№ 1’07

К Л И Н И Ц И С ТН А У Ч Н О - П Р А К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

в ы х о д и т р а з в д в а м е с я ц а

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ —

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ

К ЛЕЧЕНИЮ

ХРОНИЧЕСКАЯ

ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ

И КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ ПАТОЛОГИЯ

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ

ЛЕЧЕНИЕ

ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ

ЛЕЧЕНИЕ

БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

ISSN 1818-8338

№ 1’07

КЛИНИЦИСТН А У Ч Н О - П Р А К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

K L I N I T S I S T ( T H E C L I N I C I A N )

Адрес редакции: 125099, Москва, ул. Б.Дмитровка, д. 9, стр. 7

тел.: (495) 252-96-19факс: (495) 629-78-25

e-mail: pavlova@abvpress.ruОтветственный секретарь:

тел.: (495) 236-99-20e-mail: kftn@rsmu.ru

Зав. редакцией З.К. ПавловаРедактор Т.Е. Дубинина

Корректор Т.А. АфанасьеваДизайн и верстка А.В. Амаспюр

Журнал зарегистрирован в Федеральнойслужбе по надзору за соблюдением зако-нодательства в сфере массовых комму-никаций и охране культурного наследияПИ № ФС77-21306 от 09 июня 2005 г.

© ООО «АБВ-пресс», 2007abv@abvpress.ruwww.abvgrp.ru

Отпечатано в типографии ЗАО «Д-графикс»Тираж: 7000 экз.

И з д а е т с я с 2 0 0 6 г.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОРН.А. Шостак

Заместители главного редактораВ.Н. Анохин

А.И. Синопальников

Ответственный секретарьД.А. Аничков

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯТ.Л. Виноградова (Москва)

П.Р. Камчатнов (Москва)О.М. Лесняк (Екатеринбург)

А.М. Лила (Санкт-Петербург)В.И. Мазуров (Санкт-Петербург)

В.Ю. Мареев (Москва)С.Ю. Марцевич (Москва)

В.Б. Матвеев (Москва)О.Д. Мишнев (Москва)

Н.А. Мухин (Москва)С.Е. Мясоедова (Иваново)

Е.Л. Насонов (Москва)С.И. Овчаренко (Москва)

Р.Г. Оганов (Москва)В.С. Пронин (Москва)А.П. Ребров (Саратов)

М.П. Савенков (Москва)И.С. Стилиди (Москва)

В.П. Тюрин (Москва)И.В. Хамаганова (Москва)

Т.М. Черных (Воронеж)М.В. Шестакова (Москва)

В.Ю. Шило (Москва)С.С. Якушин (Рязань)

Научные редакторыА.Э. Карамова, А.А. Клименко

EDITOR-IN-CHIEFN.A. Shostak

Deputy EditorsV.N. Anokhin A.I. Sinopalnikov

Editorial ManagerD.A. Anichkov

EDITORIAL BOARDT.L. Vinogradova (Moscow)P.R. Kamchatnov (Moscow)O.M. Lesnyak (Yekaterinburg)A.M. Lila (Saint Petersburg)V.I. Mazurov (Saint Petersburg)V.Yu. Mareyev (Moscow)S.Yu. Martsevich (Moscow)V.B. Matveyev (Moscow)O.D. Mishnev (Moscow)N.A. Mukhin (Moscow)S.Ye. Myasoyedova (Ivanovo)Ye.L. Nasonov (Moscow)S.I. Ovcharenko (Moscow)R.G. Oganov (Moscow)V.S. Pronin (Moscow)A.P. Rebrov (Saratov)M.P. Savenkov (Moscow)I.S. Stilidi (Moscow)V.P. Tyurin (Moscow)I.V. Khamaganova (Moscow)T.M. Chernykh (Voronezh)M.V. Shestakova (Moscow)V.Yu. Shilo (Moscow)S.S. Yakushin (Ryazan)

Scientific EditorsA.E. Karamova, A.A. Klimenko

Р Е Д А К Ц И О Н Н А Я С ТАТ Ь Я

Н.А. Шостак

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ: СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

О Б З О Р

Н.А. Кароли, А.П. Ребров

ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ И КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ ПАТОЛОГИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

О Р И Г И Н А Л Ь Н Ы Е И С С Л Е Д О ВА Н И Я

Е.И. Фомина, М.М. Пожарицкая, А.Л. Давыдов,

С.М. Будылина, Л.К. Старосельцева, А.С. Сейтиева

НАРУШЕНИЯ ВКУСОВОГО ВОСПРИЯТИЯ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-го ТИПА. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

К Л И Н И Ч Е С К И Е Р Е К О М Е Н Д А Ц И И — П РА К Т И Ч Е С К О М У В РАЧ У

А.А. Клименко, Н.А. Твердова

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ (ПО МАТЕРИАЛАМ ACC/AHA/ESC 2006 GUIDELINES). ЧАСТЬ 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

С Л У Ч А Й И З П РА К Т И К И

И.И. Федоренко, А.Л. Обухов, А.В. Гидранович

ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ КЛИНИЧЕСКИХ СИМПТОМОВ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

ФА Р М А К О Т Е РА П И Я

Л.И. Дворецкий, Е.А. Заспа

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЖЕЛЕЗОСОДЕРЖАЩИХ ПРЕПАРАТОВ У БОЛЬНЫХ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИЕЙ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

Д.А. Артемьев

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

В.В. Фомин, С.В. Моисеев

ТРИМЕТАЗИДИН В ЛЕЧЕНИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ: ДОКАЗАННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

В.Ю. Шило, А.Ю. Денисов, И.М. Таубинский

КАЛЬЦИТРИОЛ В ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ВТОРИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА У БОЛЬНЫХ НА ПРОГРАММНОМ ГЕМОДИАЛИЗЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

М Е Ж Д И С Ц И П Л И Н А Р Н А Я П Р О БЛ Е М А

А.А. Мурадянц, М.Н. Березенко

ПЕРЕЛОМЫ, СВЯЗАННЫЕ С ОСТЕОПОРОЗОМ, В ПОЖИЛОМ И СТАРЧЕСКОМ ВОЗРАСТЕ: ПРОФИЛАКТИКА И ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

