based guideline for the primary care management of stable angina. Fam Pract 2001;18:217−22.3. Gibbons R.J., Abrams J., Chatterjee K., et al. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with chronic stable angina — summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines. J Am Coll Cardiol 2003; 41:159−68.4. World Health Organization. Preventing chronic diseases: A vital investment. Available from: http://www.who.int/chp/chronic_disease_report/contents/en/index.html5. Демографический ежегодник России, 2010. Стат. Сб. Росстат. M., 2010.6. Tunstall-Pedoe H. Angina pectoris: epidemiology and risk factors. Eur Heart J 1985;6:1.7. Gandhi M.M. Clinical epidemiology of coronary heart disease in the UK. Br J Hosp Med 1997;58:23−7.8. Reeves T.J., Oberman A., Jones W.B., Sheffield L.T. Natural history of angina pectoris. Am J Cardiol 1974;33:423−30.9. Shaw L.J., Hachanovitch R., Heller G.V., et al. Noninvasive strategies for the estimation of cardiac risk in stable chest pain patients. Economics of Noninvasive Diagnosis (END) Study Group. Am J Cardiol 2000;86:1−7.10. Daly C., Norrie J., Murdoch D.L., et al; TIBET (Total Ischaemic Burden European Trial) study group. T-value of routine non-invasive tests to predict clinical outcome in stable angina. Eur Heart J 2003;24:532−40.

11. Forslund L., Hjemdahl P., Held C., et al. Prognostic implications of results from exercise testing in patients with chronic stable angina pectoris treated with metoprolol or verapamil. A report from The Angina Prognosis Study in Stockholm (APSIS). Eur Heart J 2000;21:901−10.12. Sachdev M., Sun J.L., Tsiatis A.A., et al. The prognostic importance of comorbidity for mortality in patients with stable coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2004; 43,4:576−82.13. Hemingway H., Shipley M., Britton A., et al. Prognosis of angina with and without a diagnosis: 11 year follow up in the Whitehall II prospective cohort study. BMJ 2003;327(7420):895.14. Lampe F.C., Whincup P.H., Shaper A.G., et al. Variability of angina symptoms and the risk of major ischemic heart disease events. Am J Epidemiol 2001;153:1173−82.15. Elhendy A., Schinkel A.F.L., van Domburg R.T., et al. Risk stratification of patients with angina pectoris by stress 99mTc-tetrofosmin myocardial perfusion imaging. J Nucl Med 2005;46(12):2003−8.16. The IONA Study Group. Determinants of coronary events in patients with stable angina: results from the impact of nicorandil in angina study. Am Heart J 2005;150(4):689.17. Clayton T.C., Lubsen J., Pocock S.J., et al., on behalf of the ACTION investigators. Risk score for predicting death, myocardial infarction, and stroke in patients with stable angina, based on a large randomised trial cohort of patients. BMJ 2005;331:869.18. Daly C.A., De Stavola B., Sendon J.L., et al.; Euro Heart Survey Investigators. Predicting prognosis in stable angina-results from the Euro heart survey of stable angina: prospective observational study. BMJ 2006; 332(7536):262−7.19. Jones M., Rait G., Falconer J., Feder G. Systematic review: prognosis of angina in primary care. Fam Pract 2006;23(5):520−8.

20. Еникеева С.Д., Титова Н.И. Современные социальные приоритеты и экономические проблемы развития здравоохранения в России. Вестник МГУ. Экономика 2009;(3):84−106.21. Савченко А.П., Черкавская О.В., Руденко Б.А., Болотов П.А. Интер вен ционная кардиология. М: ГЭОТАР-Медиа, 2010.22. Лупанов В.П., Чотчаев Х.Х., Евстифеева С.Е. и др. Клиническое тече-ние заболевания и прогноз у больных ишемической болезнью сердца со ста-бильной стенокардией, обусловленной стенозирующим коронарным атероскле-розом (данные 20-летнего наблюдения). Терапевтический архив 2002;74(9):13−20.23. Евстифеева С.Е., Лупанов В.П., Самко А.Н. и др. Оценка клинического течения, прогноза и эффективности медикаментозного лечения, коронарного шунтирования и транслюминальной коронарной ангиопластики больных ишемической болезнью сердца со стено-зирующим коронарным атеросклерозом (данные 5-летнего проспективного наблюдения). Кардиология 2006; 46(6):4−9.24. Buckley B.S., Simpson C.R., McLernon D.J., et al. Five year prognosis in patients with angina identified in primary care: incident cohort study. BMJ 2009; 339:3058.25. Timmis A.D., Feder G., Hemingway H. Prognosis of stable angina pectoris: why we need larger population studies with higher endpoint resolution. Heart 2007;93:786−91.26. Ощепкова Е.В. Смертность населения от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации и пути по ее сни-жению. Кардиология 2009;49(2):67−72.27. Weintraub W.S., Spertus J.A., Kolm P., et al.; COURAGE Trial Research Group, Mancini GB. Effect of PCI on quality of life in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2008;359(7):677−87.

Л И Т Е Р А Т У Р А

63

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ И ВЫЖИВАЕМОСТЬ ПРИ ДИЛАТАЦИОННОЙ

КАРДИОМИОПАТИИ: РЕЗУЛЬТАТЫ ТРЕХЛЕТНЕГО НАБЛЮДЕНИЯ

Л.А. ЗотоваКафедра госпитальной терапии ГБОУ ВПО РязГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздравсоцразвития России, Рязань

Контакты: Людмила Алексеевна Зотова dr.zotova@gmail.com

Цель исследования — на основании анамнеза, динамики клинической картины, показателей инструментальных методов обсле-дования и тактики ведения пациентов оценить выживаемость больных дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) на протя-жении 3-летнего периода наблюдения.Материалы  и  методы. В проспективное одноцентровое исследование включены 105 пациентов с установленным диагнозом ДКМП. Все они наблюдались в течение 3 лет либо до достижения летального исхода. Ежегодно проводились сбор жалоб, обще-клиническое исследование, тест 6-минутной ходьбы, электрокардиография в 12 отведениях, заполнялась Шкала оценки клини-ческого состояния при хронической сердечной недостаточности (ХСН) в модификации В.Ю. Мареева, осуществлялась оценка приверженности лечению.Результаты. Группа пациентов с ДКМП представлена преимущественно лицами мужского пола; тяжелая ХСН (III–IV функ-циональных классов) исходно диагностирована почти у 80 % больных. На протяжении 3 лет наблюдения отмечается прогресси-рование сердечной недостаточности, ухудшение гемодинамических показателей у выживших пациентов. При оценке рекомен-дованной больным терапии установлено, что она соответствует современным рекомендациям лечения сердечной недостаточности, однако выявлена низкая приверженность пациентов лечению со статистически значимой разницей между группами выживших и умерших больных. Ежегодная смертность составила около 20 % и не имела значительных колебаний. Основной причиной смерти явилась декомпенсация ХСН.Заключение. Подтвержден прогрессирующий характер течения ХСН у пациентов с ДКМП. Наиболее достоверным методом оценки прогрессирующего течения сердечной недостаточности является тест 6-минутной ходьбы. Ежегодная высокая смерт-ность (около 20 %) свидетельствует о крайне неблагоприятном прогнозе при данной патологии. При этом основными причина-ми смерти являются прогрессирование ХСН и внезапная сердечная смерть.

Ключевые слова: дилатационная кардиомиопатия, хроническая сердечная недостаточность, диагностика, выживаемость

CLINICAL AND INSTRUMENTAL DATA AND SURVIVAL IN DILATED CARDIOMYOPATHY: THREE-YEAR OBSERVATION RESULTS

L.A. ZotovaDepartment of Hospital Therapy Ryazan State Ivan Petrovich Pavlov Medical University

Aim — to assess survival of patients with dilated cardiomyopathy (DCM) in 3-year follow-up based on clinical history, clinical symptoms, indicators of instrumental methods of examination and tactics of the patients.Materials and methods. 105 patients with diagnosed cardiomyopathy were included in prospective single-center study. Follow-up period was 3 years or until achieving primary endpoint. Complaints were collected, general clinical research, 6-minute walk test, electrocardiogra-phy in 12-lead were performed annually. Also scale of evaluation of clinical status in patients with chronic heart failure (CHF) in the modi-fication of V.Y. Mareev and assessment of adherence were used annualy.Results. The group of patients with DCM was represented primarily by man, severe heart failure (III–IV functional class) was originally diagnosed in almost 80 % of patients. During the 3 years of follow-up progression of heart failure, worsening of hemodynamic indices were identified in survivors. When evaluating recommended therapy with found that it meets the current guidelines of treatment of heart failure, however, low adherence to treatment of patients was revealed with statistically significant difference between groups of survivors and de-ceased patients. The annual mortality rate was 20 % and had no significant fluctuations. The main cause of death was heart failure decom-pensation.Conclusion. Progression of CHF in patients with DCM was confirmed .The most reliable method of assessing the progressive course of heart failure is 6-minute walk test. The annual high mortality (20 %) indicates an extremely poor prognosis for this disease. The major causes of death were progression of heart failure and sudden cardiac death.

Key words: dilated cardiomyopathy, chronic heart failure, diagnosis, survival

64

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

ВведениеДилатационная кардиомиопатия (ДКМП) являет-

ся одной из наиболее частых причин (после артериаль-ной гипертонии, ишемической болезни сердца и са-харного диабета) развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) и по-прежнему остается од-ним из ведущих факторов инвалидизации и смертно-сти пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [1, 2]. До настоящего времени сохраняются разногла-сия по вопросам определения кардиомиопатий и от-сутствуют четкие диагностические критерии ДКМП, что обусловливает трудности проведения как эпиде-миологических исследований в данной области, так и оценки прогноза и выживаемости. Например, по-казатели летальности, по данным различных источни-ков, варьируют от 15 до 35 % в зависимости от при-меняемых критериев постановки диагноза [3−8].

Цель исследования — на основании анамнеза, ди-намики клинической картины, показателей инстру-ментальных методов обследования и тактики ведения пациентов оценить выживаемость больных ДКМП на протяжении 3-летнего периода наблюдения.

Материалы и методыВ проспективное одноцентровое исследование вклю-

чены 105 пациентов с диагнозом ДКМП, установленным в соответствии с рекомендованными диагностическими критериями [9]. Критериями включения были структурно-функциональные изменения, оцененные с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ): фракция выброса левого же-лудочка < 40 % (по Тейхольцу); конечно-диастолический размер левого желудочка > 6,0 см. Критерии исключения: артериальная гипертензия > 160/100 мм рт. ст., атеро-склероз коро нарных артерий (стеноз > 50 % в 1 крупной артерии и более), хроническое злоупотребление алкого-ля (> 40 г/день для женщин и > 80 г/день для мужчин), системные заболевания, болезни перикарда, врожденные пороки сердца, легочное сердце. Набор больных про-должался в период с 2006 по 2010 г. Все пациенты, вклю-ченные в исследование, наблюдались в течение 3 лет либо до достижения летального исхода. Ежегодно проводились сбор жалоб, общеклиническое исследование, тест 6-ми-нутной ходьбы, электрокардиография в 12 отведениях, ЭхоКГ с оценкой стандартных параметров, заполнялась Шкала оценки клинического состояния при ХСН (ШОКС) в модификации В.Ю. Мареева [10]. Для оцен-ки комплаентности выполнялся тест приверженности к лечению Мориски—Грина [11]. Конечные точки в виде общей и сердечно-сосудистой смертности оценивались ежегодно.

Работа была одобрена локальным этическим ко-митетом, выполнена в соответствии с требованиями GCP (Good Clinical Practice) [12] и Хельсинкской де-кларацией по защите прав человека [13]. У всех паци-ентов было получено информированное согласие на проведение исследования.

Статистическая обработка материала осуществля-лась при помощи программ Microsoft Excel 2010, Statsoft Statistica 8.0. Анализ 3-летней выживаемости проводился по методике Каплана—Майера [14, 15]. Количественные признаки, имеющие нормальное рас-пределение, описаны при помощи среднего значения и стандартного отклонения и представлены в виде: M (SD). В случаях, когда распределение отличалось от нормального, значения переменных представлены в виде медиан с указанием верхнего и нижнего квар-тилей их распределения: Ме (Q1; Q3).

Результаты и обсуждениеИсходная клинико-демографическая характери-

стика на момент первичного осмотра пациентов, включенных в работу, представлена в табл. 1. Обсле-дуемая группа состояла преимущественно из лиц сред-него возраста — 48,3 (5,1) года, мужского пола (81,9 % группы). Тяжелая ХСН (III−IV ФК) исходно диагно-стирована у 77,1 % наблюдаемых.

Все больные, включенные в исследование, наблю-дались в течение 3 лет либо до летального исхода, таким образом, в работе не было потерянных или выбывших пациентов. Через 3 года наблюдения выжившими ока-зались 42 человека, в связи с чем динамика клинической картины и инструментальных показателей за 3-летний период наблюдения была проанализирована только у данных больных.

Результаты, полученные при оценке тяжести ХСН, приведены в табл. 2. На протяжении всего исследова-ния согласно показателям теста 6-минутной ходьбы

Таблица 1. Исходная клинико-демографическая характеристика пациентов

Показатель

Число больных (%)

включенные в исследование

(n = 105)

завершившие исследование

(n = 42)

Мужчины / женщины86/19

(81,9/18,1)33/9

(78,6/21,4)

Средний возраст, лет 48,3 (5,1) 48,6 (4,7)

ФК* ХСН (NYHA):

IIIIIIIV

3 (2,9)21 (20,0)68 (64,8)13 (12,3)

2 (4,8)13 (31)

24 (57,1)3 (7,1)

Стадия ХСН:

IIIAIIБIII

062 (59)

25 (23,9)18 (17,1)

026 (61,9)13 (31)3 (7,1)

* ФК — функциональный класс.

65

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

отмечалось прогрессивное уменьшение дистанции с 265,7 (106,7) до 236,4 (91,2) м на третьем году наблю-дения, при этом значимыми оказались различия меж-ду исходным уровнем и последующими годами, а так-же между вторым и третьим годами наблюдения; средний ФК ХСН в группе увеличился с 2,7 (0,7) до 2,9 (0,7). Показательно распределение пациентов в зави-симости от ФК ХСН согласно результатам теста 6-ми-нутной ходьбы исходно и в течение 3 лет наблюдения (рис. 1). При этом наблюдается увеличение групп па-циентов III и IV ФК ХСН с 64,2 % (исходно) до 78,5 % через 3 года.

При оценке динамики изменения клинического состояния согласно ШОКС в модификации В.Ю. Ма-реева, по данным нашего исследования, статистически значимых изменений не зарегистрировано, число бал-лов по ШОКС исходно составило 7 (8;6), а на третьем году — 7 (7;8).

Полученные данные свидетельствуют об усугубле-нии сердечной недостаточности у выживших пациен-тов, что подтверждает прогрессирующее течение ХСН при ДКМП.

При оценке гемодинамических показателей у вы-живших больных на протяжении 3 лет наблюдения (табл. 3) также выявлено увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) с 82,9 (7,7) до 88,7 (7,2) уд/мин, при этом статистически значимыми были изменение между исходным уровнем и третьим годом, снижение систоли-ческого артериального давления (САД) с 119,4 (6,2) до 108,1 (5,9) мм рт. ст. (статистически значимо измене-ние между исходным уровнем и вторым и третьим года-ми) и диастолического артериального давления (ДАД) с 72,5 (2,9) до 70,7 (2,4) мм рт. ст. (статистически значимо снижение между исходным уровнем и последующими годами наблюдения).

При анализе показателей ЭхоКГ (табл. 4) обращает на себя внимание наличие дилатации левого предсердия, левого желудочка у всех обследуемых пациентов, а также существование бивентрикулярной дилатации у трети включенных в исследование больных. Также необходи-мо отметить, что в обследуемой группе достаточно часто диагностировалась патологическая клапанная регурги-тация: на митральном клапане — в 92 %, на аортальном клапане — в 51 %, на трикуспидальном клапане — в 83 % случаев.

При анализе показателей ЭхоКГ у выживших па-циентов за 3-летний период наблюдения продемон-стрирована статистически значимая отрицательная динамика между исходным уровнем и последующими годами наблюдения: конечный систолический размер левого желудочка увеличился с 5,5 (0,7) до 5,9 (0,6) см,

Таблица 2. Показатели теста 6-минутной ходьбы и ШОКС за 3-летний период (n = 42)

ПоказательПериод наблюдения

Значимость различий между годами

исходно 1-й год 2-й год 3-й год

Тест 6-минутной ходьбы, м 265,7 (106,7) 254,0 (100,8) 250,0 (97,0) 236,4 (91,2) 0–1, 0–2, 0–3, 2–3

ФК ХСН 2,7 (0,7) 2,7 (0,8) 2,8 (0,8) 2,9 (0,7) Нет данных

Число баллов по ШОКС 7 (8; 6) 8 (8; 6) 8 (8; 7) 7 (7;8) Нет данных

Таблица 3. Гемодинамические показатели за 3-летний период (n = 42)

ПоказательПериод наблюдения

Значимость различий между годами

исходно 1-й год 2-й год 3-й год

ЧСС, уд/мин 82,9 (7,7) 83,9 (6,5) 85,1 (8,2) 88,7 (7,2) 0–3

САД, мм рт. ст. 119,4 (6,2) 116,6 (6,9) 114,2 (7,4) 108,1 (5,9) 0–2, 0–3

ДАД, мм рт. ст. 72,5 (2,9) 70,7 (2,2) 70,6 (2,1) 70,7 (2,4) 0–1, 0–2, 0–3

4,8 4,8

31,0

57,1 57,161,8 61,8

23,819,0 16,7 16,7

12,1 12,27,1 7,0 7,0

70%

60

50

40

30

20

10

0Исходно

ФК ХСН I II III IV

Период наблюдения1‑й год 2‑й год 3‑й год

Рис. 1. Распределение пациентов (n = 42) в зависимости от ФК ХСН

66

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

а размер левого предсердия — с 4,9 (0,5) до 5,1 (0,4) см. Фракция выброса статистически значимо уменьши-лась между исходным уровнем и вторым годом наблю-дения — с 36,3 (3,8) до 35,8 (3,1) %.