ТЕЗИСЫ МЕЖДУНАРОДНОЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЙ КОНФЕРЕНЦИИ «СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА — ВЗГЛЯД В БУДУЩЕЕ» (МОСКВА, 20 СЕНТЯБРЯ 2006 г.). ЧАСТЬ 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

УКАЗАТЕЛЬ СТАТЕЙ, ОПУБЛИКОВАННЫХ В ЖУРНАЛЕ В 2006 г. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

С О Д Е Р Ж А Н И Е

E D I T O R I A L

N.A. Shostak

RHEUMATOID ARTHRITIS: MODERN APPROACHES TO TREATMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

R E V I E W

N.A. Karoli, A.P. Rebrov

CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE

AND CARDIOVASCULAR PATHOLOGY. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

O r i g i n a l I n v e s t i g a t i o n s

Ye.I. Fomina, M.M. Pozharitskaya, A.L. Davydov,

S.M. Budylina, L.K. Staroseltseva, A.S. Seitiyeva

GUSTATORY SENSE DISORDERS IN PATIENTS

WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

C L I N I C A L G U I D E L I N E S F O R P H Y S I C I A N

A.A. Klimenko, N.A. Tverdova

DIAGNOSIS AND TREATMENT OF ATRIAL FIBRILLATION

(IN ACCORDANCE WITH THE ACC/AHA/ESC 2006 GUIDELINES). PART 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

C A S E R E P O R T S

I.I. Fedorenko, A.L. Obukhov, A.V. Gidranovich

DIAGNOSTIC VALUE OF CLINICAL SYMPTOMS IN BREAST CANCER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

P H A R M A C O T H E R A P Y

L.I. Dvoretsky, Ye.A. Zaspa

COMPARATIVE EFFICACY OF IRON-CONTAINING PREPARATIONS

IN PATIENTS WITH IRON-DEFFICIENCY ANEMIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

D.A. Artemyev

TREATMENT FOR PARKINSON'S DISEASE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

V.V. Fomin, S.V. Moiseyev

TRIMETAZIDINE IN THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES:

VERIFIED CAPACITIES AND PROSPECTS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

V. Yu. Shilo, A.Yu. Denisov, I.M. Taubinsky

CALCITRIOL IN PATHOGENETIC THERAPY OF SECONDARY

HYPERPARATHYROIDISM IN PATIENTS ON MAINTENANCE HEMODIALYSIS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

I N T E R D I S C I P L I N A R Y P R O B L E M

A.A. Muradyants, M.N. Berezenko

OSTEOPOROTIC FRACTURES IN GERIATRIC POPULATION:

PREVENTION AND MANAGEMENT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

INTERNATIONAL SCIENTIFIC-AND-PRACTICAL CONFERENCE

ON CURRENT ASPECTS OF METABOLIC SYNDROME: FUTURE PROSPECTS

(MOSCOW, SEPTEMBER 20, 2006). PART 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

INDEX OF PAPERS PUBLISHED IN 2006. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

C O N T E N T S

ВведениеВ настоящее время костно-мышечная патоло-

гия находится в центре внимания всей мировой

научной общественности. В России болезни опор-

но-двигательного аппарата являются социально

отягощающим фактором, занимая 2-е место по

дням и 3-е — по случаям временной нетрудоспо-

собности среди всех классов болезней. На первое

место выходят проблемы раннего назначения те-

рапии ревматических заболеваний [1].

Ревматоидный артрит (РА) — наиболее частое

воспалительное заболевание суставов, распро-

страненность которого составляет в популяции

около 1%, а экономические потери от РА для об-

щества сопоставимы с таковыми от ишемической

болезни сердца [2]. Существует ряд причин, обу-

словливающих высокую медицинскую и социаль-

ную значимость РА.

Хроническая боль, прогрессирование деструк-

ции суставов и нарушение функции опорно-дви-

гательного аппарата приводят к ухудшению каче-

ства жизни и ранней инвалидизации. В ряде слу-

чаев болезнь протекает злокачественно с быстрым

и множественным поражением суставов, развити-

ем резистентности к проводимой терапии и тяже-

лыми нарушениями функций внутренних органов.

Кроме того, РА страдают лица преимущественно

молодого трудоспособного возраста, что является

одной из причин существенного экономического

ущерба для национального бюджета.

В ретроспективных исследованиях было пока-

зано, что умеренное ограничение трудоспособно-

сти в течение двух лет после установления диагно-

за РА не является редкостью, а через 10 лет стано-

вятся нетрудоспособными уже 30% пациентов [1].

В отсутствие эффективной терапии продолжитель-

ность жизни больных РА ниже, чем в общей попу-

ляции (на 3 года у женщин и на 7 лет у мужчин) [3].

Генерализованное аутоиммунное воспаление,

свойственное РА, приводит к развитию синовита,

разрушению хряща и катаболическим нарушени-

ям (например генерализованному остеопорозу).

При тяжелых формах РА, неадекватной терапии

или длительном течении иммунокомплексный ва-

скулит вызывает развитие внесуставных или сис-

темных проявлений заболевания. Установлено,

что наиболее высокая скорость нарастания рент-

генологических изменений в суставах наблюдает-

ся именно в течение первых двух лет болезни, что

сочетается с неблагоприятным прогнозом [4].

Раннее же применение «базисных» препаратов по-

зволяет контролировать прогрессирование РА

и улучшает непосредственный и отдаленный про-

гноз [5, 6].

Некоторые клинико-патогенетические особенности РАПо современным представлениям, в основе

развития и прогрессирования РА лежит генерали-

зованный дефект иммунорегуляторных механиз-

мов, определяющих развитие клеточных и гумо-

ральных иммунных реакций. Это приводит к хро-

ническому прогрессирующему воспалению, затра-

гивающему различные органы и системы организ-

ма человека.

Основной патогенетический механизм РА свя-

зан с патологической активацией системы имму-

нитета, которая характеризуется преобладанием

иммунного ответа T-хелперов 1-го типа (Th1), на-

рушением баланса между синтезом «провоспали-

тельных» цитокинов макрофагальной природы

(фактора некроза опухоли-α — ФНО-α, хемоки-

нов, интерлейкина-1 — ИЛ-1) и «антивоспали-

тельных» (ИЛ-10 и др.) [6—8]. В то же время суще-

ственное значение в индукции и прогрессирова-

нии РА играют цитокины Th2, а также ИЛ-6, не-

контролируемый синтез которых лежит в основе

гиперпродукции органонеспецифических аутоан-

тител, циркулирующих иммунных комплексов.