При анализе назначенной при включении в иссле-дование в кардиологическом стационаре обследуемым пациентам терапии было установлено, что в целом по частоте назначения лекарственных препаратов основной группы она соответствовала современным рекоменда-циям лечения ХСН. При дальнейшем 3-летнем наблю-дении и длительной оценке приверженности пациента к рекомендованной медикаментозной терапии (по тесту Мориски—Грина, при этом комплаентными считались больные, набравшие > 3 баллов) высокая привержен-ность лечению была выявлена лишь у 15 % обследуемых больных. При сравнении данного показателя между

группой умерших и выживших в течение 3 лет наблюде-ния получена статистически значимая разница: 1,83 (0,9) против 2,1 (1,0), р = 0,04.

При оценке 3-летнего прогноза получены следую-щие результаты: 1-летняя выживаемость наблюдаемых пациентов с ДКМП составила 78,1 % (n = 82), 2-лет-няя — 55,2 % (n = 58), а 3-летняя — 40 % (n = 42). По-казатели выживаемости, проанализированные мето-дом Каплана—Майера, отражены на рис. 2. Таким образом, ежегодная смертность составляла около 20 % и не имела значительных колебаний в течение всего периода наблюдения.

Завершившие исследование/умершие пациенты

Время выживания

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

1,1

1,2

Кум

улят

ивна

я до

ля в

ыж

ивш

их

-200 0 200 400 600 800 1000 1200

Рис. 2. Трехлетняя выживаемость (n = 105)

Причины смерти у наблюдаемых пациентов пред-ставлены в табл. 5. Основная причина смерти (66,7 % летальных исходов среди пациентов с ДКМП и тяжелой ХСН) — декомпенсация ХСН. Достаточно часто (28,6 % случаев) причиной летального исхода становилась ВСС.

Таблица 4. Показатели ЭхоКГ в исследуемой выборке

ПоказательПериод наблюдения

Значимость различий между годами

исходно 1-й год 2-й год 3-й год

Аорта, см 3,5 (0,2) 3,6 (0,1) 3,6 (0,2) 3,6 (0,2) > 0,05

Левое предсердие, см 4,9 (0,5) 4,9 (0,4) 5,0 (0,4) 5,1 (0,4) 0–1, 0–2, 0–3

Конечный диастолический размер левого желудочка, см 6,9 (0,6) 6,9 (0,5) 6,9 (0,6) 6,9 (0,5) > 0,05

Конечный систолический размер левого желудочка, см 5,5 (0,7) 5,7 (0,6) 5,8 (0,6) 5,9 (0,6) 0–1, 0–2, 0–3

Фракция выброса левого желудочка, % 36,3 (3,8) 36,1 (3,1) 35,8 (3,1) 36,0 (3,0) 0–2

Толщина межжелудочковой перегородки в норме, % 100 100 100 100 –

Толщина задней стенки левого желудочка в норме, % 100 100 100 100 –

Дилатация правого желудочка, % 30,9 33,3 33,3 35,7 –

Таблица 5. Причины смерти пациентов в исследовании

Причины смертиЧисло больных

1-й год 2-й год 3-й год всего

Все 23 24 16 63

Сердечно-сосудистые заболевания:

ВССдекомпенсация ХСНТЭЛА

5161

7160

6100

18421

Другие:

онкологические забо леванияпневмонии

10

01

00

11

Примечание. ВСС — внезапная сердечная смерть, ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии.

67

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

ЗаключениеПолученные нами данные свидетельствуют о про-

грессирующем характере течения ХСН у пациентов с ДКМП. Наиболее достоверным методом оценки про-грессирующего течения сердечной недостаточности яв-ляется тест 6-минутной ходьбы. Ежегодная высокая

смертность (около 20 % случаев) свидетельствует о крайне неблагоприятном прогнозе при данной патологии. При этом основными причинами смерти являются прогресси-рование ХСН и ВСС. Также следует отметить, что у вы-живших больных выявляется более высокая привержен-ность лекарственной терапии, чем у умерших пациентов.

1. Агеев Ф.Т., Даниелян М.О., Маре-ев В.Ю. и др. Больные с хронической сердечной недостаточностью в россий-ской амбулаторной практике: особенно-сти контингента, диагностики и лечения (по материалам исследования ЭПОХА-О-ХСН). Журнал Сердечная не-достаточность 2003;4(5):4−8.2. Национальные рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). Журнал Сердечная недостаточность 2010;11(1):1−57.3. Cowie M.R., Wood D.A., Coats A.J., et al. Survival of patient with a new diagnosis of heart failure: a population based study. Heart 2000;83:505−10.4. Шумаков В.И., Хубутия М.Ш., Ильинский И.М. Дилатационная кардиомиопатия. Тверь: Триада, 2003.5. Амосова Е.Н. Кардиомиопатии. К.: Книга плюс, 1999.

6. Luk A., Ahn E., Soor G.S., Butany J. Dilated cardiomyopathy: a review. J Clin Pathol 2009;62:219−25.7. Burkett E.L., Hershberger R.E. Clinical and genetic issues in familial dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2005; 45(7):969−81.8. Jefferies J., Towbin J. Dilated cardiomyopathy. Lancet 2010;375:752−62.9. Maron B.J., Towbin J.A., Thiene G., et al.; American Heart Association; Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Trans-plantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Groups; Council on Epidemiology and Prevention. Contemporary definitions and classification of the cardiomyopathies: an American Heart Association Scientific State-ment from the Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and Translational Biology

Interdisciplinary Working Groups; and Council on Epidemiology and Prevention. Circulation 2006;113:1807−16.10. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Методы оценки тяжести ХСН и оцен-ки результатов лечения. М., 2002.11. Morisky D.E., Green L.W., Levine D.M. Concurrent and predictive validity of self-reported measure of medical adherence. Med Care 1986;24:67−73.12. Надлежащая клиническая практика: [ГОСТ Р 52379-2005]. М.: Стандартин-форм, 2006.13. Declaration of Helsinki. World Medical Association. Available from: http://www.wma.net/e/ethicsunit/helsinki.htm14. Гланц C. Медико-биологическая ста-тистика. 4-е изд. М.: Практика, 1999.15. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение паке-та прикладных программ STATISTICA. М.: МедиаСфера, 2002.

Л И Т Е Р А Т У Р А

68

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012Л

ек

ци

я

ВведениеПринимаясь за лечение пациентов с хронической

сердечной недостаточностью (ХСН), мы каждый раз сталкиваемся с проблемами выбора лекарственного препарата и подбора адекватной лекарственной тера-пии. С одной стороны, благодаря достижениям со-временной фармацевтической науки уже сейчас име-ется обширный набор эффективных лекарственных средств, но с другой — этого далеко не всегда оказы-вается достаточно. Почему же так происходит, и какие действия мы можем предпринять?

Первый вариант — разработка новых лекарствен-ных препаратов, оказывающих влияние на более глу-бокие и тонкие механизмы патогенеза ХСН. Следует отметить, что это сопряжено с рядом сложностей. Мы все еще недостаточно хорошо понимаем, с чем на самом деле имеем дело и какие именно механизмы затронуты. Один из ярких примеров — неудача, кото-рую мы потерпели с ингибиторами фактора некроза опухоли α (ФНОα). Как известно, ФНОα играет боль-шую роль в патогенезе ХСН, более того, повышение

концентрации ФНОα в крови сопряжено с увеличени-ем риска смерти этих больных. В связи с этим исполь-зование препаратов, блокирующих действие ФНОα (в частности, моноклональных антител к ФНОα), мог-ло бы замедлить прогрессирование ХСН и снизить смертность. Однако, как показали исследования, при-менение ингибиторов ФНОα, наоборот, может приво-дить к увеличению смертности [1]. С чем это связано? Однозначного ответа на данный вопрос до сих пор нет, а значит, ученым предстоит провести еще много ис-следований, прежде чем мы получим безопасный и действенный препарат, обладающий принципиально новым механизмом действия.

Сейчас же мы можем увеличить эффективность лечения другим, гораздо более простым и доступным способом — оптимизацией имеющейся терапии. Это означает правильное применение рекомендованных лекарственных средств и их комбинаций в адекватной дозировке. Так, согласно данным исследования ЭПОХА-О-ХСН, если ингибиторы ангиотензинпрев-ращающего фермента (ИАПФ) и диуретики при тяже-

ОСНОВНЫЕ ОШИБКИ В ТАКТИКЕ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СИСТОЛИЧЕСКОЙ

СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ: РЕКОМЕНДАЦИИ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ

А.С. Поскребышева, Е.С. Трофимов, Л.А. КотляроваГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, Москва

Контакты: Александра Сергеевна Поскребышева alsp3@yandex.ru

Лечение хронической сердечной недостаточности (ХСН) нередко может представлять довольно сложную задачу. В связи с этим жизненно важными оказываются правильный подбор терапии и четкое соблюдение принятых рекомендаций. К сожалению, в практическом здравоохранении часто приходится сталкиваться с достаточно вольной трактовкой рекомендаций, что при-водит к тактическим ошибкам в ведении больных и снижению эффективности лечения. Статья посвящена наиболее распро-страненным, с нашей точки зрения, ошибкам и содержит рекомендации по ведению пациентов с ХСН, которые могут быть полезны практикующему врачу.

Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, лечение, ошибки

MOST COMMON TACTICAL ERRORS IN CHRONIC SYSTOLIC HEART FAILURE PATIENTS MANAGEMENT: PRACTICAL RECOMMENDATIONS

A.S. Poskrebysheva, E.S. Trofimov, L.A. KotlyarovaRussian State Medical University, Russian Agency for Health Care, Moscow

Treatment of chronic heart failure (CHF) often can be a rather difficult task. Proper selection of therapy and strict adherence to the recom-mendations is vital in these patients. Unfortunately, in practice we often encounter with free interpretation of the recommendations, which leads to tactical errors and reduce the effectiveness of treatment. This article deals with the most common tactical errors, and contains rec-ommendations for the management of patients with CHF, which can be very useful to the practitioner.

Key words: chronic heart failure, treatment, errors

69

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ле

кц

ия

лой ХСН получают 84,8 и 75,4 % больных соответст-венно, то данная цифра для β-адреноблокаторов (БАБ) составляет 48,9 %, при том что те же БАБ при нетяже-лой ХСН получают 57,8 % пациентов (см. рисунок). Что же касается антогонистов рецепторов ангиотензи-на II (АРА), то их получают лишь 1,1 % пациентов с тяжелой ХСН [2]. При этом ситуация в западных странах ненамного лучше. Как показало крупное ис-следование Multidisciplinary Intervention in Primary Care (IMAP) [3], проводившееся в Малаге (Испания) и посвященное изучению особенностей применения комбинированной терапии сердечно-сосудистых за-болеваний, неправильное назначение статинов наблю-дается в 36,2 % случаев, антитромбоцитарных аген-тов — в 22,4 %, а для БАБ эта цифра составляет 64,5 %. В то же время среди пациентов, которым была показа-на терапия статинами, антитромботическими агента-ми, БАБ и ИАПФ / АРА, 19,5, 4,7, 2 и 9,3 % больных соответственно не получали ее вообще, и лишь 11 % пациентов, нуждавшихся во вторичной медикаментоз-ной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, была прописана адекватная комбинированная терапия.

Все это свидетельствует о низкой приверженности практикующих врачей существующим клиническим рекомендациям, что негативно сказывается на каче-стве и эффективности получаемого пациентами лече-ния. Именно этому мы и хотели бы уделить внимание в нашей статье, рассмотрев наиболее типичные по-грешности в тактике терапии ХСН и приведя ряд прак-тических рекомендаций, полезных как врачам амбула-торного звена, так и работающим в стационаре. В то же время необходимо отметить, что эта статья касает-ся только лечения систолической ХСН. Четко сфор-мулированных, основанных на данных доказательной медицины подходов к эффективному лечению диа-столической ХСН на сегодняшний день пока не суще-ствует.

Ам

иода

рон

АРА

Спир

онол

акто

н

БМКК

Глик

озид

ы

БАБ

Нит

раты

Асп

ирин

Диу

рети

ки

ИА

ПФ

9080706050403020100

% Легкая ХСН Тяжелая ХСН

Частота назначения основных групп препаратов пациентам с ХСН в России по данным исследования ЭПОХА-О-ХСН [2] (БМКК — блока-торы медленных кальциевых каналов)

Основные лекарственные препаратыИАПФИАПФ уже в течение длительного времени по

праву являются препаратами 1-й линии лечения ХСН. Их эффективность в снижении общей смертности при ХСН доказана во многих исследованиях (класс реко-мендаций I, уровень доказанности А), а препараты этой группы продемонстрировали высокую эффектив-ность в комбинациях с большинством других лекар-ственных средств.

В настоящее время назначение ИАПФ является «золотым стандартом» лечения ХСН. Согласно реко-мендациям Общества специалистов по сердечной не-достаточности (ОССН) и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) ИАПФ показаны всем пациентам с ХСН при любой этиологии и стадии про-цесса и должны назначаться больным, даже несмотря на нормальный уровень артериального давления (АД). Неназначение ИАПФ не может считаться оправдан-ным и приводит к сознательному увеличению риска смерти декомпенсированных больных [4].

С учетом того что пациенты с ХСН нередко имеют низкий или нормальный уровень АД, актуальным является вопрос режима дозирования лекарствен-ного препарата и достижения терапевтической дозы. В связи с этим необходимо помнить о том, что пре-парат всегда начинают назначать с минимальной дозы. Повышение дозы в 2 раза проводят каждые 2 нед до достижения целевой или максимально переносимой дозы. Предпочтение отдается препаратам суточного действия с доказанным положительным эффектом на общую и сердечно-сосудистую смертность. Стартовое назначение чрезмерно высоких доз может обусловли-вать развитие гипотонии, невозможность достижения целевой дозы и отказ больного от приема препарата. С другой стороны, оставление на малых дозах пациен-та со стабильными показателями АД и отсутствием тенденции к гипотонии может приводить к значитель-ному снижению эффективности лечения [5]. Также следует помнить о рекомендованной кратности прие-ма лекарственных средств, несоблюдение которой чревато невозможностью достижения равновесной концентрации действующего вещества в плазме крови и сведению его терапевтических эффектов на нет.

Отдельно стоит упомянуть об особенностях на-значения препаратов группы ИАПФ пожилым паци-ентам и больным со сниженной почечной функцией. При снижении почечной фильтрации более чем на 60 мл/мин доза всех лекарственных препаратов с по-чечным путем выведения уменьшается в 2 раза. При этом согласно рекомендациям ВНОК и ОССН следует отдавать предпочтение препаратам с двойным путем выведения, таким как фозиноприл и рамиприл, до-зировку которых не нужно корригировать при сниже-нии функции почек [4]. Также необходимо строго следить за уровнем креатинина, который у пациентов,

70

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012Л

ек

ци

я

получающих ИАПФ, должен составлять не более 221 мкмоль/л у мужчин и 177 мкмоль/л — у жен-щин [6].

Другим фактором, который может оказывать вли-яние на эффективность лечения ИАПФ, является пол пациентов. Как показали исследования, ИАПФ менее эффективны у женщин, чем у мужчин. Так, согласно данным метаанализов, у пациенток с доклинической ХСН ИАПФ в меньшей степени снижают риск смерти, а при наличии клинических признаков — оказывают менее выраженное положительное действие, чем у мужчин [7]. Данная закономерность не является по-водом для отказа от применения ИАПФ у женщин, однако может служить дополнительным аргументом в пользу смены препарата при малой его эффектив-ности или при возникновении побочных эффектов.

Именно развитие некоторых побочных эффектов нередко не учитывается многими врачами или интер-претируется неправильно, что приводит к уменьшению эффективности лечения и ухудшению качества жизни больного. Так, ИАПФ могут стимулировать натрийурез и при этом способствуют задержке в организме калия. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия сыворотки у больных, получающих ИАПФ, в особенности в комбинации с верошпироном. Оптимальный уровень калиемии в соответствии с реко-мендациями ACCF/AHA составляет 4,0−5,0 ммоль/л [6]. Гиперкреатининемия при назначении ИАПФ возникает довольно редко, в основном при правильном титрова-нии дозы, однако при ее развитии рекомендуется заме-нить используемый препарат на лекарственное средство с двойным путем выведения — фозиноприл, спираприл, рамиприл. Не следует назначать лизиноприл.

Довольно частым побочным эффектом назначения ИАПФ является сухой кашель, который далеко не всеми (как больными, так и врачами) ассоциируется с приемом лекарственного препарата. Часто появление сухого кашля связывают с наличием сопутствующей бронхолегочной патологии и не рассматривают отме-ну препарата. При возникновении стойкого сухого кашля у больных, принимающих ИАПФ, рекоменду-ется замена используемого препарата на АРА.

АРАВ течение уже более чем 10 лет АРА широко ис-

пользуются в клинической практике, в том числе при лечении ХСН. Согласно данным крупных исследова-ний, положительное воздействие кандесартана (класс рекомендаций I, уровень доказанности А), а также валсартана и лозартана (класс рекомендаций I, уро-вень доказанности В) на заболеваемость и смертность при ХСН сравнимо с таковым у ИАПФ. Это позволя-ет рекомендовать их к широкому использованию у данной категории больных. В то же время назначение АРА в качестве препаратов 1-й линии как альтернати-ва ИАПФ в настоящее время только обсуждается и мо-

жет быть рекомендовано лишь при непереносимости ИАПФ (в том числе вследствие развития стойкого сухого кашля) или при их низкой сравнительной эф-фективности в отдельных ситуациях (в частности, у женщин) [7].

В то же время особняком стоит вопрос о целесо-образности совместного назначения АРА и ИАПФ с це-лью более полного блокирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Как было показано в ряде исследований, подобная совместная блокада РААС по выраженности положительных эффектов не превосходит изолированное назначение ИАПФ в боль-ших дозах и может сопровождаться появлением нежела-тельных эффектов [8]. Кроме того, применение АРА, так же как и назначение ИАПФ, требует от врача обязатель-ного контроля уровней калия (4,0−5,0 ммоль/л) и креа-тинина (не более 221 мкмоль/л у мужчин и не более 177 мкмоль/л у женщин) в сыворотке больных. Превы-шение этих значений требует пересмотра терапевтиче-ского подхода.

БАБЕще несколько лет назад назначение БАБ при ХСН

было противопоказано. Считалось, что применение препаратов этой группы, оказывающих отрицательное инотропное и хронотропное действие на миокард, при-водит к декомпенсации сердечной функции. Однако, как показали исследования, чрезмерная активация симпатикоадреналовой системы (САС) у больных с де-компенсированной ХСН может сопровождаться ее про-грессированием и ухудшением течения заболевания. В связи с этим назначение БАБ у таких больных являет-ся не только оправданным, но и целесообразным. Дей-ствительно, давно уже доказано, что препараты группы БАБ уменьшают ишемию миокарда, способствуют сни-жению частоты возникновения аритмических осложне-ний и замедляют ремоделирование миокарда. В резуль-тате вскоре после первичного назначения БАБ фракция выброса (ФВ) левого желудочка действительно несколь-ко снижается, однако впоследствии нормализация диа-столического наполнения и уменьшение потребления миокардом кислорода приводят к значимому увеличе-нию сократимости левого желудочка и увеличению ФВ. Кроме того, БАБ обладают способностью снижать смертность от сердечной недостаточности и число го-спитализаций.

Именно по этой причине БАБ наряду с ИАПФ считаются основными препаратами для лечения ХСН и должны назначаться всем пациентам с этим диагно-зом, не имеющим стандартных для данной группы противопоказаний. Следует помнить о том, что БАБ нельзя назначать больным с декомпенсированной (требующей активной терапии внутривенными диуре-тиками) ХСН, но и неназначение БАБ пациентам со стабильным течением ХСН, не имеющим противопо-казаний, также является ошибкой.

71

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ле

кц

ия

В то же время в отличие от ИАПФ для препаратов группы БАБ не характерен так называемый класс-эффект. Так, существует лишь 3 рекомендованных для лечения ХСН препарата, для которых доказаны все перечисленные выше эффекты, — это карведилол, бисопролол и метопролола сукцинат (класс рекомен-даций I, уровень доказанности А) [4]. Назначение остальных БАБ не рекомендовано (условно считается возможным назначение небивалола), а такие препара-ты, как метопролола тартрат и атенолол, противопо-казаны для лечения ХСН (уровень доказанности А) [4].

Вопросы подбора стартовой дозы и ее дальнейше-го титрования до достижения терапевтической или максимальной переносимой дозы для БАБ так же ак-туальны, как и для ИАПФ. Препараты рекомендуется начинать назначать с минимальной дозы и постепенно повышать ее под контролем АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС). Повышение дозы при этом про-исходит не чаще чем 1 раз в 2 нед или реже — в зави-симости от исходной ЧСС и ее ответа на препарат. Назначение больших доз БАБ может вызывать бради-кардию и развитие у больных синкопальных состоя-ний, тогда как оставление пациента на неадекватно малых дозах препарата приводит к отсутствию контро-ля ЧСС и отсутствию эффекта от лечения. Кроме того, необходимо помнить о том, что для БАБ характерен эффект отмены: терапию препаратами данной группы следует прекращать не резко, а с постепенным сниже-нием дозы.

Хотелось бы рассмотреть и частные ситуации, ко-торые следует учитывать при назначении терапии БАБ. Так, в отдельных клинических случаях существует не-обходимость первичного назначения БАБ пациентам, не получающим ИАПФ. Как правило, такая необхо-димость возникает у больных с низким исходным АД при выраженной тахикардии (и чаще с низкой ФВ левого желудочка). В данной ситуации рекомендуется начать терапию БАБ со скорейшим присоединением ИАПФ для достижения максимальной эффективности лечения [9].

Другая клиническая ситуация, требующая внимания врача, — это наличие у пациента сопутствующего брон-хообструктивного заболевания. Как известно, назна-чение БАБ при заболеваниях, протекающих с гипер-реактивностью бронхов (бронхиальная астма), строго противопоказано. Тем не менее исследования продемон-стрировали, что при бронхообструктивных заболевани-ях без выраженной гиперреактивности (хронический обструктивный бронхит) назначение кардиоселектив-ных БАБ (бисопролол) является возможным и разреша-ется при наличии адекватного контроля состояния здо-ровья пациента со стороны врача [10].

Антагонисты рецепторов альдостеронаНаиболее широкое распространение получил один

препарат из этой группы — спиронолактон, однако в на-

стоящее время появляются и новые препараты. Так, про-шел испытания и рекомендован к применению у паци-ентов с ХСН препарат эплеренон, также относящийся к селективным антагонистам рецепторов альдостерона.

Что же касается спиронолактона, то он уже давно прочно вошел в практику лечения ХСН как надежный партнер в комплексной терапии с использованием ИАПФ, тиазидных и петлевых диуретиков. Этот пре-парат объединяет в себе несколько различных полезных свойств, позволяющих ему оказывать выраженное по-ложительное действие как при обострениях, так и в со-ставе поддерживающей терапии стабильной ХСН. С одной стороны, в дозах 100−300 мг/сут спиронолактон является калийсберегающим диуретиком, с другой — в малых дозах (25−50 мг/сут) он выступает в качестве нейрогуморального модулятора, улучшающего прогноз и течение ХСН (уровень доказанности А) [4].

В связи с этим хотелось бы рассмотреть основные моменты, которые могут оказывать влияние на эффек-тивность терапии спиронолактоном в клинической практике. Первое, о чем хотелось бы упомянуть, — режим дозирования. К сожалению, многие врачи, опа-саясь гиперкалиемии, не назначают максимальных эффективных доз при обострении ХСН на фоне вы-раженного отечного синдрома, ограничиваясь под-держивающими дозами 50−100 мг/сут, что приводит к значительному снижению эффективности комплекс-ной терапии. Это в корне неправильно. Во-первых, только назначение больших доз позволяет достичь не-обходимого уровня блокирования альдостерона и нуж-ного диуретического эффекта, а во-вторых, в период активного назначения петлевых и тиазидных диурети-ков риск развития гиперкалиемии достаточно низок даже на фоне приема ИАПФ, что при адекватном кон-троле калия сыворотки позволяет смело назначать спиронолактон в дозе до 300 мг/сут.

С другой стороны, при назначении спиронолакто-на в качестве препарата поддерживающей терапии многие врачи забывают о необходимости регулярного контроля уровней калия (4,0−5,0 ммоль/л) и креати-нина (не более 221 мкмоль/л у мужчин и не более 177 мкмоль/л у женщин) сыворотки, что приобретает особую значимость, если учесть, что большинство этих пациентов одновременно получают ИАПФ и далеко не всегда адекватные дозы диуретиков. Здесь же сле-дует упомянуть и довольно частое в нашей стране оши-бочное назначение спиронолактона в дозе 25−50 мг/сут в качестве диуретика — в поддерживающих дозах пре-парат выступает как нейрогормональный модулятор и значимым диуретическим свойством не обладает.

ДиуретикиДиуретические средства являются одной из основ

патогенетической терапии ХСН. С их помощью уда-ется вывести из организма избыточную жидкость и тем самым разгрузить как большой, так и малый круги

72

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012Л

ек

ци

я

кровообращения, что способствует улучшению каче-ства жизни пациентов, уменьшению выраженности отечного синдрома, одышки. Это делает препараты из группы диуретиков незаменимыми как при лечении обострения ХСН, так и при поддерживающей терапии. Данное утверждение является настолько очевидным, что не проводилось крупных плацебоконтролируемых исследований, целью которых было бы доказательство эффективности диуретиков у больных ХСН. Приме-чательно, что, несмотря на это, эффективность диуре-тиков в лечении ХСН в виде исключения получила уровень доказанности А [4].

В нашей стране врачами нередко практикуется на-значение небольших доз тиазидных диуретиков «по стандарту» профилактически пациентам с ХСН без признаков задержки жидкости — отечного синдрома или признаков застоя в малом круге кровообращения. С другой стороны, больные с выраженными отеками и застоем в малом круге кровообращения иногда по-лучают неадекватно малые дозы диуретиков, не по-зволяющие добиться у них адекватной дегидратации. В первом случае происходит развитие у пациента на-рушений электролитного состава крови без достиже-ния при этом положительного эффекта, а во втором мы сознательно идем на снижение эффективности проводимой терапии.

Назначение препаратов этой группы должно быть обоснованным: диуретики могут применяться только при наличии у пациента признаков задержки жидко-сти. Профилактическое назначение диуретиков не-эффективно. Диуретики должны назначаться в соста-ве комплексной терапии, включающей ИАПФ или АРА и спиронолактон, что позволяет минимизировать электролитные нарушения и значительно снизить риск развития гипокалиемии. Показан периодический контроль уровня калия сыворотки (4,0−5,0 ммоль/л). Необходим тщательный подбор дозы препарата с це-лью достижения адекватного положительного диуреза. Более эффективным и безопасным является ежеднев-ное назначение небольших доз диуретиков, тогда как от принятого в нашей стране дробного назначения ударных доз фуросемида следует отказаться.

Кроме того, хотелось бы отметить, что для дости-жения необходимого эффекта иногда нужно комбини-ровать диуретические препараты из различных групп. Как правило, вначале назначают тиазидные диурети-ки, такие как гидрохлортиазид. При их неэффектив-ности используют петлевые диуретики (фуросемид или более современный препарат с калийсберегающим эффектом торасемид). При неэффективности комби-нации петлевых и тиазидных диуретиков возможно добавление к терапии этакриновой кислоты, обладаю-щей отличным от фуросемида механизмом действия. Если же и так не получается преодолеть резистент-ность к диуретической терапии, то допускается до-бавление к терапии ингибиторов карбоангидразы (аце-

тазоламид). Согласно рекомендациям ВНОК и ОССН применение ацетазоламида в дозировке 0,25 мг триж-ды в день в течение 3−4 дней с последующим двухне-дельным перерывом (является необходимым для вос-становления активности карбоангидразы в почечных канальцах) в дополнение к тиазидным или петлевым диуретикам позволяет значимо усилить диуретический эффект последних. Кроме того, использование ацета-золамида показано в комплексном лечении ХСН с признаками легочной гипертензии [11].

В заключение хотелось бы особо отметить, что не-правильное назначение диуретиков приводит не толь-ко к уменьшению эффективности терапии, но и к вы-раженному снижению качества жизни пациентов. Недостаточная диуретическая терапия вызывает нарас-тание отеков нижних конечностей и одышки, что, в свою очередь, обусловливает снижение толерантно-сти к физической нагрузке, тогда как избыточная доза диуретиков может привести к появлению серьезных электролитных нарушений, которые в свою очередь сопровождаются утомляемостью, слабостью, мышеч-ными болями и нарушениями сердечного ритма. Это требует дополнительного внимания врача к вопросам назначения диуретической терапии, ее эффективности, подбору дозы препарата и контролю его приема.

Сердечные гликозидыЕдинственным препаратом группы сердечных гли-

козидов, в настоящее время рекомендованным для лечения пациентов с ХСН, является дигоксин. Не ока-зывая положительного действия на прогноз, этот пре-парат позволяет уменьшить выраженность симптомов ХСН и значимо снизить число госпитализаций, свя-занных с обострением заболевания. Благодаря этому он занял свою нишу в комплексной терапии сердечной недостаточности как на фоне мерцательной аритмии, так и при синусовом ритме (класс рекомендаций I, уровень доказанности А) [4, 12].

При назначении дигоксина следует помнить о том, что хотя он и обладает положительным инотропным свойством, отнюдь не оно обеспечивает эффективность препарата. Более того, назначение дигоксина как по-ложительного инотропного агента не может считаться правильным и оправданным. Дело в том, что, оказывая мощное положительное инотропное действие в до-зах > 0,375 мг/сут, препарат также приводит к быстрому развитию гликозидной интоксикации. При использо-вании малых доз (0,125−0,25 мг/сут) положительное инотропное действие дигоксина выражено слабо, и на передний план выходят отрицательное хронотропное (а также нормализация диастолы, в особенности при мерцательной аритмии) и нейрогормональное модули-рующее свойства, которые и обеспечивают его положи-тельный эффект.

Таким образом, рекомендуется назначение малых (у пожилых пациентов — не более 0,125 мг/сут) доз

73

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ле

кц

ия

дигоксина наряду с осуществлением контроля за сим-птомами гликозидной интоксикации (тошнота, ме-теоризм, бессонница, светобоязнь, выпадение полей зрения, нарушение цветового восприятия, сопрово-ждающиеся характерной корытообразной депрессией сегмента ST на электрокардиограмме, брадикардией, атриовентрикулярными блокадами и желудочковой экстрасистолией), которые, как правило, проявляют-ся на 5−6-й день терапии сердечными гликозидами.

Омега-3 полиненасыщенные жирные кислотыВ настоящее время для лечения ХСН рекомендован

один единственный препарат из этой группы — омакор. Эффективность его применения наиболее доказана у па-циентов с ХСН, перенесших в анамнезе инфаркт мио-карда (ИМ). По данным крупных исследований, этот препарат снижает риск внезапной смерти у данной ка-тегории больных, что позволяет рекомендовать его для лечения и проведения вторичной профилактики у паци-ентов с ХСН и ИМ в анамнезе [13]. Другие препараты, содержащие омега-3 полиненасыщенные жирные кис-лоты, либо не исследовались, либо их эффективность не была доказана, поэтому мы не рекомендуем их назначе-ние пациентам с ХСН.

Дополнительные лекарственные препаратыСтатиныПрепараты группы статинов продемонстрировали

свою эффективность только при лечении и профилак-тике ХСН ишемического генеза, в особенности у па-циентов, перенесших в анамнезе ИМ [14]. Назначение статинов больным без сопутствующей ишемической болезни сердца не показано и не может быть обосно-вано. Кроме того, практикующим врачам необходимо помнить о том, что в первые 3 мес приема статинов больным требуется осуществление контроля уровней печеночных трансаминаз и креатинфосфокиназы вследствие возможного развития побочных эффектов препаратов — токсического воздействия на клетки печени и миоциты.

АнтикоагулянтыПрименение непрямых антикоагулянтов у пациен-

тов с ХСН является обязательным при наличии мерца-тельной аритмии и высокого риска развития тромбо-эмболии. Это касается больных пожилого возраста, перенесших в анамнезе острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) или тромбоэмболию легоч-ной артерии, пациентов с резким расширением камер сердца (конечно-диастолический размер левого же-лудочка > 6,5 см) и низким сердечным выбросом (ФВ < 35 %), а также с наличием внутрисердечных тром-бов или перенесших в анамнезе операции на сердце.

Таким больным при отсутствии противопоказаний в обязательном порядке назначается варфарин под контролем международного нормализованного отно-

шения. Последнее на фоне приема варфарина должно поддерживаться на уровне от 2 до 3. Применение вме-сто непрямых антикоагулянтов комбинации аспирина и клопидогреля противопоказано, так как при значи-тельно меньшей эффективности сопровождается близ-ким по частоте развитием побочных эффектов (уро-вень доказанности А) [4, 15].