Образование комплексов антиген — антитело ве-

дет к активации системы комплемента, продукты

которой («мембраноатакующий» комплекс С5—9

и анафилотоксины С3а и С5а) обладают выражен-

ным «провоспалительным» и цитотоксическим

потенциалом. Фундаментальное значение в пато-

генезе РА имеют дефекты апоптоза иммунокомпе-

тентных клеток, нарушения нормальных механиз-

мов клиренса апоптозных клеток и иммунных

комплексов из кровяного русла.

Главными целями лечения РА являются подав-

ление симптомов артрита и внесуставных прояв-

лений, предотвращение костной деструкции и де-

формации суставов, сохранение качества жизни

и достижение ремиссии заболевания.

Основы симптоматической и «базисной» терапии РАТрадиционным подходом к лечению РА явля-

ется сочетание противовоспалительных препара-

тов, нестероидных противовоспалительных пре-

паратов (НПВП) или глюкокортикостероидов

(ГКС) и болезньмодифицирующих противовоспа-

4

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007Р

ед

ак

ци

он

на

я

ст

ат

ья

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ — СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ

Н.А. ШостакКафедра факультетской терапии

им. акад. А.И. Нестерова,

ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

лительных препаратов (БМПП): метотрексата

(МТ), солей золота, сульфасалазина, антималя-

рийных средств, циклофосфана и др. [9].

НПВП рекомендуется назначать всем пациен-

там для уменьшения болей в суставах [9, 10]. Сле-

дует отметить, что в общей популяции больных РА

НПВП в эквивалентных дозах достоверно не раз-

личаются по эффективности, но различаются по

частоте побочных эффектов [10]. Существует не-

сколько правил применения НПВП:

— необходим индивидуальный подбор эффек-

тивной дозы НПВП, который проводится в пер-

вые 7—14 дней начала терапии;

— начинать терапию следует с наиболее безо-

пасных НПВП (лучше с коротким периодом полу-

выведения и с учетом факторов риска развития

НПВП-гастропатии) и в минимальной эффектив-

ной дозе;

— не следует назначать одновременно 2 и бо-

лее различных НПВП;

— больным с факторами риска гастропатии

или наличием патологии органов желудочно-ки-

шечного тракта в анамнезе необходимы эндоско-

пическое обследование до начала лечения НПВП

и через 3—6 мес, а также проведение профилакти-

ческой противоязвенной терапии;

— при достижении стабильного положитель-

ного эффекта при лечении БМПП следует макси-

мально уменьшить дозу или отменить НПВП.

Известно, что механизм действия НПВП свя-

зан с подавлением продукции простагландинов

в результате блокады циклооксигеназы (ЦОГ),

участвующей в их синтезе [11]. Противовоспали-

тельное действие НПВП обусловлено также их

влиянием на метаболизм и биоэффекты кининов.

Снижение образования брадикинина приводит

к уменьшению синтеза арахидоновой кислоты и,

как следствие, к проявлению эффектов продуктов

ее метаболизма. Не менее важной является спо-

собность НПВП блокировать взаимодействие бра-

дикинина с тканевыми рецепторами, что приво-

дит к восстановлению нарушенной микроцирку-

ляции, уменьшению перерастяжения капилляров,

снижению выхода жидкой части плазмы, ее бел-

ков, провоспалительных факторов и форменных

элементов, что опосредованно влияет на развитие

других фаз воспалительного процесса. НПВП по-

давляют преимущественно фазу экссудации. Наи-

более мощные препараты — индометацин, дикло-

фенак, ибупрофен — действуют также на фазу

пролиферации (уменьшая синтез коллагена и свя-

занное с этим склерозирование тканей), но сла-

бее, чем на экссудативную фазу. НПВП на боле-

вые рецепторы не действуют, но, блокируя экссу-

дацию, стабилизируя мембраны лизосом, опосре-

дованно снижают число чувствительных к хими-

ческим раздражителям рецепторов. Определенное

значение придается влиянию этой группы препа-

ратов на таламические центры болевой чувстви-

тельности (локальная блокировка простагланди-

нов Е2, F2 в ЦНС), которое приводит к торможе-

нию проведения болевых импульсов к коре голов-

ного мозга.

Место ГКС в лечении РА широко обсуждается

ревматологическим сообществом уже более полу-

века [12]. ГКС оказывают мощное воздействие на

развитие и гомеостаз иммунной системы. Основ-

ным механизмом, лежащим в основе биологиче-

ской активности ГКС, является регуляция экс-

прессии генов на транскрипционном и посттранс-

крипционном уровнях (табл. 1) [13].

Установлено, что ранняя агрессивная терапия

комбинированным назначением ГКС и БМПП

позволяет существенно улучшить отдаленный

прогноз при РА [13]. ГКС и, вероятно, препараты

антицитокинового ряда способны быстро пода-

вить ревматоидное воспаление, в то время как для

реализации эффекта «базисных» противовоспали-

тельных препаратов требуется более длительное

время (от нескольких недель до месяцев).

ГКС в низких дозах (менее 10 мг/сут) эффек-

тивно контролируют клинические проявления,

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

5

Таблица 1. М е х а н и з м ы п р о т и в о в о с п а л и т е л ь н о г о и и м м у н о с у п р е с с и в н о г о д е й с т в и я Г К С

Концентрации ГКС Механизм действия

Физиологические • Модулируют селекцию тимоцитов• Регулируют секрецию Th1- и Th2-цитокинов: подавляют Th1-тип иммунного ответа (ИЛ-2)

и стимулируют Th2-тип иммунного ответа (ИЛ-4)

Фармакологические • Уменьшают поступление лейкоцитов в зону воспаления за счет подавления экспрессии молекул адгезии(ELAM-1 и ICAM-1) эндотелиальными клетками (ЭК) и транскрипции генов провоспалительных цитокинов(ИЛ-1, ИЛ-8, ФНО-α)

• Изменяют функциональную активность лейкоцитов, ЭК и фибробластов• Подавляют активность фосфолипазы А2 за счет индукции синтеза липокортина• Подавляют активность ЦОГ-2• Подавляют экспрессию генов металлопротеиназ (коллагеназа, стромелизин)• Ингибируют синтез и конечные эффекты гуморальных медиаторов воспаления• Стимулируют апоптоз T- и В-лимфоцитов

Ре

да

кц

ио

нн

ая

с

та

ть

я

связанные с воспалением суставов при РА, а также

потенциально могут усиливать действие БМПП

в отношении замедления прогрессирования дест-

рукции суставов при «раннем» РА [5, 6, 13]. Одна-

ко в связи с высоким риском развития побочных

эффектов следует придерживаться следующих по-

казаний к их применению:

• назначение ГКС на короткий период до на-

чала действия БМПП;

• подавление воспаления при обострении за-

болевания или развитии осложнений терапии

БМПП;

• неэффективность НПВП и БМПП;

• наличие противопоказаний к применению

НПВП.