Вспомогательные лекарственные препаратыАцетилсалициловая кислотаПрименение ацетилсалициловой кислоты (АСК)

у пациентов с ХСН представляет довольно сложную проблему. Дело в том, что основное действие препа-рата — блокада фермента циклооксигеназы и подавле-ние синтеза простациклина — одновременно может приводить к снижению эффективности других лекар-ственных средств, принимаемых пациентом (ИАПФ, спиронолактон, диуретики и БАБ с вазодилатирующи-ми свойствами — карведилол). Именно поэтому ис-пользование АСК при ХСН должно осуществляться только при наличии строгих показаний, т. е. лишь у больных, перенесших в прошлом ИМ. Кроме того, не стоит забывать о пользе применения АСК для вто-ричной профилактики острого ОНМК по ишемиче-скому типу. В остальных ситуациях целесообразность назначения АСК остается спорной. Также следует от-метить, что при необходимости назначения АСК ее следует комбинировать с АРА, эффективность которых не зависит от циклооксигеназы. В то же время целе-сообразность использования вместо АСК антиагреган-та с другим механизмом действия — клопидогрела — не доказана.

Негликозидные инотропные средстваК негликозидным положительным инотропным

агентам, применяемым при лечении ХСН, относят де-риваты катехоламинов (допамин, добутамин), ингиби-торы фосфодиэстеразы (амринон, милринон, левоси-мендан), а также глюкагон. Они могут оказывать положительное действие при лечении декомпенсации ХСН, но в то же время при длительном назначении эти препараты приводят к увеличению риска смерти у паци-ентов с сердечной недостаточностью (уровень доказан-ности А) [4, 16]. По этой причине на сегодняшний день данные препараты не являются рекомендованными для длительной терапии ХСН, но могут применяться в пе-риод декомпенсации при значимых нарушениях гемо-динамики и при наличии показаний.

Периферические вазодилататорыПериферические вазодилататоры (нитраты, гидра-

лазин) не рекомендованы к использованию у пациен-тов с ХСН, за исключением представителей негроид-ной расы. Эти препараты не оказывают влияния на прогноз ХСН, количество госпитализаций и прогрес-сирование болезни (уровень доказанности В) [4, 6].

74

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012Л

ек

ци

я

Более того, их применение может потенцировать раз-витие гипотонии и приводить к тахикардии, неблаго-приятных для пациентов с сердечной недостаточно-стью и значительно затрудняющих использование других препаратов. Применение нитратов возможно только при одном условии — при наличии доказанной стенокардии, приступы которой проходят только при использовании нитратов.

БМККИз препаратов группы БМКК при ХСН возможно

применение только дигидропиридинов длительного действия (амлодипин, фелодипин), не оказывающих отрицательного влияния на прогноз ХСН, а в некото-рых случаях способных уменьшать выраженность де-компенсации. Их использование считается воз-можным при наличии сопутствующей выраженной гипертензии, стенокардии, легочной гипертензии и выраженной клапанной регургитации [4]. Примене-ние дигидропиридинов короткого действия (нифеди-пин), а также препаратов группы верапамила и дил-тиазема при ХСН противопоказано.

АнтиаритмикиНазначение антиаритмиков пациентам с ХСН

должно проводиться с исключительной осторожно-стью вследствие опасности возникновения проарит-мического эффекта. Считается, что лечения требуют только аритмии, представляющие угрозу для жизни. При этом предпочтение отдается препаратам группы БАБ, улучшающим гемодинамику и обладающим сла-бым антиаритмическим свойством. При необходимо-сти возможно использование амиодарона при условии контроля побочных эффектов. Применение препара-тов I класса при ХСН противопоказано (уровень до-казанности А) [4]. Наиболее же эффективным и безо-пасным методом лечения аритмий, развившихся на фоне ХСН, является имплантация кардиовертера-дефибриллятора.

Другие лекарственные препаратыЦитопротекторыЭффективность цитопротекторов (триметазидин,

мексидол и др.) в лечении и профилактике ХСН не доказана, в связи с чем они не могут быть рекомендо-ваны к назначению у этих пациентов.

Нерекомендованные препаратыОтдельно следует еще раз отметить и группы пре-

паратов, назначение которых не только не улучшает прогноз пациентов с ХСН, но и может его ухудшать. Применение препаратов этих групп противопоказано при сердечной недостаточности, однако нередко они используются практикующими врачами для лечения сопутствующих заболеваний, что является в корне неправильным и опасным.

В первую очередь это относится к группе нестероид-ных противовоспалительных препаратов (НПВП). За счет своего влияния на циклооксигеназу и подавле-ния синтеза простациклина НПВП снижают эффектив-ность ИАПФ, диуретиков, спиронолактона, а также приводят к задержке жидкости. Все это обусловливает ухудшение течения ХСН и усиление симптомов, осо-бенно в период декомпенсации. Необходимо макси-мально избегать назначения НПВП у пациентов с ХСН.

БМКК группы верапамила, дилтиазема и коротко-действующие дигидропиридины часто применяют для лечения артериальной гипертензии, однако это сопро-вождается ухудшением прогноза и клинического тече-ния ХСН, а при использовании препаратов группы нифедипина могут возникнуть неконтролируемая ги-потония и выраженная тахикардия. Назначение дан-ных препаратов пациентам с ХСН противопоказано.

Применение антиаритмиков I класса (блокаторы натриевых каналов) у пациентов с ХСН чревато раз-витием проаритмического эффекта и ухудшением про-гноза. Использование препаратов этой группы проти-вопоказано у больных, страдающих сердечной недостаточностью.

Кроме того, пациентам с ХСН противопоказано назначение глюкокортикостероидов и трицикличе-ских антидепрессантов.

Проблемные вопросы терапии ХСНОднако даже идеально подобранная с соблюде-

нием всех рекомендаций лекарственная терапия не всегда дает положительный эффект, ставя и врачей и пациентов перед вопросом: с чем это связано и какие меры можно предпринять для контроля имеющихся симптомов? Причин, как всегда, несколько, и лежать они могут в самых разных плоскостях, что требует от практикующего врача исключительной вниматель-ности и настороженности при сборе анамнеза, назна-чении обследования и титровании дозы препарата (см. таблицу). Так, всегда необходимо учитывать этио-логию ХСН, наличие сопутствующих заболеваний и состояний, а также соблюдение самим больным ре-комендаций по диете и образу жизни.

Первое, на что необходимо обратить внимание, — это причинный фактор, который привел к возникно-вению сердечной недостаточности. ХСН ишемическо-го генеза либо связанная с артериальной гипертонией, как правило, хорошо отвечает на медикаментозную терапию. Однако в то же время наличие ишемической дисфункции миокарда иногда может требовать и более тонкого подхода. Так, использование перфузионной сцинтиграфии миокарда у пациентов с коронарной болезнью сердца позволяет выявить больных с высо-ким риском развития ИМ, у которых реваскуляризация миокарда может значительно снизить риск возникно-вения осложнений и соответственно прогрессиро-вания ХСН. Отдельную группу составляют пациенты

75

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Ле

кц

ия

с врожденным или приобретенным пороком сердца, как правило, плохо поддающиеся консервативному лечению. У больных с пороками сердца при наличии показаний оперативное вмешательство должно прово-диться в максимально короткие сроки.

Наличие сопутствующих заболеваний также имеет большое значение, и первое, что стоит исключить у пациента с ХСН, плохо поддающегося лечению, — это хроническую анемию. Вызванное ею длительное кислородное голодание оказывает негативное воздей-ствие на миокард, приводя к снижению его функции. В связи с этим у таких больных необходимо установ-ление этиологии анемии и подбор адекватной терапии с целью коррекции содержания гемоглобина крови. Не менее важную роль играет коррекция гликемии у больных сахарным диабетом. Лечение ХСН у этих

пациентов невозможно без подбора адекватной саха-роснижающей терапии.

Немаловажно также соблюдение больными реко-мендаций по образу жизни, диете, режиму физических нагрузок и лекарственной терапии. Следует помнить о том, что пациентам с ХСН с признаками задержки жидкости показана низкосолевая диета с ограничени-ем употребления натрия до 2−3 г/сут. В дополнение больным обязательно нужно рекомендовать дозиро-ванные физические нагрузки и напоминать о важно-сти ежедневного постоянного приема препаратов, контроля АД и массы тела.

Разумеется, не стоит забывать и о возможности применения высокотехнологичной медицинской по-мощи. Так, в настоящее время широко разрабатыва-ются методы кардиохирургической помощи паци-ентам с ХСН различного генеза, самый простой и максимально изученный из которых — ресинхрони-зирующая терапия. Оптимизируя сокращение камер сердца при помощи электрических импульсов, она позволяет облегчить работу миокарда и замедлить про-грессирование ХСН.

ЗаключениеОбобщая все сказанное выше, хотелось бы еще раз

отметить, что наиболее простым способом избежать тактических ошибок в ведении пациентов с ХСН яв-ляется четкое и неукоснительное соблюдение реко-мендаций. Это могут быть рекомендации Европей-ского общества кардиологов или последняя редакция рекомендаций ВНОК и ОССН — в любом случае они содержат полную и исчерпывающую информацию как по немедикаментозной, так и по лекарственной тера-пии, в том числе конкретные рекомендации по при-менению отдельных групп препаратов и лечению больных с сочетанной патологией. Использование рекомендованных алгоритмов значительно эффектив-нее эмпирического подбора терапии «на глазок» и по-зволяет максимально быстро подобрать наиболее дей-ственную схему лечения, благодаря чему сохраняется время не только пациента, но и самого врача.

Препараты, рекомендованные к применению у пациентов с ХСН, и режим их дозирования (мг) согласно рекомендациям ВНОК и ОССН [4]

Группа препаратов

Доза

стартоваятерапевти-

ческаямаксималь-

ная

ИАПФ

КаптоприлЭналаприлЛизиноприлФозиноприлПериндоприлРамиприл

6,25 × 32,5 × 22,5 × 15 × 2

2,5 × 12,5 × 2

25 × 310 × 210 × 110 × 25 × 15 × 2

50 × 320 × 220 × 120 × 210 × 15 × 2

АРА

ЛозартанКандесартанВалсартан

12,5 × 14 × 1

40 × 2

50 × 116 × 180 × 2

150 × 132 × 1

160 × 2

БАБ

БисопрололМетопролола сукцинатКарведилол

1,25 × 112,5 × 1

3,125 × 2

10 × 1100 × 125 × 2

10 × 1200 × 125 × 2

1. Behnam S.M., Behnam S.E., Koo J.Y. TNF-alpha inhibitors and congestive heart failure. Skinmed 2005;4(6):363−8.2. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Первые результаты нацио-нального эпидемиологического иссле-дования — ЭПидемиологическое Обследование больных ХСН в реальной прАктике (по Обращаемости) ЭПОХА‑О-ХСН. Журнал Сердечная Недостаточность 2003;4(3):116−21.3. Lopez-Carmona D., Bernal-Lopez M., Mancera-Romero J., et al. Compliance with

cardiovascular drug prevention measures in a general population: the Multidisciplinary Intervention in Primary Care (IMAP) study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2011 Aug 2. [Epub ahead of print].4. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). Журнал Сердечная недостаточность 2010;11(1):2−62.5. López-Sendón J., Swedberg K., McMurray J., et al.; Task Force on ACE-inhibitors of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on

angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease. The Task Force on ACE-inhibitors of the European Society of Cardiоlogy. Eur Heart J 2004;25:1454−70.6. Jessup M., Abraham W.T., Casey D.E., et al. 2009 focused update: ACCF / AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: a report of the American College of Cardiology Foundation / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung

Л И Т Е Р А Т У Р А

76

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012Л

ек

ци

я

Transplantation. Circulation 2009; 119(14):1977−2016.7. Hudson M., Rahme E., Behlouli H., et al. Sex differences in the effectiveness of angiotensin receptor blockers and angiotensin converting enzyme inhibitors in patients with congestive heart failure: A population study. Eur J Heart Fail 2007; 9:602−9.8. ONTARGET Investigators, Yusuf S., Teo K.K., Pogue J., et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358(15):1547−59.9. Willenheimer R., van Veldhuisen D.J., Silke B., et al.; CIBIS III Investigators. Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite sequence: results of the randomized Cardiac

Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) III. Circulation 2005;112 (16):2426−35.10. Dorow P., Thalhofer S., Bethge H., et al. Long-term treatment of angina pectoris with bisoprolol or atenolol in patients with chronic obstructive bronchitis: a randomized, double-blind crossover study. J Cardiovasc Pharmacol 1990;16 Suppl 5:36−44.11. Jones P.W., Greenstone M. Carbonic anhydrase inhibitors for hypercapnic ventilatory failure in chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2001;(1): CD002881.12. Gheorghiade M., Adams K.F. Jr., Colucci W.S. Digoxin in the management of cardiovascular disorders. Circulation 2004;109(24):2959−64.13. Hoy S.M., Keating G.M. Omega-3 ethylester concentrate: a review of its use in secondary prevention post-myocardial

infarction and the treatment of hypertriglyceridaemia. Drugs 2009; 69(8):1077−105.14. Kjekshus J., Pedersen T.R., Olsson A.G., et al. The effects of simvastatin on the incidence of heart failure in patients with coronary heart disease. J Card Fail 1997; 3(4):249−54.15. ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators, Connolly S., Pogue J., Hart R., et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomized controlled trial. Lancet 2006;367(9526):1903−12.16. Packer M., Carver J.R., Rodeheffer R.J., et al.; for the PROMISE Study Research Group. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1991;325(21):1468−75.

77

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Сл

уч

ай

и

з

пр

ак

ти

ки

ВведениеЛегочный гистиоцитоз X — системное заболева-

ние, характеризующееся образованием в тканях гра-нулем из клеток Лангерганса (дендритные клетки — один из вариантов клеток мононуклеарного ряда) [1]. Распространенность гистиоцитоза Х у мужчин — 0,27 на 100 000 населения, у женщин заболевание встреча-ется в 2–4 раза реже. Гистиоцитоз Х — заболевание преимущественно пациентов молодого возраста, пик заболеваемости приходится на возраст 20–40 лет [2, 3]. Этиология и патогенез гистиоцитоза Х изучены мало. Ряд авторов относят это заболевание (в особенности острую его форму) к опухолям лимфоретикулярной ткани, другие — к гранулематозным процессам или же к болезням накопления [4–7]. Выделяют 3 клиниче-ских варианта течения заболевания: диссеминирован-ная или первично-острая форма гистиоцитоза Х (бо-лезнь Абта—Леттерера—Сиве), доброкачественная или первично-хроническая форма (болезнь Хенда—Шюл-лера—Крисчена) и локальная эозинофильная грану-лема, или легочный гистиоцитоз Х.

Для диссеминированной формы гистиоцитоза Х (болезнь Абта—Леттерера—Сиве) характерным явля-ется наличие малодифференцированных гистиоцитов (незрелых макрофагов) с высоким пролиферативным потенциалом. Заболевание характеризуется острым

или подострым течением с быстрой генерализацией и поражением костей, печени, селезенки, органов кроветворения, кожи и слизистых оболочек. В легких развиваются массивный диффузный фиброз и форми-руются множественные мелкие кисты наподобие сот. При прорыве крупных булл возникает спонтанный пневмоторакс. Часто наблюдаются лихорадка, сла-бость, гиперхолестеринемия, анемия. Быстро прогрес-сируют легочно-сердечная недостаточность, истоще-ние костного мозга, приводящие к летальному исходу. Летальность достигает 67–100 %. Чаще эта форма раз-вивается у детей в возрасте от 6 мес до 2 лет.

Для доброкачественной формы, соответствующей болезни Хенда—Шюллера—Крисчена, характерным является наличие более дифференцированных гистио-цитов, т. е. незрелых макрофагов. Заболевание проте-кает хронически, характеризуется триадой Крисчена — несахарным мочеизнурением (встречается у половины больных), поражением плоских костей черепа и экзоф-тальмом, связанным с изменением глазниц. Однако все 3 симптома одновременно встречаются редко. Кроме того, в патологический процесс довольно часто вовле-каются десны (выпадают зубы), возможно воспаление среднего уха с развитием глухоты, отмечаются гепато-спленомегалия, увеличенные лимфатические узлы (ЛУ), реже поражается кожа. Поражение легких отме-

ГИСТИОЦИТОЗ Х: КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ

Е.Ю. Пономарева1, А.П. Ребров1, Е.Е. Архангельская1, А.А. Рощина1, Р.Н. Стешенко2, А.С. Букия2, Н.В. Дворникова2, Н.Н. Москалева2

1Кафедра госпитальной терапии лечебного факультета ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцразвития России;

2 Отделение пульмонологии Областной клинической больницы, Саратов

Контакты: Андрей Петрович Ребров rebrov ap@sgmu.ru

В статье представлены два клинических наблюдения благоприятного и неблагоприятного течения легочного гистиоцитоза Х, описаны поражение легких и другие висцеропатии, рассмотрена клиническая и рентгенологическая картина заболевания.

Ключевые слова: легочный гистиоцитоз Х, гистиоцитоз X, эозинофильная гранулема

HISTIOCYTOSIS X: CLINICAL OBSERVATIONS

E.Y. Ponomareva1, A.P. Rebrov1, E.E. Archangelskaja1, A.A. Roshchina1, R.N. Steshenko 2, A.S. Bukia 2, N.V. Dvornikova 2, N.N. Moskaleva 2

1Department of Hospital Therapy, Medical Faculty, V.I. Razumovsky Saratov State Medical University; 2Division of Pulmonology Regional Hospital, Saratov

Two clinical cases of pulmonary Langerhans cell histiocytosis X have been analyzed demonstrating lung and other inner organ pathology, common clinical and X-ray features but different life prognosis.

Key words: pulmonary histiocytosis X, histiocytosis X, eosinophilic granuloma

78

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012С

лу

ча

й

из

п

ра

кт

ик

и

чается у 25–30 % больных и характеризуется милиар-ными или сливными тенями, иногда с прикорневой лимфаденопатией, также может наблюдаться картина «сотового легкого». Иногда болезнь проявляется толь-ко изменениями в легочной ткани. Может быть гипер-холестеринемия. Летальность составляет 10–40 %. Эта форма возникает у детей в возрасте от 2 до 7 лет, реже — у подростков и взрослых.

Для наиболее доброкачественной формы гистиоци-тоза Х, в значительной степени соответствующей эози-нофильной гранулеме, характерно наличие в крови вы-сокодифференцированных гистиоцитов, т. е. зрелых макрофагов. При данной форме главным образом по-ражаются кости с образованием в них особых дефектов. Легкие вовлекаются в процесс примерно в 20 % случаев. Иногда наблюдается изолированное их поражение, при этом рентгенологически отмечаются единичные или множественные очаги и инфильтративно-пневмо ничес-кие фокусы. Возможно развитие несахарного диабета. В редких случаях имеет место генерализация процесса с поражением кожи, слизистых оболочек, печени, селе-зенки, ЛУ. В гемограмме выявляется эозинофилия. Ле-тальность не превышает 1,5 %. В ранних случаях воз-можна спонтанная регрессия. Эта форма встречается в основном у взрослых [4, 5, 8–9].

Ниже представлены 2 клинических наблюдения пациентов с морфологически верифицированным диагнозом гистиоцитоз Х, находившихся на лечении в пульмонологическом отделении Саратовской об-ластной клинической больницы.

Пациентка К., 33 лет, впервые поступила в клинику в декабре 2009 г. Заболевание было выявлено случайно в августе 2009 г. при осуществлении плановой флюоро-графии. В анамнезе обращает на себя внимание длитель-ный стаж курения (12 лет по 7–8 сигарет в день). До по-ступления в стационар пациентке была выполнена компьютерная томография (КТ) легких, результаты которой представлены на рис. 1. Отмечаются множе-ственные кистозные просветления, преимущественно в средних отделах легких, на фоне диффузных инфиль-тративных изменений в легких.

Для уточнения диагноза в отделении торакальной хирургии пациентке была выполнена торакотомия с би-опсией легкого, при гистологическом исследовании обна-ружены скопления клеток гистиоцитарного ростка: среди легочной ткани определяются очаговые разраста-ния клеточных инфильтратов из гистиоцитов, лимфо-цитов, единичных эозинофилов складчатой формы, напо-минающие клетки Лангерганса. При обследовании в пульмонологическом отделении через месяц после опера-тивного вмешательства активность заболевания соот-ветствовала II степени: содержание С-реактивного белка (СРБ) — 48 мг/л, циркулирующих иммунных ком-плексов (ЦИК) — 80 опт. ед., скорость оседания эритро-цитов (СОЭ) — 17 мм/ч. По данным спирографии нару-

шений функции внешнего дыхания (ФВД) не выявлено. Больной назначено лечение преднизолоном в дозе 30 мг/сут с последующим снижением дозы до поддерживающей — 10 мг/сут, рекомендован категорический отказ от куре-ния. До настоящего времени состояние пациентки оста-ется стабильным, одышки нет, беспокоит лишь редкий малопродуктивный кашель (на фоне продолжающегося выкуривания 1–2 сигарет в сутки). Рентгенологически отмечается положительная динамика в виде исчезнове-ния очаговоподобных теней в легочной ткани.

Данный случай демонстрирует доброкачественное течение заболевания, характеризующееся медленным развитием легочных симптомов (заболевание выявлено при проведении плановой флюорографии), у молодой жен-щины — курильщицы в анамнезе, с невысокой степенью активности заболевания в дебюте, хорошим ответом на проводимую терапию преднизолоном и относительно благоприятным жизненным прогнозом (срок наблюде-ния — 2 года от начала заболевания).

Второй случай иллюстрирует крайне неблагопри-ятное течение гистиоцитоза Х у молодого человека.

Пациент Д., 19 лет, впервые поступил в клинику в феврале 2006 г. с жалобами на редкий непродуктивный кашель, одышку смешанного характера при обычной фи-зической нагрузке и похудание на 5–6 кг за полгода. До этого флюорографическое обследование проходил еже-годно. В феврале 2006 г. пациенту была выполнена очеред-ная флюорография, выявившая изменения, по поводу ко-торых он был консультирован фтизиатрами. Убедительных данных, подтверждающих наличие у паци-ента туберкулеза, не получено, поэтому он был направлен в клинику для уточнения диагноза. При обследовании в стационаре острофазовые показатели соответствова-ли норме (СОЭ — 8 мм/ч, СРБ — отрицательный), обна-ружены значительные нарушения ФВД по смешанному типу: жизненная емкость легких (ЖЕЛ) — 49 %, форси-

Рис. 1. Фрагмент КТ легких пациентки К.

79

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Сл

уч

ай

и

з

пр

ак

ти

ки

рованная ЖЕЛ (ФЖЕЛ) — 23 %, объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) — 27 %. Результаты рентгеногра-фии органов грудной клетки представлены на рис. 2.

Для верификации диагноза 20.04.2006 г. больному была выполнена торакотомия с биопсией легкого, в ми-кропрепарате морфологами описана саркоидная реакция

без атипически расположенных клеток, более характер-ная для саркоидоза легких. В пульмонологическом отде-лении на основании заключения морфолога был выставлен диагноз «саркоидоз легких» и с лечебной целью назначен преднизолон в дозе 30 мг/сут.

На фоне терапии через 3 мес субъективно уменьшилась слабость, по данным спирографии улучшились показатели ФВД (в динамике ЖЕЛ увеличилась с 49 до 61 %), было на-чато снижение дозы преднизолона до 20 мг/сут по схеме. В феврале 2007 г. при плановой госпитализации и удовлет-ворительном самочувствии у пациента отмечено повы-шение СРБ до 96 мг/л, установлена отрицательная рент-генологическая динамика (увеличение количества очагово-подобных теней в легких), в связи с чем больному впервые была проведена пульс-терапия преднизолоном в дозе 510 мг. На очередную плановую госпитализацию через 3 мес паци-ент не явился, так как проходил годичное обучение за границей, продолжал прием преднизолона в дозе 15 мг/сут до конца января 2009 г. На этом фоне последние несколько месяцев до повторной госпитализации в стационар больной отмечал постепенное прогрессирование одышки при ходьбе и кашель с отделением скудной мокроты светлого цвета. В январе 2009 г. с клиническими симптомами острой ды-хательной недостаточности пациент был госпитализиро-ван в отделение торакальной хирургии, где при обследова-

Рис. 3. Фрагмент КТ легких пациента Д. (в динамике через 3 года)

Рис. 2. Рентгенография органов грудной клетки пациента Д. (множе-ственные двусторонние инфильтративные изменения в легких)

80

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012С

лу

ча

й

из

п

ра

кт

ик

и

нии диагностирован пневмоторакс, выполнена повторная торакотомия с биопсией. При морфологическом исследо-вании в легочном биоптате на фоне диффузного пневмо-склероза выявлены признаки хронического бронхита с брон-хоэктазами, фокусы гнойного воспаления с элементами организации в очагах пневмосклероза, лейкоцитарной ин-фильтрации в интерстиции. При госпитализации в пуль-монологическое отделение в феврале — марте 2009 г. больному выполнена КТ легких (рис. 3): обнаружены мно-жественные кистозные просветления на фоне диффузного пневмофиброза, что свидетельствовало больше в пользу наличия у больного гистиоцитоза Х.

Для уточнения диагноза в апреле 2009 г. материал биопсии легкого повторно был исследован в РОНЦ им. Н.Н. Блохина, подтверждено наличие лангергансокле-точного гранулематоза. При повторной госпитализации в мае 2009 г. диагноз саркоидоз легких был изменен на ги-стиоцитоз Х. В связи с сохраняющейся активнос тью про-цесса больному проведена пульс-терапия метипредом в дозе 1500 мг, доза преднизолона составила 15 мг/сут. Несмотря на проводимую терапию, пациент отмечал усиление вы-раженности одышки при ходьбе. Последняя госпитализа-ция была в июле 2009 г., осуществлялась пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 1500 мг. При выписке само-чувствие оставалось относительно удовлетворительным на поддерживающей дозе преднизолона 15 мг/сут.

Однако на последующую плановую госпитализацию в ноябре 2009 г. пациент не явился. В начале 2010 г. с кли-нической картиной повторного пневмоторакса он был доставлен в районную больницу, где скончался от про-грессирующей дыхательной недостаточности.

В данном клиническом наблюдении продемонстри-ровано течение заболевания с летальным исходом у мо-лодого человека, которое неуклонно прогрессировало

вопреки проводимой базисной терапии преднизолоном (в течение 3 лет в дозе 15 мг/сут). Особенностью данного наблюдения является поздняя, несмотря на проведен-ную морфологическую верификацию диагноза, диагно-стика гистиоцитоза. Это может быть связано как с недо-статочным опытом врача-морфолога, так и с поздним появлением кистозных изменений в легких, наличие которых обычно позволяет пульмонологу заподозрить гистиоцитоз Х. К неблагоприятным моментам в данном случае следует отнести выбытие пациента из-под дина-мического наблюдения на длительный срок (1,5-годич-ный перерыв в связи с командировкой), что послужило препятствием для проведения своевременной коррек-ции базисной противовоспалительной терапии.

ЗаключениеТаким образом, в представленных клинических

наблюдениях обращают на себя внимание следующие общие клинические особенности течения данного за-болевания: молодой возраст пациентов, курение в анамнезе, латентное начало заболевания, диагности-рованное только после планового флюорографическо-го обследования, обнаружение впоследствии при КТ легких диссеминированного поражения легочной тка-ни с формированием кистозных полостей. С учетом изложенного выше врачу-клиницисту при обследова-нии пациентов с неясным диссеминированным про-цессом в легочной ткани и подозрением на наличие гистиоцитоза Х следует рекомендовать стремиться к 100 % морфологической верификации диагноза, при необходимости возможно повторное гистологическое исследование легочных биоптатов, что, вероятно, по-зволит избежать поздней диагностики и неадекватной терапии данного заболевания.

1. Попова Е.Н., Коган Е.А., Корнев Б.М. и др. Интерстициальные болезни легких: Практическое руководство. Под ред. Н.А. Мухина. М.: Литтерра, 2007.2. Фесенко О.В. Гистиоцитох Х легких. Терапевтический архив 2007;79(3):70–6.3. Корнев Б.М., Коган Е.А., Попов Е.Н. и др. Легочный гистиоцитоз Х — совре-менные представления, диагностика и тактика лечения. Терапевтический архив 2003;75(3):68–72.

4. Шихнебиев Д.А., Эседов Э.М., Джалилова Л.М. Доброкачественное течение гистиоцитоза Х. Клиническая медицина 2002;80(7):52–4.5. Кирилюк М.Л., Слынько О.А. Гистио-цитоз, центральный несахарный диабет и беременность. Проблемы эндокрино-логии 2007;53(4):42–3.6. Макарова Н.А., Горфинкель А.Н. Злокачественный гистиоцитоз. Кли-ническая медицина 2006;84(12):60–1.

7. Coppes-Zantinga A., Egeler R.M. The Langerhans cell histiocytosis X files revealed. Br J Haematol 2002; 116(1):3–9.8. Tazi A., Soler P., Hance A.J. Adult pulmonary Langehans’ cell histiocytosis. Thorax 2000;55:405–16.9. Vasallo R., Ryu J.H. Pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis. Clin Chest Med 2004;25(3): 561–71.

Л И Т Е Р А Т У Р А

81

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

ВведениеИзвестно, что альдостерон оказывает отрицатель-

ное действие на различные компоненты сердечно-сосудистой системы и играет важную роль в развитии нарушения функции сердца и почек у больных с сер-дечной недостаточностью (СН). Снижение перфузии почек, которое обычно отмечают у пациентов с СН, стимулирует формирование ренина, которое в свою очередь обусловливает образование ангиотензина I из ангиотензиногена [1]. Далее ангиотензин I за счет действия ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) превращается в ангиотензин II. Ангиотензин II и калий стимулируют синтез альдостерона (преимуще-ственно в zona glomerulosa коры надпочечников) [2].

Альдостерон, стероидный гормон, был выделен в кристаллическом виде еще в 1952 г. [3]. Он действует на ядерные рецепторы (минералокортикоидные ре-

цепторы), благодаря чему регулируется транскрипция генов. Основное действие альдостерона проявляется в увеличении транспорта ионов натрия из просвета канальцев внутрь клеток за счет влияния на функцию мембранных натриевых каналов эпителия в дисталь-ном отделе нефрона [2]. Такое увеличение реабсорб-ции натрия сопровождается выведением ионов калия и водорода. Сходные эффекты альдостерона отмечены также в толстом кишечнике и слюнных железах. Таким образом, альдостерон играет ключевую роль в регуля-ции гомеостаза натрия и калия.

Помимо классических ядерных рецепторов, име-ются сведения о наличии в различных тканях рецеп-торов альдостерона, связанных с мембраной, которые определяют его быстрые эффекты [4]. Такие эффекты могут включать изменения барорефлекторной чув-ствительности [5] и сосудистого сопротивления [6].

ДОКАЗАТЕЛЬНЫЕ ОСНОВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ЭПЛЕРЕНОНА

С.Р. Гиляревский1, В.А. Орлов2, И.М. Кузьмина1, М.В. Голшмид2, Г.Ю. Захарова2, И.И. Синицина2

1НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского;2кафедра клинической фармакологии и терапии РМАПО, Москва

Контакты: Сергей Руджерович Гиляревский sgilarevsky@rambler.ru

Приведены данные об отрицательном влиянии повышенной концентрации альдостерона в крови на течение сердечно-сосудистых заболеваний, послужившие теоретическим основанием для более широкого использования в клинической практике препаратов, относящихся к классу блокаторов рецепторов альдостерона. Представлены доказательства эффективности и безопасности применения блокаторов рецепторов альдостерона, которые были получены в ходе выполнения нескольких рандомизированных клинических испытаний. Особое внимание уделено аспектам клинического использования селективного блокатора рецепторов альдостерона эплеренона, в том числе современным данным, которые делают обоснованным расширение показаний для приме-нения его в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью. Приведены данные о показаниях к применению эплере-нона у больных с артериальной гипертонией, особенно в случае сопутствующего поражения органов-мишеней.

Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, артериальная гипертония, блокаторы рецепторов альдостерона, эплеренон

EVIDENCE-BASED USE OF EPLERENONE

S.R. Gilyarevski1, V.A. Orlov 2, I.M. Kuzmina1, M. Golshmid 2, G.Y. Zakharova 2, I.I. Sinitsina 2

1Sklifosovsky Institute of Emergency Surgery; 2Department of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Moscow

Data of the negative effect of high concentrations of aldosterone in the blood for cardiovascular disease, which served as the theoretical basis for wider use in clinical practice of the drugs belonging to the class of aldosterone receptor blockers is presented. Evidence-based data on efficacy and safety of aldosterone receptor blockers, which were obtained in the course of several randomized clinical trials is performed. Particular attention is paid to aspects of the clinical use of selective aldosterone receptor blocker eplerenone, including current data, which makes reasonable extension of indications for its use in treating patients with chronic heart failure. Data on indications of eplerenone use in patients with hypertension, especially in the case of associated target organ damage is presented.

Key words: cardiovascular disease, hypertension, aldosterone receptor blockers, eplerenone

82

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

Существует достаточно много данных о том, что повышенный уровень альдостерона в крови обуслов-ливает нарушения функции органов сердечно-сосудистой системы и их структуры. В частности, при высоком содержании альдостерона в крови у пациен-тов с артериальной гипертонией (АГ) наблюдается гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), выраженность которой может не соответствовать уровню артериаль-ного давления (АД) [7]. Это подтверждает данные о прямом влиянии альдостерона на структуру сердца. Результаты экспериментальных исследований на жи-вотных свидетельствуют о том, что увеличение кон-центрации альдостерона в крови приводит к тяжелому повреждению сердца, в том числе к развитию перива-скулярного воспаления, микроинфарктов и фибро-за [8]. При этом сходные повреждения отмечают также в почках и центральной нервной системе. Имеются данные о том, что применение блокатора рецепторов альдостерона позволяет предотвратить развитие таких изменений тканей [9]. На клеточном уровне альдосте-рон изменяет сигналы от ядерного фактора κB и до-ступность активных форм кислорода в сосудистой стенке [10], что может обусловливать отрицательное влияние альдостерона на функцию эндотелия.