Результаты большинства исследований свиде-

тельствуют о том, что ГКС способны замедлять

рентгенологическое прогрессирование деструкции

суставов, причем этот эффект сохраняется в тече-

ние длительного времени после их отмены. Осо-

бый интерес представляют результаты исследова-

ния COBRA, в котором сравнивали эффектив-

ность комбинированной терапии МТ, сульфасала-

зином и преднизолоном (начальная доза 60 мг/сут

с последующим снижением до 7,5 мг/сут в течение

7 нед) и монотерапии сульфасалазином у пациен-

тов с «ранним» РА [14]. После отмены преднизоло-

на сравниваемые группы не различались по клини-

ческим критериям активности, однако у пациен-

тов, получавших преднизолон, наблюдалось менее

выраженное прогрессирование эрозивного про-

цесса в суставах, причем этот эффект сохранялся

в течение 5 лет проспективного наблюдения [15].

Сходные данные о «базисном» эффекте монотера-

пии ГКС при «раннем» РА продемонстрированы

в единственном двойном слепом плацебоконтро-

лируемом исследовании [16].

Основным показанием для назначения пульс-

терапии ГКС у больных РА является развитие сис-

темных проявлений или так называемого ревмато-

идного васкулита. Стойкий лихорадочный син-

дром, формирование ревматоидных узелков, поте-

ря массы тела, прогрессирующая амиотрофия,

распространенная лимфаденопатия являются

главными основаниями для проведения пульс-те-

рапии ГКС.

Однако нельзя забывать, что хотя ГКС облада-

ют мощной терапевтической активностью, позво-

ляют быстро достигать положительной динамики

состояния пациента, при лечении этими препара-

тами возникают многочисленные нежелательные

реакции; это сдерживает широкое их применение.

Несмотря на важность симптоматической про-

тивовоспалительной терапии, лечение РА как на

ранней стадии, так и у больных со стойким эро-

зивным артритом должно начинаться с назначе-

ния БМПП. Доказано, что раннее назначение

БМПП способствует улучшению функции и за-

медлению прогрессирования деструкции суставов,

причем терапию следует продолжать даже при

снижении активности заболевания и достижении

ремиссии [10]. На фоне лечения «базисными» пре-

паратами оценивают динамику активности забо-

левания по индексу DAS не реже одного раза в 3 мес,

что помогает производить подбор БМПП индиви-

дуально в зависимости от выраженности заболева-

ния и существенно повышать эффективность про-

водимой терапии.

Фактов, свидетельствующих о том, что совре-

менные средства лечения способны устранить уже

развившиеся последствия РА, немного. Рентгено-

логически прогресс заболевания по истечении

первого года приобретает линейный характер,

и случаи его замедления встречаются редко [4, 10].

Повышение трудоспособности, по данным опрос-

ника HAQ-DI [Health Assessment Questionaire

(HAQ) disability index (DI)], может произойти в ко-

роткие сроки при применении БМПП, но степень

этого улучшения значительно выше на ранних

стадиях заболевания по сравнению с более позд-

ними [6]. Нарушение трудоспособности прогрес-

сирует вместе с развитием рентгенологических

проявлений болезни. При анализе результатов ра-

но начатого лечения с учетом рентгенологических

симптомов прогрессирования заболевания было

показано, что это терапевтическое окно может из-

меряться всего несколькими месяцами [4—6, 9].

Поэтому врач имеет очень мало времени для на-

значения БМПП после установления диагноза РА,

а при принятии решения о выборе того или иного

«базисного» средства следует учитывать несколько

моментов [17]:

— активность РА (число болезненных суста-

вов, число припухших суставов, активность забо-

левания по визуально-аналоговой шкале по мне-

нию врача и пациента, а также выраженность бо-

левого синдрома в суставах по мнению больного,

продолжительность утренней скованности, функ-

циональная недостаточность суставов и уровни

С-реактивного белка и СОЭ);

— предикторы структурных изменений суста-

вов (уровни С-реактивного белка, СОЭ и ревмато-

идного фактора, наличие рентгенологических из-

менений суставов перед назначением терапии);

— индивидуальные особенности пациента

(возраст, гинекологический анамнез — менопауза,

способ контрацепции), история настоящего забо-

левания и сопутствующая патология (артериаль-

ная гипертензия; патология печени — активность

печеночных трансаминаз, исследование на гепа-

титы В и С; почек — креатинин, мочевина; заболе-

вания легких — рентгенография органов грудной

6

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007Р

ед

ак

ци

он

на

я

ст

ат

ья

клетки; алкогольная зависимость; заболевания

крови), непереносимость лекарственных средств,

сопутствующая терапия, приверженность пациен-

та лечению;

— характеристика БМПП (время начала дейст-

вия, выраженность противовоспалительного эф-

фекта, влияние на скорость прогрессирования

эрозивного процесса в суставах, возможность со-

четания с другими лекарственными средствами

и мониторирования эффектов БМПП);

— знания и опыт врача.

Среди современных лекарственных средств

для лечения РА, а также других ревматических за-

болеваний особое место занимает МТ [18, 19]. Он

был синтезирован как ингибитор дегидрофолат-

редуктазы еще в конце 1940-х годов и впервые

с успехом применен для лечения лейкоза у детей,

а в 1951 г. появилось первое сообщение о приме-

нении МТ у больных РА и псориазом. Однако

первые рандомизированные клинические испы-

тания были проведены лишь в 1984—1989 гг. (дли-

тельность 6—26 нед, доза 7,5—25 мг/нед); в них

были продемонстрированы существенное улуч-

шение клинического статуса пациентов с РА,

а также зависимость клинического эффекта от до-

зы препарата [19]. Поэтому в настоящее время

МТ считается «золотым стандартом» среди всех

БМПП.