При СН уже на очень ранних стадиях происходит активация нервных и гормональных компенсаторных механизмов. О такой активации, например, может свидетельствовать наличие повышенных концентра-ций мозгового натрийуретического пептида, который считается чувствительным маркером дисфункции ле-вого желудочка (ДЛЖ) [11]. Ключевым компонентом ответной реакции гормональных систем на развитие ДЛЖ становится повышенное образование ангиотен-зина II в крови и, как следствие этого, избыточная секреция альдостерона.

В течение многих лет было известно, что при СН происходит стойкое повышение концентрации альдо-стерона в крови [12], что неизбежно приводит к за-держке натрия, гипокалиемии и другим неблагопри-ятным последствиям, описанным ранее. Несмотря на то что эффективное подавление активности АПФ в такой ситуации оказывает положительное дей-ствие [13], применение ингибиторов АПФ или бло-каторов рецепторов ангиотензина II полностью не устраняет имеющиеся патологические отклонения биохимических показателей крови. В частности, на фоне длительного исполь зования ингибиторов АПФ не зарегистрировано су щественного снижения кон-центрации альдостерона в крови больных с СН [14] (отмечен так называемый феномен ускользания аль-достерона), такой же эффект наблюдается и при при-менении блокаторов рецепторов ангиотензина II [15]. Невозможность подавления образования альдостерона может обусловливать недостаточную эффективность стандартной терапии при лечении сердечно-сосу-дистых заболеваний (ССЗ).

Доказательства эффективности блокаторов рецепторов альдостеронаЭффективность эплеренона при ДЛЖ, развившейся после острого инфаркта миокардаНесмотря на убедительные теоретические предпо-

сылки к подавлению действия альдостерона в различ-ных клинических ситуациях, доказательства эффек-тивности блокаторов рецепторов альдостерона до последнего времени были ограниченными. Действи-тельно, первые свидетельства положительного воз-действия ингибиторов АПФ были получены в конце 80-х — начале 90-х годов ХХ в., а первые данные о по-зитивном влиянии приема блокатора рецепторов аль-достерона спиронолактона на течение СН были опу-бликованы лишь в 1999 г. [16], т. е. более чем через 10 лет после получения сходных результатов для инги-биторов АПФ и более чем через 40 лет после выхода препарата на фармацевтический рынок.

В 2003 г. были опубликованы результаты исследова-ния EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarc-tion Heart Failure Efficacy and Survival) [17], в ходе кото-рого проверяли гипотезу о том, что при остром инфаркте миокарда (ИМ), осложнявшимся развитием ДЛЖ и СН, дополнительное использование эплеренона на фоне оптимальной медикаментозной терапии может способ-ствовать снижению общей смертности, смертности от ССЗ или частоты госпитализаций по поводу ССЗ.

За период с 27 декабря 1999 г. по 31 декабря 2001 г. в 674 медицинских центрах 37 стран в исследование EPHESUS были включены 6642 больных, у которых на протяжении предшествующих 3−14 сут был выявлен острый ИМ. Критерии включения: соответствие диа-гноза острого ИМ стандартным критериям; наличие ДЛЖ, подтвержденной результатами эхокардиографии или коронарной ангиографии (снижение фракции вы-броса — ФВ на 40 % или ниже), и СН (выявление хрипов в легких, рентгенологических признаков венозного за-стоя в легких или третьего тона сердца). Однако у паци-ентов с сахарным диабетом и ДЛЖ, возникшей в ука-занные сроки после острого ИМ, наличие симптомов СН считалось необязательным, так как в этих случаях риск развития ССЗ повышен и соответствует таковому у больных с симптомами СН, но без сахарного диабета. Критерии исключения: применение калийсберегающих диуретиков; концентрация креатинина в плазме кро-ви > 2,5 мг/дл (220 мкмоль/л); содержание калия в плаз-ме крови > 5 ммоль/л.

Пациентам рандомизированно назначали прием либо эплеренона (исходная доза составляла 25 мг/сут, затем ее постепенно повышали, но не более чем до 50 мг/сут; n = 3313), либо плацебо (n = 3319). Если в любой момент исследования концентрация калия в плазме крови превышала 5,5 ммоль/л, дозу препара-та уменьшали (вплоть до временной его отмены) до тех пор, пока концентрация калия в плазме не станови-лась ниже указанного уровня. Кроме того, все больные

83

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

получали стандартную медикаментозную терапию, которая могла включать ингибиторы АПФ или блока-торы рецепторов ангиотензина II (87 %), диуретики (60 %), β-блокаторы (75 %) и аспирин (88 %).

Эффективность эплеренона оценивали с помощью основных показателей: общей смертности; комбини-рованного показателя смертности от ССЗ и частоты первой госпитализации по поводу ССЗ (СН, острый ИМ, инсульт или желудочковые аритмии), а также до-полнительных показателей смертности от ССЗ — ком-бинированного показателя общей смертности и часто-ты любых госпитализаций.

Через 1 год смертность в группах эплеренона и плацебо составила 11,8 и 13,6 % соответственно. В целом за время наблюдения в группе эплеренона умерли 478 (14,4 %), а в группе плацебо — 554 (16,7 %) больных (относительный риск — ОР смерти соста-вил 0,85 при 95 % доверительном интервале — ДИ 0,75−0,96; р = 0,008), при этом смерть от ССЗ была зарегистрирована у 407 (12,3 %) и 483 (14,6 %) паци-ентов соответственно (ОР 0,83; 95 % ДИ 0,72−0,94; р = 0,005). Степень снижения смертности от разных ССЗ на фоне применения эплеренона была пример-но одинаковой, но лишь при анализе частоты воз-никновения внезапной сердечной смерти выявлен-ные различия оказались статистически значимыми (ОР 0,79; 95 % ДИ 0,64−0,97; р = 0,03). Использование эплеренона по сравнению с плацебо сопровождалось снижением комбинированного показателя смертно-сти от ССЗ и частоты первой госпитализации по по-воду ССЗ на 13 % (n = 885, или 26,7 %, и n = 993, или 30 % соответственно; ОР 0,87; 95 % ДИ 0,79−0,95; р = 0,002). Риск первой госпитализации по поводу СН в группе эплеренона снижался на 15 % (ОР 0,85; р = 0,03), а риск повторных госпитализаций — на 23 % (ОР 0,77; р = 0,002). В группе эплеренона по сравнению с группой плацебо отмечено также сни-жение комбинированного показателя общей смерт-ности и частоты любых госпитализаций на 8 % (n = 1730, или 53,3 %, и n = 1829, или 55,3 % соответ-ственно; ОР 0,92; 95 % ДИ 0,86−0,98; р = 0,02).

В течение первой недели в обеих группах выявлено повышение АД, которое сохранялось затем на протяже-нии всего исследования; однако степень этого повыше-ния была статистически значимо меньше в группе эпле-ренона. Через 1 год зарегистрировано снижение частоты сердечных сокращений в обеих группах, выраженность этого снижения была практически одинаковой. При этом концентрация креатинина в плазме крови увеличилась на 0,06 мг/дл (5,3 мкмоль/л) в группе эплеренона и на 0,02 мг/дл (1,8 мкмоль/л) — в группе плацебо (р < 0,001), а содержание калия — на 0,2 и 0,3 ммоль/л соответствен-но (р < 0,001). Развитие тяжелой (> 6 ммоль/л) гипер-калиемии наблюдалось у 5,5 % больных в группе эпле-ренона и у 3,9 % — в группе плацебо; частота выявления данного побочного эффекта была выше при исходном

клиренсе креатинина < 50 мл/мин (10,1 и 5,9 % соответ-ственно). В группе эплеренона отмечено небольшое, но статистически значимое повышение частоты развития желудочно-кишечных нарушений. В отличие от спиро-нолактона (ранее применявшийся неселективный анта-гонист альдостерона) на фоне использования эплерено-на не зафиксировано нарушений менструального цикла, гинекомастии или импотенции. Небольшое, но досто-верное снижение частоты развития респираторных на-рушений могло быть обусловлено положительным влия-нием эплеренона на выраженность СН.

Таким образом, в ходе выполнения исследования EPHESUS было установлено, что при остром ИМ, осложнявшимся развитием систолической ДЛЖ (СДЛЖ) и СН, дополнительное применение эплере-нона на фоне стандартной терапии способствует сни-жению общей смертности, уменьшению комбиниро-ванного показателя смертности от ССЗ и частоты госпитализаций по поводу ССЗ, смертности от ССЗ, а также комбинированного показателя общей смерт-ности и частоты любых госпитализаций.

Следует отметить, что в данном исследовании смерт-ность в группе плацебо была ниже, чем в исследовании RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study), посвя-щенном оценке эффективности использования спиро-нолактона у больных с ДЛЖ и тяжелой хронической СН (ХСН) [16]; выраженность эффекта блокады рецепторов альдостерона в исследовании EPHESUS также оказалась ниже. Эти различия могут быть обусловлены несколь-кими факторами, в том числе более частым применени-ем β-блокаторов и более высокими исходными значе-ниями ФВ в исследовании EPHESUS по сравнению с таковыми в исследовании RALES. В исследовании RALES исходное значение ФВ составляло в среднем 25 %, и у всех больных была диагностирована СН III или IV функционального класса (ФК) по классификации NYHA, в то время как в исследовании EPHESUS исхо-дное значение ФВ составляло в среднем 33 % и могло увеличиваться после реперфузии и/или устранения оглу-шенности миокарда.

Выявленное в группе эплеренона снижение смерт-ности от ССЗ во многом было вызвано снижением на 21 % частоты возникновения внезапной сердечной смерти, при этом снижение смертности, связанной с прогрессированием СН, и смертности от ИМ оказа-лось статистически незначимым. Сокращение частоты госпитализаций по поводу ССЗ в основном было обу-словлено 15 % снижением риска первой госпитализа-ции по поводу СН и 23 % уменьшением частоты госпи-тализаций по этой причине.

Эффективность эплеренона у больных с умеренно выраженной СНДлительное время показания для использования

блокатора рецепторов альдостерона ограничивались слу-чаями довольно выраженной СН, соответствующей

84

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

III или IV ФК. Это связано с тем, что именно такие па-циенты были включены в исследование RALES [16], в ходе которого была доказана высокая эффективность добавления спиронолактона к стандартной терапии у тя-желых больных с ХСН. Следует отметить, что частота возникновения гинекомастии или болей в грудных же-лезах у мужчин была в 10 раз выше в группе спиронолак-тона по сравнению с этими показателями в группе пла-цебо (10 и 1 % больных соответственно; p < 0,001), что приводило к более частому прекращению приема ис-следуемого препарата в группе спиронолактона (у 10 и 1 пациента соответственно; p = 0,006). Несмотря на отсутствие доказательств эффективности применения блокаторов рецепторов альдостерона у больных с тяже-лой выраженной СН, врачи в реальной клинической практике широко назначали его и в такой ситуации [18].

Эффективность приема блокатора рецепторов аль-достерона эплеренона у больных с ХСН и СДЛЖ оце-нивали в ходе выполнения рандомизированного кли-нического исследования EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) [19], включившего 2737 пациентов с СН и СДЛЖ, у которых были отмечены слабовыраженные клинические симптомы СН, соответствующие II ФК. Основные критериями исключения: острый ИМ; сим-птомы СН, соответствующие III или IV ФК; концен-трация калия в крови > 5 ммоль/л; рассчитанная ско-рость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин / 1,73 м2

поверхности тела; необходимость в использовании калийсберегающего диуретика, а также наличие дру-гого клинически значимого заболевания. Больных распределяли в группу применения эплеренона (Inspra, Pfizer) или в группу приема плацебо. Началь-ная доза исследуемого препарата составляла 25 мг/сут, через 4 нед дозу увеличивали до 50 мг/сут.

Оценку эффективности терапии проводили с по-мощью основного комбинированного показателя смертности от осложнений ССЗ и частоты первой госпитализации по поводу утяжеления СН, а также дополнительных показателей: комбинированного по-казателя частоты госпитализаций по поводу утяжеле-ния СН и общей смертности; общей смертности; смертности от осложнений ССЗ; частоты госпитали-заций по любой причине; частоты госпитализаций по поводу утяжеления СН.

В период с 30 марта 2006 г. по 25 мая 2010 г. в 278 центрах, расположенных в 29 странах, в исследование были включены 2737 больных: 1364 — в группу эпле-ренона и 1373 — в группу плацебо. Группы были сопо-ставимы по исходным характеристикам, все пациенты получали лекарственную терапию, рекомендуемую для лечения СН и СДЛЖ. Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ и частоты первой госпитализации по поводу утяжеления СН, зарегистрированы в группах эплеренона и плацебо

в 18,3 и 25,9 % случаев соответственно (ОР 0,63; 95 % ДИ 0,54−0,74; p < 0,001). Сходными были и результаты анализа основного показателя, выполненного без уче-та дополнительных факторов (ОР 0,66; 95 % ДИ 0,56−0,78; p < 0,001). Данные, полученные в ходе ана-лиза в подгруппах больных с разными характеристи-ками, указывали на устойчивость у них эффекта эпле-ренона по сравнению с плацебо. Неблагоприятные исходы, включенные в комбинированный показатель общей смертности и частоты госпитализаций по пово-ду утяжеления СН, отмечены у 19,8 % пациентов груп-пы эплеренона и у 27,4 % — группы плацебо (ОР 0,65; 95 % ДИ 0,55−0,76; p < 0,001). В целом в группе эпле-ренона и группе плацебо умерли 12,5 и 15,5 % больных соответственно (ОР 0,76; 95 % ДИ 0,62−0,93; p = 0,008), в том числе от осложнений ССЗ — 10,8 и 13,5 % (ОР 0,76; 95 % ДИ 0,61−0,94; p = 0,01). По поводу любой причины в группе эплеренона и группе плацебо были госпитализированы 29,9 и 35,8 % пациентов соответ-ственно (ОР 0,77; 95 % ДИ 0,67−0,88; p < 0,001), а по поводу утяжеления СН — 12 и 18,4 % (ОР 0,58; 95 % ДИ 0,47−0,70; p < 0,001). В группе эплеренона по сравне-нию с группой плацебо наблюдалось уменьшение об-щего числа госпитализаций (включая вторые и по-следующие) на 24 % (750 и 961 госпитализация соответственно, p < 0,001), числа госпитализаций по поводу ССЗ — на 29 % (509 и 699, p < 0,001) и по пово-ду утяжеления СН — на 38 % (273 и 429, p < 0,001). Показатель ЧБНЛ (число больных, которых необхо-димо лечить для предотвращения развития 1 неблаго-приятного исхода) для клинических исходов, вклю-ченных в основной показатель, достигал 19 (95 % ДИ 15−27), а для общей смертности — 51 (95 % ДИ 32−180), т. е. для предотвращения в течение года 1 неблагопри-ятного клинического исхода, включенного в основной показатель, или 1 смерти следовало применять эпле-ренон у 51 и 19 пациентов соответственно.

В ходе проведения исследования в группе эплерено-на полностью прекратили прием исследуемого препара-та из-за развития побочных эффектов 13,8 %, а в группе плацебо — 16,2 % больных (p = 0,09). Через 1 мес по-сле рандомизации концентрация креатинина в крови в группе эплеренона и группе плацебо уве личилась на 13,3 ± 30,9 и 6,2 ± 25,6 мкмоль/л соответственно, а в мо-мент окончания исследования — на 8 ± 32,7 и 3,5 ± 35,4 мкмоль/л, содержание калия — на 0,16 ± 0,51 и 0,04 ± 1,16 ммоль/л соответственно (p = 0,001), а к мо-менту окончания исследования — на 0,16 ± 0,56 и 0,05 ± 0,53 ммоль/л (p < 0,001 для обоих сравнений). Повышение концентрации калия в крови > 5,5 ммоль/л в группе эплеренона и группе плацебо отмечали у 11,8 и 7,2 % больных соответственно (p < 0,001), а увеличение его содержания > 6 ммоль/л — у 2,5 и 1,9 % пациентов (p = 0,29). Концентрация калия в крови < 4 ммоль/л в группе эплеренона и группе плацебо зафиксирована у 38,8 и 48,4 % больных соответственно (p < 0,001), а со-

85

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

держание его < 3,5 ммоль/л — у 7,5 и 11 % пациентов (p = 0,002).

Снижение систолического АД было более выра-женным в группе эплеренона по сравнению с таковым в группе плацебо (в среднем систолическое АД снижа-лось на 2,5 ± 17,9 и 0,3 ± 17,2 мм рт. ст.; p = 0,001). Статистически значимых различий между группами по другим лабораторным показателям, а также по от-меченным побочным эффектам или побочным эффек-там, при которых требовалось прекращение приема исследуемого препарата, не выявлено.

Таким образом, в отличие от плацебо, прием эпле-ренона способствовал снижению риска смерти и ча-стоты госпитализаций у больных с СН и СДЛЖ, кото-рая сопровождалась слабовыраженными симптомами.

Следует отметить, что данные, полученные при проведении исследования EMPHASIS-HF, не могут быть распространены на всех пациентов со слабовы-раженными симптомами СН, поскольку для включе-ния в исследование EMPHASIS-HF больные должны были иметь дополнительные факторы риска развития осложнений ССЗ, в том числе возраст старше 55 лет, ФВ ЛЖ ≤ 30 %, а также недавно перенесенную госпи-тализацию по поводу ССЗ.

Применение эплеренона при лечении больных с АГРандомизированные клинические исследования по

оценке влияния эплеренона на неблагоприятные кли-

нические исходы у больных с АГ не проводились. Одна-ко в ходе выполнения исследования 4E-Left Ventricular Hypertrophy Study [20], в которое вошли 202 пациента с АГ и ГЛЖ, получавшие либо эплеренон (200 мг/сут), либо эналаприл (40 мг/сут), либо эплеренон (200 мг/сут) и эналаприл (10 мг/сут), было установлено, что прием эплеренона приводил к статистически значимому сни-жению уровня как систолического, так и диастолическо-го АД — на 23,8 и 11,9 мм рт. ст. соответственно. Влияние на ГЛЖ при использовании эплеренона не отличалось от такового при приеме эналаприла, а сочетанное при-менение эплеренона и эналаприла сопровождалось ста-тистически значимо более выраженным репрессирова-нием ГЛЖ по сравнению с монотерапией каждым из исследуемых препаратов.

Очевидно, что особую роль прием спиронолактона может играть у больных с АГ, развившейся на фоне первичного альдостеронизма.

ЗаключениеТаким образом, имеющиеся доказательства свиде-

тельствуют об эффективности, безопасности и хоро-шей переносимости эплеренона у больных с ССЗ. Эти данные, несомненно, должны стать основанием для более широкого применения препарата в клинической практике. Ограничения к использованию эплеренона могут быть вызваны более высокой его стоимостью по сравнению со спиронолактоном.

1. Connell J. Aldosterone — the future challenge in cardiovascular disease? Br J Diabet Vasc Dis 2004;4:370−6.2. Mortensen R.M., Williams G.H. Aldosterone action. In: Endocrinology, 4th ed. DeGroot L.J., Jameson J.L. eds. Philadelphia, PA: WB Saunders, 2001; p. 1783−9.3. Davies J.O., Freeman R.H. Historical perspectives on the renin-angiotensinaldo-sterone system and angiotensin blockade. Am J Cardiol 1982;49:1385−9.4. Wehling M. Aldosterone specific membrane receptors, rapid activation of the sodium-hydrogen exchanger, and cardiovascular implications. Cardiovasc Res 1995;29:167−71.5. Wang W. Chronic administration of aldosterone depresses baroreceptor reflex function in the dog. Hypertension 1994; 24:571−5.6. Schmidt B.M.W., Montealegre A., Janson C.P. et al. Short term cardiovascular effects of aldosterone in healthy male volunteers. J Endocrinol Metab 1999;84:3528−33.7. Tanabe A., Naruse M., Naruse K. et al. Left ventricular hypertrophy is more prominent in patients with primary aldosteronism than in patients with other types of secondary hypertension. Hypertens Res 1997;20:8590.

8. Rocha R., Stier C.T. Jr., Kifor I. et al. Aldosterone: a mediator of myocardial necrosis and renal arteriopathy. Endocrinology 2000; 141:3871−8.9. Rocha R., Chander P.N., Khanna K. et al. Mineralocorticoid blockade reduces vascular injury in stroke-prone hypertensive rats. Hypertens 1998;31:451−8.10. Sun Y., Zhang J., Lu L. Aldosterone-induced inflammation in the rat heart: role of oxidative stress. Am J Pathol 2002;161:1773−81.11. Yamamoto K., Burnett J.C., Jougasaki M. et al. Superiority of brain natriuretic peptide as a hormonal marker of ventricular systolic and diastolic dysfunction and ventricular hypertrophy. Hypertension 1996;28:988−94.12. Weber K.T., Villarreal D. Aldosterone and antialdosterone therapy in congestive heart failure. Am J Cardiol 1993;71:3−11.13. Cleland J.G.F., Dargie H.J., Hodsman G.P. Captopril in heart failure. A double blind controlled trial. Br Heart J 1984;52:530−5.14. Staessen J., Lijnen P., Fagard R. et al. Rise in plasma concentration of aldosterone during long-term angiotensisn II suppression. J Endocrinol 1981;91:457−65.15. McKelvie R.S., Yusuf S., Pericak D. et al. for the RESOLVD Pilot Study Investigators.

Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure. Circulation 1999;100:1056−64.16. Pitt B., Zannad F., Remme W.J. et al. for the Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999;341:709−17.17. Pitt B., Remme W., Zannad F., et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003;348:1309−21.18. Bozkurt B., Agoston I., Knowlton A.A. Complications of inappropriate use of spironolactone in heart failure: when an old medicine spirals out of new guidelines. J Am Coll Cardiol 2003;41:211−4.19. Zannad F., McMurray J.J., Krum H. et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011; 364(1):11−21.20. Pitt B., Reichek N., Willenbrock R. et al. Effects of eplerenone, enalapril, and eplerenone/enalapril in patients with essential hypertension and left ventricular hypertrophy: the 4E-left ventricular hypertrophy study. Circulation 2003;108:1831−8.

Л И Т Е Р А Т У Р А

86

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

ВведениеВ связи с массовой распространенностью и объе-

мом экономических потерь, наносимых обществу, боли в спине (БС) являются одной из наиболее акту-альных проблем здравоохранения во всем мире и за-нимают 2-е место по дням и 3-е — по случаям времен-ной нетрудоспособности.

Болевой синдром в спине подразделяют на первич-ный и вторичный. Первичный (механический) син-дром включает спондилез (в том числе грыжи межпоз-вонковых дисков), мышечно-связочные нарушения. Под вторичным характером БС понимают боль, раз-вившуюся на фоне других заболеваний, — опухолево-го или травматического поражения, инфекционных процессов, метаболических нарушений (остеопороз — ОП), заболеваний внутренних органов.

Из-за высокой распространенности среди взрос-лого населения БС, обусловленных дегенеративными и функциональными изменениями в позвоночнике и прилегающих мышечно-связочных структурах, у врачей различных специальностей нередко форми-руется стереотипный подход к диагностике БС без углубленной клинической оценки и учета ряда пато-логических состояний, при которых возникает сход-ный болевой синдром, что особенно значимо в воз-

растной группе пациентов старше 50 лет. Так, вторичный синдром БС может сопровождаться лихо-радкой (характерна для ракового поражения, остео-миелита позвонков, инфекции дисков, сепсиса, тубер-кулеза), снижением массы тела (злокачественные опухоли), неспособностью найти удобное положение (метастазы, аневризма аорты, мочекаменная болезнь), ночными болями (опухоли, метастазы), интенсивной локальной болью (эрозивный процесс, компрессион-ный перелом), неэффективностью анальгетической терапии.

Несмотря на то что наиболее частой причиной по-явления БС у лиц среднего и пожилого возраста явля-ется спондилез, необходимо помнить о том, что опре-деленную роль в поддержании или возникновении БС может играть ОП.

ОП и факторы риска возникновения БС и переломовОП — системное заболевание скелета, характери-

зующееся снижением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани, что приводит к повышенной хрупкости костей с последующим уве-личением риска развития их переломов. Выделяют 2 основных типа ОП — первичный и вторичный. К первичному относят возрастзависимые потери кост-

БОЛЬ В СПИНЕ, АССОЦИИРОВАННАЯ С ОСТЕОПОРОЗОМ, — АЛГОРИТМ ВЕДЕНИЯ,

ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ

Н.А. Шостак, Н.Г. ПравдюкКафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова

Минздравсоцразвития России, Москва

Контакты: Наталья Григорьевна Правдюк pravda547@yandex.ru

В статье освещены современные подходы к диагностике и лечению болевого синдрома в спине, ассоциированного с остеопорозом. Представлен алгоритм ведения пациентов с компрессионным переломом позвонка, осложненным болевым синдромом, отражены основные подходы к медикаментозной терапии боли в спине и остеопороза.

Ключевые слова: боль в спине, остеопороз, Кеторол, Найз

BACK PAIN ASSOCIATED WITH OSTEOPOROSIS — TREATMENT PATTERNS, APPROACHES TO THERAPY

N.A. Shostak, N.G. PravdyukAcad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, The Russian State Medical University, Moscow

The article highlights current approaches to diagnosis and treatment of back pain, associated with osteoporosis. An algorithm for manage-ment of patients with vertebral compression fracture, complicated by pain, the main approaches to drug treatment of back pain and osteopo-rosis are described.

Key words: back pain, osteoporosis, Ketorol, Naiz

87

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

ной массы (постменопаузальный и сенильный) и осте-опатии неясной этиологии (ювенильный — ОП детей и подростков, идиопатический — ОП взрослых моло-дого и среднего возраста). Вторичный ОП развивается вследствие целого ряда заболеваний, генетических нарушений, хирургических вмешательств и приема лекарственных препаратов. Наиболее распространен первичный ОП: отношение частоты его встречаемости к частоте встречаемости всех форм вторичного ОП достигает 4:1 [1].

Основные факторы риска возникновения ОП и ас-социированных с ним переломов представлены в табл. 1.

Малоизученной формой ОП, которая практически в равной доле случаев относится либо к идиопатиче-скому, либо к вторичному ОП, является мужской ОП. Потери костной массы у мужчин начинаются в более позднем возрасте, чем у женщин, и происходят более медленно. Вместе с тем установлено, что смертность от переломов бедра в течение первого года у мужчин в 2 раза выше, чем у женщин, а жизненный риск воз-никновения ОП-переломов для мужчин в возрасте 60 лет оценивается в 25 % [2, 3].

Выделяют следующие факторы риска развития ОП у мужчин:

• гипогонадизм;• низкая физическая активность;• курение;

• злоупотребление алкоголем;• дефицит кальция и витамина D;• астеническое телосложение;• заболевания желудочно-кишечного тракта

(ЖКТ).Причинами возникновения БС при ОП могут яв-

ляться микротравматизация тел позвонков, вертебро-генный коллапс (снижение высоты тел позвонков), перелом позвонка, мышечно-связочная дисфункция на фоне деформаций, патологический кифоз, синдром илиокостального трения (развивается при уменьше-нии расстояния между нижними парами ребер и тазо-выми костями).

Единственным клиническим проявлением ОП мо-жет быть чувство усталости в спине (межлопаточная область), возникающей из-за микротравматизации позвонков и накапливающейся с возрастом.

Причиной развития острой БС может явиться компрессионный перелом тел позвонков. Боль ирра-диирует в грудную клетку, брюшную полость или бедро с резким ограничением движений. Болевой синдром длится 1−2 нед, затем постепенно стихает в течение 2−3 мес. Обычно страдают позвонки, испытывающие наибольшую осевую нагрузку (X−XII грудные и I−II по-ясничные позвонки). При локализации перелома в I поясничном позвонке боль может иррадиировать в гребни подвздошных костей и бедра. Характерно от-сутствие двигательных и чувствительных нарушений. Острый болезненный компрессионный перелом по-звоночника обнаруживается преимущественно у жен-щин в течение 15−20 лет после наступления менопаузы (ОП 1-го типа) [1]. В отличие от ОП-переломов других локализаций большинство переломов позвоночника происходит не при падении, а в результате компрес-сионной нагрузки, возникающей при подъеме груза, изменении положения тела или при обычной ежеднев-ной активности.

Хроническая БС наблюдается у 40 % пациенток с постменопаузальным ОП и 66 % женщин, у которых ОП осложнился компрессионными переломами по-звоночника, при этом 26 % больных испытывают еже-дневную БС продолжительностью > 10 ч [4].

В результате снижения высоты тел позвонков и возрастания переднезадней кривизны в месте пере-лома происходит компенсаторное увеличение пояс-ничного лордоза, что может также служить дополни-тельной причиной возникновения БС.

Компрессионные переломы неизбежно приводят к снижению роста и выраженному грудному кифозу. Каждый компрессионный перелом уменьшает длину позвоночника примерно на 1 см. Прогрессирующее изменение осанки приводит к длительному рефлек-торному напряжению и укорочению околопозвоноч-ных мышц, которые являются причиной развития хронической БС. Пациенты нуждаются в многократ-ном отдыхе в течение дня в положении лежа.

Таблица 1. Факторы риска возникновения ОП и переломов (Клиничес-кие рекомендации Российской ассоциации по ОП, 2010) [3]

Факторы риска Характеристика

Модифицируемые

Низкая МПКТ*КурениеМасса тела < 57 кг или ИМТ** < 20 кг/м2

Недостаточное потребление кальцияДефицит витамина DАлкоголизмСклонность к падениямНизкая физическая активностьПрием медикаментов (кортикостероиды, антиконвульсанты, гепарин и др.)

Немодифицируемые

Возраст старше 65 летЖенский полБелая (европеоидная) расаНаличие низкотравматичных переломов в анамнезеНаличие переломов у близкого родственникаРанняя менопауза (в том числе хирургическая)Сахарный диабет 2-го типаРевматоидный артритЦелиакия

* МПКТ — минеральная плотность костной ткани. **ИМТ — индекс массы тела.

88

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

При укорочении роста и выраженном грудном кифозе боль может быть связана с давлением на ребра, гребни подвздошных костей, межпозвонковые сустав-ные поверхности. Боль по характеру тупая, ноющая, усиливается при любой физической нагрузке и ходьбе. Больные приобретают характерную походку — идут медленно и осторожно, с видимым трудом поднима-ются по ступенькам.

Высокую вероятность возникновения перелома позвонков в будущем определяет сочетание следую-щих факторов — уровень доказательности В (Россий-ская ассоциация по ОП, 2009) [3]:

• возраст;• интенсивность БС;• локализация БС в грудном отделе позвоночника;• острое начало болевого синдрома;• снижение роста на 2 см за 1−3 года наблюдения

и на 4 см по сравнению с ростом в 25 лет;• наличие периферических переломов в прошлом.Согласно рекомендациям International Osteoporosis

Foundation (IOF) и ВОЗ необходимо определять риск перелома (вероятность возникновения перелома в 10-лет-ний период времени) [5, 6]. В Европе и США разработан электронный тест FRAX для расчета индивидуального риска развития перелома по следующим показателям (European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women, 2008 [7]):

• возраст;• рост;• масса тела;• предшествующий перелом;• перелом бедра у родителей;• курение;• прием глюкокортикостероидов;• ревматоидный артрит;• вторичный ОП;• прием алкоголя (≥ 3 единиц ежедневно);• МПКТ шейки бедра.Абсолютный 10-летний риск возникновения пере-

ломов > 20 % для поясничного отдела позвоночника и > 3 % для шейки бедра является показанием для на-значения лечения.

Алгоритм обследования пациента с БС при подозрении на ОПДиагностика ОП при наличии болевого синдрома

в спине должна основываться на тщательном сборе анамнеза с определением факторов риска и данных фи-зикального осмотра пациента. Об имеющемся компрес-сионном переломе могут свидетельствовать следующие признаки (Российская ассоциация по ОП, 2009):

• снижение роста на 2 см и более за 1−3 года на-блюдения и на 4 см по сравнению с ростом в 25 лет — повод для рентгенографии позво-ночника с целью выявления переломов по-звонков (В);

• усиление грудного кифоза (В);• уменьшение расстояния между ребрами

и гребнем подвздошной кости — меньше ши-рины 2 пальцев (B);

• появление расстояния от стены до затылка при измерении роста (B);

• уменьшение количества зубов < 20 и снижение массы тела < 51 кг (C) [3].

В течение многих лет для диагностики ОП исполь-зовалась рентгенография. Однако установление рентге-нологического диагноза ОП возможно только при по-тере не менее 20−30 % костной массы. Таким образом, рентгенологический метод непригоден для ранней диа-гностики заболевания. Вместе с тем рентгенография позвоночника незаменима при диагностике компрес-сионных переломов, особенно в тех случаях, когда они возникают бессимптомно и являются рентгенологи-ческой находкой. Для них характерно клиновидное (с уменьшением высоты кпереди) изменение формы тел позвонков в грудном отделе и баллонообразное расши-рение межпозвонковых промежутков в поясничном от-деле позвоночника. Показаниями для рентгенографии позвоночника служат снижение роста и присутствие БС при наличии факторов риска развития ОП.

Поскольку прочность кости главным образом за-висит от ее минеральной плотности (МПКТ), опреде-ление последней считается наиболее объективным ме-тодом оценки риска переломов костей. Для определения МПКТ в настоящее время наиболее широко применя-ются рентгеновская и ультразвуковая денситометрия. «Золотым стандартом» является двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DXA). С помощью данного метода обычно исследуются проксимальный отдел бедренной кости (шейка бедренной кости, об-ласть Варда, большой вертел, вычисляется суммарный показатель) и поясничный отдел позвоночника. При исследовании позвоночника методом DXA анализиру-ются первые 4 поясничных позвонка. Числовым вы-ражением диагноза ОП служит Т-критерий — количе-ство стандартных отклонений (SD) от показателей МПКТ молодых здоровых лиц.