МТ относится к группе антиметаболитов,

по структуре напоминает фолиевую кислоту, отли-

чаясь от нее заменой аминогруппы на карбоксиль-

ную группу в 4-м положении птеридиновой моле-

кулы и добавлением метиловой группы в 10-м по-

ложении 4-аминобензойной кислоты. Основной

механизм действия МТ определяется антифолат-

ными свойствами препарата.

Инактивация дегидрофолатредуктазы приво-

дит к истощению запасов внутриклеточных фола-

тов, снижению синтеза ДНК, что лежит в основе

антипролиферативного эффекта препарата [20].

Другой механизм действия МТ связан с влиянием

на синтез полиаминов за счет подавления внутри-

клеточной регенерации метионина из гомоцисте-

ина и ингибиции его поступления в клетки (поли-

амины абсолютно необходимы для синтеза белка

и пролиферации клеток). Противовоспалительное

действие препарата определяется стимуляцией

высвобождения аденозина, который подавляет

синтез провоспалительных цитокинов, уменьшает

хемотаксис нейтрофилов, снижает образование

супероксидных анионов и др.

Частота побочных эффектов, развивающихся

на фоне лечения МТ, составляет 22%. Чаще всего

негативные явления обусловлены дефицитом фо-

латов (стоматит, подавление кроветворения), ко-

торый поддается коррекции путем назначения фо-

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

7

Таблица 2. В л и я н и е о с н о в н ы х Б М П П н а а к т и в н о с т ь РА в с о о т в е т с т в и и с у р о в н е м д о к а з а т е л ь н о с т и

БМПП Симптоматическое противовоспалительное действие Предотвращение деструктивных изменений суставов

Ре

да

кц

ио

нн

ая

с

та

ть

я

Препараты первого ряда

МТ A A

Лефлуномид A A

Сульфасалазин A A

Гидроксихлорохин A Не предотвращает

Препараты второго ряда

Соли золота A A

Азатиоприн A C

Циклоспорин А C C

Инфликсимаб A A

Адалимумаб A A

ГКС A A

Примечание. A — высококачественный метаанализ, систематический обзор рандомизированных клинических исследований (РКИ)или крупное РКИ с очень низкой вероятностью систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соот-ветствующую популяцию; C — когортное, или исследование случай — контроль, или контролируемое исследование без рандомиза-ции с невысоким риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популя-цию; РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки, результаты которых не могут быть непосредственнораспространены на соответствующую популяцию.

лиевой кислоты, аллергическими реакциями

(пневмонит), иногда купирующимися при отмене

препарата, накоплением полиглютаминирован-

ных метаболитов (поражение печени).

Метаанализ данных плацебоконтролируемых

исследований и результаты многолетнего приме-

нения МТ в клинической практике свидетельству-

ют о том, что по эффективности у пациентов с РА

МТ достоверно превосходит плацебо и, по край-

ней мере, не уступает другим БМПП (уровень до-

казательности А) [19, 20].

К важнейшим параметрам, отражающим эф-

фективность БМПП, относится их влияние на

прогрессирование деструкции суставов, которое

коррелирует со степенью инвалидизации [20].

МТ, соли золота, лефлуномид и другие средства

замедляют прогрессирование деструкции суста-

вов и превосходят в этом отношении плацебо

(табл. 2) [21].

В ряде работ были получены данные о том, что

помимо раннего начала лечения для достижения

благоприятных непосредственных и отдаленных

результатов целесообразно применение комбини-

рованной терапии [7, 8]. Интерес к комбиниро-

ванной терапии обусловлен тем, что монотерапия

БМПП, включая МТ, не всегда позволяет эффек-

тивно контролировать деструкцию суставов, редко

индуцирует развитие ремиссии.

Существует две схемы комбинированной тера-

пии: дополнительное назначение одного или не-

сколько БМПП в случае неэффективности моно-

терапии каким-либо БМПП («step-up» стратегия),

проведение комбинированной терапии с самого

начала заболевания с последующим переходом

после достижения клинико-лабораторной ремис-

сии на монотерапию тем или иным БМПП («step-

down» стратегия).

Выбор той или иной стратегии должен быть

максимально индивидуализирован и основывать-

ся на оценке характера заболевания и прогноза

у конкретного больного РА, а также основных

принципах комбинированной терапии:

8

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

Таблица 3. С р а в н и т е л ь н а я х а р а к т е р и с т и к а н е к о т о р ы х Б М П П в с о ч е т а н и и с М Т п р и л е ч е н и и б о л ь н ы х РА

Препарат Механизм действия Фармакокинетика Токсичность

Азатиоприн — + —

Циклоспорин А + + ±

Соли золота + — —

Гидроксихлорохин + ± +

Сульфасалазин ± ± —

Лефлуномид + ± —

Примечание. «—» — отрицательное или потенциально вредное взаимодействие; + — отсутствие или потенциально аддитивное (илисинергическое) действие; ± — значение неясно.

Таблица 4. Х а р а к т е р и с т и к а о с н о в н ы х п р е д с т а в и т е л е й г р у п п ы б и о л о г и ч е с к и х а г е н т о в

Группа препаратов Характеристика Препарат

Ингибиторы синтеза Химерные антитела к ФНОαIgG1 Инфликсимаби биологической активности ФНО-α 2 растворимых рецептора ФНО-α, соединенных с IgG1 Этанерцепт*

Человеческие моноклональные анти-ФНО антитела Адалимумаб*

Антагонисты рецепторов ИЛ-1 Рекомбинантный негликозилированный Анакинра*антагонист рецепторов ИЛ-1

Антитела к рецепторам ИЛ-6 Рекомбинантные гуманизированные Тоцилизумаб* (актемра)моноклональные антитела к ИЛ-6, связанные с IgG1

Блокаторы активации Т-лимфоцитов Рекомбинантный человеческий сливной протеин, Абатацепт*состоящий из внешнего домена цитотоксического

антигена-4 Т-лимфоцитов (CTLA-4) и тяжелой цепи Fc-фрагмента IgG (CTLA4 Ig)

Блокаторы CD20-рецепторов Химерные моноклональные антитела против CD20 Ритуксимаб (МабТера)В-лимфоцитов Человеческие моноклональные антитела против CD20 Окрелизумаб*

*Препараты не зарегистрированы в Российской Федерации.