Проведение оценки МПКТ (DXA поясничного отдела позвоночника — L

I−L

IV, проксимального отдела

бедренной кости) показано следующим пациентам (International Society for Clinical Densitometry, 2008):

• женщины в возрасте ≥ 65 лет;• женщины в постменопаузе в возрасте < 65 лет с на-

личием факторов риска переломов;• мужчины в возрасте ≥ 70 лет;• мужчины моложе 70 лет c факторами риска пере-

ломов;• взрослые, перенесшие ОП-переломы (переломы

при низком уровне травмы);• взрослые с заболеваниями или состояниями, обу-

словленными низкой костной массой или кост-ными потерями;

89

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

• взрослые, принимающие медикаментозные пре-параты, которые ассоциируются со снижением костной массы или костными потерями;

• любой пациент, которому планируется лечение ОП;

• любой пациент, получающий терапию ОП, для оценки эффекта лечения.

У женщин старше 70 лет, перенесших перелом, вследствие минимальной травмы диагноз ОП может быть выставлен без денситометрического исследова-ния (А). Пациентов с переломами позвонков, выяв-ленными случайно или развившимися при минималь-ной травме, следует рассматривать как больных с ОП, даже если значения МПКТ у них не соответствуют критериям диагноза ОП (А) [3].

При невозможности осуществления точной оцен-ки DXA поясничного отдела позвоночника (сколиоз, деформации) и проксимальных отделов бедренных костей (протезирование, переломы, артроз, деформа-ции), при большой массе тела больного (если она пре-вышает допустимые нормативы для аппаратуры и не-возможна укладка пациента), при гиперпаратиреозе (D) рекомендовано проведение денситометрии костей предплечья (выполняется на уровне 1/3 предплечья недоминантной руки) [3].

Ниже приведен алгоритм обследования пациента с болевым синдромом в спине при подозрении на ОП.

• Оценка болевого синдрома в спине + симп-томы-индикаторы инфекционного и неопластического поражения + факторы риска развития ОП + данные фи-зикального осмотра.

• Рентгенография позвоночника в прямой и бо-ковой проекциях — диагностика переломов. Пациент с переломами позвонков должен рассматриваться как кандидат на лечение независимо от показателей кост-ной плотности (D). При наличии перелома позвонка на рентгенограммах в случае планирования выполне-ния вертебропластики показано проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ).

• Остеоденситометрия (DXA). Значения Т-крите-рия: от 2 до −1 — норма, от −1 до −2,5 — остеопения, > −2,5 — ОП.

Для исключения других форм метаболических остеопатий (остеомаляция, гиперпаратиреоидная остеодистрофия, опухоль-индуцированная остеопе-ния, болезнь Педжета, миеломная болезнь) и вторич-ного характера ОП необходимо исследование следую-щих показателей:

• содержание кальция (общий, ионизирован-ный), фосфора, общей и костной щелочной фосфатазы в сыворотке крови;

• уровень кальция в утренней порции мочи как маркер костной резорбции;

• суточная экскреция кальция с мочой для оцен-ки всасывания кальция в кишечнике;

• концентрация паратиреоидного гормона;

• клиренс креатинина;• уровни тиреотропного гормона у женщин и те-

стостерона у мужчин;• содержание витамина 25(ОН)D3.

Лечение острого БС, обусловленного переломами тел позвонковВ случае возникновения острых БС, обусловлен-

ных переломами тел позвонков, необходим короткий период иммобилизации с последующим расширением двигательной активности и применением физических упражнений для укрепления костной ткани. В остром периоде используют специальные корсеты, разноо-бразные анальгетические средства.

Одним из современных представителей группы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) с выраженным анальгетическим действием является препарат Кеторол — производное арилуксус-ной кислоты, неселективный ингибитор циклооксиге-назы (ЦОГ). С учетом сильного анальгетического эф-фекта Кеторола, часто сравниваемого с эффектом опиоидных анальгетиков, препарат применяют при вы-раженном болевом синдроме внутримышечно в стан-дартной суточной дозе 60 мг или перорально по 10 мг 2−3 раза в сутки не более 5 дней с последующим пере-ходом на пероральные формы других НПВП, в част-ности нимесулид (Найз). Найз — представитель группы НПВП с селективным ингибированием ЦОГ-2, при-нимается перорально по 100 мг 2 раза в сутки.

В остром периоде проведение мануальной терапии противопоказано. При адекватной аналгезии на 4−8-й день рекомендованы повороты с боку на бок, затем, если позволяет состояние, желательно подниматься с постели при поддержке спины (жесткие и полу жесткие корсеты) на короткие промежутки времени (по 10 мин до 10 раз в день). Через 3 нед после перелома в течение последую-щих 10 нед необходимо соблюдать режим «интермитти-рующего отдыха в горизонтальном положении»: после 2 ч в вертикальном положении 20 мин проводить лежа.

Таблица 2. Остеотропная терапия в зависимости от варианта ОП

Вариант ОП Лекарственные препараты

Постменопаузальный

Бисфосфонаты, стронций ранелат, кальцитонин лосося, ралоксифен, терипаратид (тяжелые формы ОП) + кальций (карбонат, цитрат — 1000−1500 мг/сут) и витамин D (800 МЕ)

Сенильный

Бисфосфонаты + активные метабо-литы витамина D (альфакальцидол, кальцитриол — 1 мкг/сут) + кальций (500−1000 мг/сут)

ОП у мужчин

Бисфосфонаты, кальцитонин лосося, терипаратид + кальций (1000−1500 мг/сут) и витамин D (800 МЕ)

90

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

Далее показано ношение корсета (при вертикальных нагрузках и езде в транспорте) [3].

При хронических БС могут оказаться полезными ортопедические приспособления или, что более физи-ологично, упражнения разгибательного характера для укрепления ослабевших паравертебральных мышц. Важно избегать подъема тяжестей и падений.

Особое место отводится применению лекарственных препаратов, использование которых позволяет умень-шить риск возникновения переломов за счет увеличения массы кости и улучшения ее качества (табл. 2). Перед началом лечения ОП патогенетическими средствами не-обходимо исследовать уровни общего кальция и фосфо-ра в сыворотке крови, а также содержание креатинина

для выявления противопоказаний к лечению либо кор-рекции нарушений (D) [3].

ЗаключениеТаким образом, среди причин возникновения вто-

ричного болевого синдрома в спине в силу своей рас-пространенности особую значимость приобретает ОП. На этапах дифференциальной диагностики исключе-ние ОП как возможной причины развития болевого синдрома в спине главным образом основывается на тщательной клинической оценке с обязательным уче-том факторов риска этого патологического состояния. Лечебные мероприятия сводятся к симптоматической терапии боли и патогенетической терапии ОП.

1. Беневоленская Л.И. Руководство по остеопорозу. М.: Бином, 2003.2. Painter S.E., Kleerekoper M., Camacho P.M. Secondary osteoporosis: a review of the recent evidence. Endocr Pract 2006;12(4):436−45.3. Остеопороз. Под ред. О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленской. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.

4. Bianchi M.L., Orsini M.R., Saraifoger S., et al. Quality of life in post-menopausal osteoporosis. Health Qual Life Outcomes 2005;3:78.5. Siris E., Delmas P.D.Assessment of 10-year absolute fracture risk: a new paradigm with worldwide application. Osteoporos Int 2008;19:383−4.6. World Health Organization. Assessment

of osteoporosis at the primary health care level. Summary Report of a WHO Scientific Group. WHO, Geneva. Available from: www.who.int/chp/topics/rheumatic/en/index.html7. Kanis J.A., Burlet N., Cooper C., et al. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmeno-pausal women. Osteoporos Int 2008, 19:399−428.

Л И Т Е Р А Т У Р А

91

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

1 4 – 1 5 и ю н я 2 0 1 2 г о д а

Уважаемые коллеги,

Приглашаем Вас принять участие в первом Московском международном форуме кардиологов, который состоится 14–15 июня 2012 г., в новом здании Президиума Российской академии наук по адресу: Ленинский проспект, 32А; проезд: ст. метро «Ленинский проспект».

С удовольствием сообщаю, что анонс и информационное письмо Московского международного форума кардиологов включены в список календарного плана мероприятий Всемирной Федерации Сердца (http://www.world-heart-federation.org/congress-and-events/events-calendar/) и Европейского общества кардиологов (http://www.escardio.org/congresses/world-cardio-agenda/Pages/welcome.aspx).

Формат Московского международного форума кардиологов отличается тем, что для московских и российских врачей будет про-водиться мероприятие международного уровня. Многие врачи не имеют возможности участвовать в международных и европейских конгрессах. Более того, ученые из России, стран СНГ и Восточной Европы по объективным причинам не часто выступают на междуна-родной арене. Мы планируем организовывать совместные встречи международных и российских экспертов.

Научная программа Форума будет посвящена важнейшим достижениям кардиологической науки в мире, новым направлениям в научных исследованиях, лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, применению передовых медицинских техноло-гий в кардиологии, повышению качества кардиологической помощи населению. Особое место будет отведено клиническим разборам с участием практических врачей, образовательным курсам, дискуссиям экспертов и лекциям ученых мирового масштаба. В рамках Форума пройдет встреча и круглые столы делегатов из Восточной Европы, кавказских и среднеазиатских республик.

Для беспрепятственного участия врачей в работе Форума будет издан приказ по Москве и Московской области. Мы намерены организовать приезд участников из других областей Центрального федерального округа. На основании полученных тезисов участникам будут предложены устные или стендовые сообщения. Внимание! Оргкомитет готов рассмотреть тезисы на основании новой обработки ранее проведенных научных и кли-

нических исследований. Будет организована медицинская выставка с участием ведущих зарубежных и отечественных фармацевтических компаний и про-

изводителей медицинского оборудования. Рады Вам сообщить, что регистрационные взносы для участия делегатов в работе Московского международного

форума кардиологов не требуются. Зарегистрированные делегаты получат портфель участника, включающий серти-фикат, бейдж, научную программу, материалы Форума (сборник тезисов), а также право посещения всех научных за-седаний и выставки.

КЛЮЧЕВЫЕ ДАТЫ:∙ Тезисы с подтверждением оплаты принимаются до 30 апреля 2012 г. по адресу tesisi.cardio@gmail.com∙ Прием регистрационных форм до 21 мая 2012 года по адресу registraciya.cardio@gmail.com

Информация о Московском международном форуме кардиологов размещена на сайтах www.internist.ru, www.roscardio.ru, www.cardioprogress.ru

Искренне Ваш

Юрий Иосифович Бузиашвили

Президент Московского международного форума кардиологов Главный кардиолог Москвы Академик РАМН

ПРАВИТЕЛЬСТВО ГОРОДА МОСКВЫ ДЕПАРТАМЕНТ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

ФОРУМ КАРДИОЛОГОВМ О С К О В С К И Й М Е Ж Д У Н А Р О Д Н Ы Й

92

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2012

И н ф о р м а ц и я д л я а в т о р о в

Принимаются для публикации обзорные статьи, лекции, описания случаев, редакционные статьи, пись-ма в редакцию, оригинальные исследования.

Обзоры. Обзорные статьи должны быть структуриро-ваны. Кратко представляются методы поиска литерату-ры и ключевые слова, которыми пользовались авторы. Обязательным является поиск литературы в базе данных

PubMed (www.pubmed.gov). Литературные источни-ки включают оригинальные исследования, метаанали-зы, кокрановские обзоры и клинические руководства (Clinical Guidelines). Ссылки на неопубликованные ма-териалы, включая диссертации, не допускаются. Объем обзорных статей –10–12 страниц, до 60 источников.

Лекции. Алгоритмы профилактики, диагностики и лечения, представленные в лекции, должны быть обо-снованы с точки зрения доказательной медицины. Объ-ем – до 12 страниц, до 30 источников.

Оригинальные исследования. Должны быть структу-рированы: введение, материалы и методы, результаты, обсуждение, заключение. В разделе «Методы» должны быть представлены данные об одобрении исследования Этическим комитетом или соответствии требованиям Хельсинкской декларации; для всех субъектов исследова-ния должно быть получено информированное согласие. Статистические методы: указываются конкретные тесты, условия их применения, статистические программы. В за-ключении обязательны рекомендации по практическо-му применению результатов исследования. Объем – до 8 страниц, не более 30 источников.

Описания случаев. Могут быть представлены: редкое заболевание, необычные проявления или сочетания за-болеваний, ошибки и трудности диагностики и т.д. Объ-ем – не более 4–5 страниц, не более 3 иллюстраций, не более 15 источников.

Редакционные статьи. Отражают мнение редакции о публикуемых статьях или представляют актуальную кли-ническую проблему. Объем – до 6–8 страниц, не более 15 источников.

Письма в редакцию. Отражают мнения читателей о материалах, ранее опубликованных в журнале, и/или кратко представляют данные оригинальных исследова-ний. Объем — до 2 страниц, 5 источников, 1 рисунок или таблица.

Т Е Х Н И Ч Е С К И Е Т Р Е Б О В А Н И Я К Р У К О П И С Я М Статьи, направляемые в журнал, должны соответ-

ствовать «Единым требованиям к рукописям, представ-ляемым в биомедицинские журналы» (Ann Intern Med 1997;126:36–47). Рукопись печатается на одной стороне листа шрифтом 14 через 1,5 интервала, с полями не ме-нее 2 см (приблизительно 1800 знаков на странице).

Рукопись должна включать в себя: резюме и клю-чевые слова, текст, таблицы и рисунки с подписями,

список литературы. После названия статьи указывают-ся фамилия и инициалы каждого автора и учреждение, электронный адрес автора, ответственного за переписку.Для обзоров, лекций и оригинальных статей обязатель-но резюме на русском языке для перевода (не более 250 слов) и 3–10 ключевых слов.

Для обзоров и лекций резюме неструктурированное, для оригинальных исследований – структурированное.

Ссылки на литературу нумеруются последовательно, в порядке упоминания в тексте и обозначаются арабски-ми цифрами в квадратных скобках.

Примеры оформления литературных источников представлены ниже.

Статья в журнале: 1. Benetos A., Rudnichi A., Thomas F. et al. Influence

of heart rate on mortality in a French population: role of age, gender and blood pressure.Hypertension 1999;33:44–52.

2. Аронов Д.М. Каскад терапевтических эффектов статинов. Кардиология 2004;(10):85–94.

Книга: 1. Kaplan N., editor. Hypertension, microcirculation and

end organ damage. London: Lippincott Williams and Wilkins, 2002.

2. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М., 1997.Глава в книге: 1. Phillips S.J., Whisnant J.P. Hypertension and

stroke. In: J.H. Laragh, B.M. Brenner eds. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven Press, 1995; p. 465–78.

Фотографии должны быть в оригинале или в элек-тронном виде в формате tiff с разрешением не менее 300 dpi (точек на дюйм). Графики, схемы и рисунки должны быть представлены в формате Adobe Illustrator (но не MS PowerPoint или MS Excel).

К рукописи должно быть приложено сопроводительное письмо на имя главного редактора, в котором обязатель-но указывается, что статья ранее не была опубликована и не направлена одновременно в другой журнал; что все авторы статьи ее одобрили, соответствуют критериям авторства и способны подтвердить достоверность пред-ставленных данных.

Все статьи, присланные в журнал, подвергаются двойному слепому рецензированию.

Все статьи, в том числе подготовленные аспиранта-ми и соискателями ученой степени кандидата наук по результатам собственных исследований, принимаются к печати бесплатно.

Статьи следует направлять по e-mail: klinitsist@gmail.com (предпочтительно) или по адресу: 119049, Москва, Ле-нинский проспект, д.8, к.10, комн. 224 (Аничков Дми-трий Александрович). Тел.: +7 (495) 536-96-12, факс: +7 (499) 237-69-48.

в м е с т е с w w w . n e t o n c o l o g y . r uОБЪЕДИНИМ УСИЛИЯ ПРОТИВ РАКА

Netoncology.ru «Вместе против рака» (Издательский дом «АБВ-пресс») — самый крупный мультидисциплинарный портал по онкологии в Рунете!

Наш сайт «Вместе против рака» находится в ТОП-10 поисковых систем, по словам «рак предстатель-ной железы», «рак печени», «рак почки», «рак легких», «рак желудка», «колоректальный рак», «рак молочной железы» и др.

Сайт www.netoncology.ru — цен-тральный ресурс Союза противора-ковых организаций России, целью которого является предоставление наиболее современных и объектив-ных сведений по диагностике и ле-чению онкологических заболеваний как для специалистов в данной об-ласти, так и для пациентов, ищущих информацию в русскоязычном ин-тернете.

На сайте также представлены дан-ные о большинстве значимых собы-тий в мире научной онкологии (кон-ференции, съезды, образовательные семинары и др.), библиотека посто-янно пополняется новыми статья-ми и публикациями отечественных авторов, собирается информация о наиболее интересных и масштабных исследованиях в данной области, проводящихся в России.

ФАКТЫ• 17 000 постоянных подписчи-

ков email• База данных врачей (онкологи

и специалисты смежных специ-альностей) – более 15 000

• Более 2,3 млн. посетителей в год, ежедневно просматриваю-щих более 16 000 страниц