Ре

да

кц

ио

нн

ая

с

та

ть

я

— каждый препарат должен

быть эффективен в качестве

монотерапии;

— лекарственные средства

должны иметь разные механиз-

мы действия;

— препараты не должны

иметь одинаковых побочных

эффектов.

Характеристика основных

БМПП с точки зрения возмож-

ности их комбинации с МТ

представлена в табл. 3 [18].

Новые направления в леченииРАВнедрение в клиническую

практику биологических аген-

тов позволило разработать но-

вые стандарты фармакотера-

пии РА [22—24]. Лечение с по-

мощью биологических агентов — это использова-

ние в терапевтических целях активных веществ

и механизмов, которые играют существенную

роль в функционировании основных биологиче-

ских систем организма (антитела, цитокины, кле-

точные рецепторы, их антагонисты и т.д.).

Установление существенной патогенетической

роли определенных субпопуляций иммунокомпе-

тентных клеток и цитокинов в развитии РА обу-

словило стремление использовать эти клетки

и цитокины в качестве «мишеней» для активной

противоревматической терапии. Основным преи-

муществом данного подхода по сравнению со

стандартной «базисной» терапией является макси-

мальная избирательность воздействия на иммун-

ную систему, позволяющая устранить одно необ-

ходимое звено в патогенетической цепи, сущест-

венно не влияя при этом на клетки других органов

и систем. Главными средствами такой терапии

оказались специфические антитела против кон-

кретных клеток, цитокинов и их рецепторов

(табл. 4) [24].

Известно, что наряду с Т-клетками В-лимфо-

циты также играют важную роль в развитии РА

[26]. В-лимфоциты синтезируют ревматоидный

фактор и другие аутоантитела, принимают участие

в презентировании антигенов клеткам и регуля-

ции синтеза «провоспалительных» цитокинов

(ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-10 и др.). В процессе созрева-

ния из стволовых клеток в плазматические В-лим-

фоциты проходят несколько стадий, на каждой из

которых характеризуются экспрессией определен-

ных мембранных маркеров (или кластеров диффе-

ренцировки).

CD20 — мембранный маркер (фосфопротеин,

состоящий из 297 аминокислот, молекулярная

масса 33—35 кД), который не экспрессируется на

стволовых клетках, незрелых предшественниках

В-клеток (про-В-клетках), дендритных и плазма-

тических клетках, а присутствует на промежуточ-

ных стадиях дифференцировки В-лимфоцитов.

CD20 не высвобождается с мембран В-клеток, т.е.

отсутствует в свободной, циркулирующей в плаз-

ме крови форме. Поскольку CD20 не присутствует

на мембранах стволовых, ранних пре-В-клеток

и плазматических клеток, удаление CD20 В-кле-

ток не нарушает восстановления пула В-лимфоци-

тов из стволовых клеток и синтеза иммуноглобу-

линов плазматическими клетками (рис. 1).

МабТера (ритуксимаб; «Ф. Хоффманн-Ля Рош

Лтд.», Швейцария) — химерные моноклональные

антитела мыши и человека, которые специфиче-

ски связываются с трансмембранным антигеном

CD20. В своей структуре препарат имеет два ком-

понента: изменчивый мышиный фрагмент моле-

кулы, который связывается с В-клеточным по-

верхностным CD20-рецептором (антигеном),

и постоянный фрагмент молекулы (производный

IgG), являющийся человеческим по своей приро-

де и активирующий клеточные механизмы иници-

ации снижения количества В-клеток [27].

Препарат известен в мире с 1997 г., а в России —

с 1999 г. в качестве средства терапии неходжкин-

ских лимфом. В 2006 г. МабТера была зарегистри-

рована в Российской Федерации для лечения РА.

Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на

B-лимфоцитах и инициирует иммунные реакции,

опосредующие лизис B-клеток [28]. Возможные

механизмы клеточного лизиса включают компле-

ментзависимую цитотоксичность и антителозави-

симую клеточную цитотоксичность: посредством

связывания с CD20 МабТера взаимодействует

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

9

Рис. 1. Экспрессия CD20 в процессе созревания В-клеток

Кл

ето

чн

ые

по

вер

хно

стн

ые

анти

ген

ы CD10

CD19

CD20

CD24

CD38

CD39

Стволовые Пре-B- Про-B- Незрелые Зрелые B-клетки Плазматические

клетки клетки клетки B-клетки B-клетки памяти B-клетки

Ре

да

кц

ио

нн

ая

с

та

ть

я

с C1q (одним из белков системы комплемента),

что приводит к активации системы комплемента,

образованию мембранатакующих комплексов, ко-

торые проникают внутрь мембраны клетки-мише-

ни, нарушая целостность ее структуры, что приво-

дит к лизису В-клетки. Взаимодействие молекулы

МабТеры с CD20-рецепторами В-лимфоцитов мо-

жет также обусловливать программируемую кле-

точную гибель вследствие апоптоза.

Эффективность и безопасность МабТеры в ле-

чении РА была доказана в нескольких междуна-

родных мультицентровых исследованиях [29—31].

Исследования IIa фазы показали, что терапия

МабТерой, особенно в сочетании с МТ, приводит

к выраженной и длительной ответной реакции

у пациентов с тяжелым серопозитивным актив-

ным РА [27]. У всех пациентов при лечении Маб-

Терой были значительно лучшие ответные реак-

ции по критериям ACR20 и ACR50 по сравнению

с монотерапией МТ.

Эффективность и безопасность МабТеры изу-

чали в исследовании DANCER («Dose-Ranging

Assessment iNternational Clinical Evaluation of

Rituximab in RA» — «Рандомизированное исследо-

вание с использованием разных доз по оценке эф-

фективности и безопасности ритуксимаба в комби-

нации с метотрексатом у больных с активным РА»),

в которое были включены 465 больных РА (380 се-

ропозитивных и 85 серонегативных случаев РА;

табл. 5) [31]. Главной целью данного исследования

было определение правильных режимов терапии

МабТерой в сочетании с МТ у пациентов с РА,

а также значение сопутствующего приема ГКС.

Все пациенты были разделены на три лечеб-

ные группы: 1-я группа (n=149) получала плацебо,

2-я (n=124) — 2 инфузии МабТеры по 500 мг каж-

дая, 3-я (n=192) — 2 инфузии МабТеры по 1000 мг

каждая. Каждая группа была разделена на три под-

группы в зависимости от приема ГКС (А — без

ГКС, Б — метилпреднизолон по 100 мг внутривен-

но на 1-й и 15-й дни, В — метилпреднизолон по

100 мг внутривенно на 1-й и 15-й дни в сочетании

с пероральным приемом преднизолона по 60

мг/сут на 2—7-й дни и по 30 мг на 8—14-й дни).

Во всех исследуемых группах еженедельно прово-

дилась терапия МТ в дозе до 25 мг (рer os или па-

рентерально). Период наблюдения составил 2 го-

да. В исследование включали пациентов в возрас-

те 18—80 лет с РА продолжительностью более 6 мес

по критериям ACR, у которых 1—5 курсов терапии

10

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

Таблица 5. Д е м о г р а ф и ч е с к и е х а р а к т е р и с т и к и п а ц и е н т о в с с е р о п о з и т и в н ы м РА , н а б л ю д а в ш и х с я в и с с л е д о в а н и и DAN C E R

Показатель Плацебо (n=149)МабТера

2 ×× 500 мг (n=124) 2 ×× 1000 мг (n=192)

Женщины, % 80 84 76

Мужчины, % 20 16 24

Средний возраст, годы 51 51 52

Доза МТ, мг/нед 15 15 15

Число предшествовавших БМПП 2,2 2,6 2,6

Число пациентов, принимавших ГКС, % 63 53 64

Число больных, получавших НПВП, % 81 82 78

Ре

да

кц

ио

нн

ая

с

та

ть

я

Таблица 6. И с х о д н ы е х а р а к т е р и с т и к и з а б о л е в а н и я у б о л ь н ы х с е р о п о з и т и в н ы м в а р и а н т о м РАв и с с л е д о в а н и и DAN C E R

Показатель Плацебо (n=149)МабТера

2 ×× 500 мг (n=124) 2 ×× 1000 мг (n=192)

Длительность заболевания, годы 9,6 11,2 11,3

Число припухших суставов 21 22 22

Число болезненных суставов 35 33 32

Средний уровень С-реактивного белка, мг% 437 421 437

Средняя СОЭ, мм/ч 40 45 41

Показатель активности заболевания 28 6,8 6,8 6,7(Disease Activity Score — DAS 28)

БМПП, отличными от МТ,

включая биологические аген-

ты, оказались неэффективны-

ми (табл. 6) и которые на мо-

мент включения в исследова-

ние имели неадекватный кли-

нический ответ на терапию МТ.

Однократный курс терапии

МабТерой в дозе 500 или 1000

мг, назначаемой в виде двух ин-

фузий с интервалом 2 нед, был

очень эффективен в течение 24

нед терапии активного РА: 54—

55% пациентов достигли ответа

ACR20 к 24-й неделе исследо-

вания. При использовании

в качестве критерия эффектив-

ности терапии ACR20 не обна-

ружено дозозависимого эффек-

та ритуксимаба, хотя некоторая

тенденция к достижению более высоких критери-

ев эффективности (ACR70 и «хороший ответ» по

шкале EULAR) была характерна для высокой дозы

препарата (1000 мг): во 2-й лечебной группе стати-

стически значимое улучшение симптомов заболе-

вания в соответствии с критериями ACR50

и ACR70 достигнуто у 46 больных, а в 3-й — у 54

(рис. 2) [31].

Анализ полученных данных показал, что оба

дозовых режима терапии МабТерой были высоко-

эффективны при лечении больных РА, а также

безопасны и хорошо переносились пациентами:

средняя встречаемость инфекций, включая тяже-

лые, была незначительно выше по сравнению

с плацебо (табл. 7). Частота инфузионных реакций

снижалась при назначении премедикации ГКС,

выраженность их варьировала от легких до уме-

ренных, а встречаемость снижалась после 2-й ин-

фузии. Пероральное назначение ГКС не дало до-

полнительных преимуществ в лечении данной ка-

тегории больных.

В многоцентровом рандомизированном двой-

ном слепом плацебоконторолируемом клиниче-

ском исследовании III фазы REFLEX оценивали

эффективность ритуксимаба при РА у пациентов

с установленным недостаточным ответом на про-

водимую терапию препаратами, блокирующими

ФНО-α. Уже после двух инфузий 1000 мг МабТеры

на 1-й и 15-й день терапии в сочетании с фиксиро-

ванной дозой МТ было отмечено статистически

значимое улучшение клинических признаков

и симптомов РА по критериям оценки ACR

и DAS28 через 24 нед терапии [32]. У большинства

пациентов дополнительный курс терапии МабТе-

рой спустя 24 нед после предыдущего дал анало-

гичные результаты. Кроме того, были получены

данные, свидетельствующие о благоприятном

профиле безопасности препарата, которая харак-

теризовалась низкой встречаемостью серьезных

инфекционных осложнений.

МабТера на сегодняшний день является пер-

вым препаратом, воздействующим на В-клетки.

Препарат обладает высокой эффективностью

у пациентов с предшествующей неадекватной те-

рапией БМПП (DANCER) или ингибиторами

ФНО-α (REFLEX) [31, 32]. Эффективность лече-

ния достигается уже после первого курса приме-

нения ритуксимаба, а повторные курсы лечения

так же эффективны, как и первый. Таким образом,

МабТера в сочетании с МТ показана для лечения

пациентов с тяжелым РА, у которых имеется не-

адекватный ответ на проводимую ранее терапию

или непереносимость других антиревматических

препаратов, включая один или несколько ингиби-

торов ФНО-α.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

11

Таблица 7. Ч а с т о т а п о б о ч н ы х р е а к ц и й п р и л е ч е н и и М а б Те р о й в и с с л е д о в а н и и DAN C E R

Количество побочных реакций Плацебо (n=149)МабТера

2 ×× 500 мг (n=124) 2 ×× 1000 мг (n=192)

Всего, % 105 (70) 100 (81) 164 (85)

Серьезных, % 4 (2,7) 9 (7,2) 13 (6,8)

Рис. 2. Эффективность терапии МабТерой через 24 нед в соответствии с критериями ACR

*p=0,029; **p≤0,001 по сравнению с плацебо

60

50

40

30

20

10

0

28

55* 54**

13

33* 34**

5

13*

20**

ACR20 ACR50 ACR70

Плацебо (n=122) МабТера 2 × 500 мг (n=123) МабТера 2 × 1000 мг (n=122)

Ре

да

кц

ио

нн

ая

с

та

ть

я

Чи

сло

бо

ль

ны

х

ЗаключениеТаким образом, внедрение в клиническую пра-

ктику МабТеры (ритуксимаба) и других биологиче-

ских модификаторов иммунного ответа стало од-

ним из наиболее крупных достижений последнего

десятилетия в лечении РА. На фоне терапии этими

антителами удается добиться выраженного клини-

ческого улучшения даже у пациентов, резистент-

ных к другим БМПП, и замедлить рентгенологиче-

ское прогрессирование суставной деструкции. Ис-

пользование этих препаратов в комбинации с МТ

позволяет не только улучшить ближайший (умень-

шение болевого синдрома, замедление эрозивного

процесса в суставах), но, возможно, и отдаленный

(снизить риск потери трудоспособности и прежде-

временной летальности) прогноз у больных РА.

12

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007Р

ед

ак

ци

он

на

я

ст

ат

ья

1. Guillemin F., Saraux A., Guggenbuhl P.

et al. Prevalence of rheumatoid arthritis in

France: 2001. Ann Rheum Dis

2005;64(10):1427—30.

2. Symmons D.,Tricker K., Roberts C. et

al. The British Rheumatoid Outcome

Study Group (BROSG) randomised con-

trolled trial to compare the effectiveness

and cost-effectiveness of aggressive versus

symptomatic therapy in established

rheumatoid arthritis. Health Technol

Assess 2005;9(34):iii-iv, ix-x, 1—78.

3. Scott D.L., Symmons D.P., Coulton B.L.,

Poper A.J. Long-term outcome of treating

rheumatoid arthritis: results after 20 years.

Lancet 1987;1(8542):1108—11.

4. Combe B., Dougados M., Goupille P. et

al. Prognostic factors for radiographic

damage in early rheumatoid arthritis: a

multiparameter prospective study. Arthritis

Rheum 2001;44(8):1736—43.

5. Machold K.P., Eberl G., Leeb B.F. et al.

Early arthritis therapy: rationale and cur-

rent approach. J Rheumatol Suppl

1998;53:13—9.

6. Emery P., Breedveld F.C., Dougados M.

et al. Early referral recommendation for

newly diagnosed rheumatoid arthritis: evi-

dence based development of a clinical

guide. Ann Rheum Dis 2002;61(4):290—7.

7. Konttinen Y.T., Seitsalo S., Lehto M.,

Santavirta S. Current management:

Management of rheumatic diseases in the

era of biological anti-rheumatic drugs.

Acta Orthop 2005;76(5):614—9.

8. Furst D.E., Breedveld F.C., Kalden J.R.

et al. Updated consensus statement on

biological agents, specifically tumour

necrosis factor a (TNFa) blocking agents

and interleukin-1 receptor antagonist

(IL-1ra), for the treatment of rheumatic

diseases, 2005. Ann Rheum Dis

2005;64:iv2—iv14.

9. Rindfleisch J.A., Muller D. Diagnosis

and management of rheumatoid arthritis.

Am Fam Physician 2005;72(6):1037—47.

10. Kremers H.M., Nicola P., Crowson

C.S. et al. Therapeutic strategies in

rheumatoid arthritis over a 40-year period.

J Rheumatol 2004;31(12):2366—73.

11. Smucny J., Chai G. Are selective

COX-2 inhibitors as effective as NSAIDs

in patients with rheumatoid arthritis? Am

Fam Physician 2004;69(3):595—6.

12. Moreland L.W., O`Dell J.R.

Glucocorticoids and rheumatoid arthritis:

back to the future? Arthritis Rheum

2002;40:2553—63.

13. Conn D.L., Lim S.S. New role for an

old friend: prednisone is a disease—modi-

fying agent in early rheumatoid arthritis.

Curr Opin Rheumatol 2003;15:193—6.

14. Landewe R.B., Boers M., Verhoeven A.C.

et al. COBRA combination therapy in

patients with early rheumatoid arthritis:

long—term structural benefits of a brief

intervention. Arthritis Rheum

2002;46:347—56.

15. Boers M., Verhoeven A.C.,

Markusse H.M. et al. Randomized com-

parison of combined step—down pred-

nisolone, methotrexate and sulphasalazine

with sulphasalazine alone in early rheuma-

toid arthritis. Lancet 1997;350:309—18.

16. van Everdinger A.A., Jacobs J.W.G.,

Siewertsz van Reesema D.R. et al. Low-

dose prednisone therapy for patients with

early active rheumatoid arthritis: clinical

efficacy, disease-modifying properties and

side effects. A randomized, double-blind,

placebo—controlled clinical trial. Ann

Intern Med 2002;136:1—12.

17. Le Loet X., Berthelot J.M.,

Cantagrel A. Clinical practice decision

tree for the choice of the first disease

modifying antirheumatic drug for very

early rheumatoid arthritis: a 2004 pro-

posal of the French Society of

Rheumatology. Ann Rheum Dis

2006;65(1):45—50.

18. Насонов Е.Л. Метотрексат:

Перспективы применения

в ревматологии. М., Филоматис, 2005.

19. Cronstein B.N. Low-dose methotrex-

ate: a mainstay in the treatment of

rheumatoid arthritis. Pharmacol Rev

2005;57:163—72.

20. Cutolo M., Sulli A., Pizzorni C. et al.

Antiinflammatory mechanisms of

methotrexate in rheumatoid arthritis. Ann

Rheum Dis 2001;60:729—35.

21. Shekelle P.G., Woolf S.H., Eccles M.,

Grimshaw J. Clinical guidelines: develop-

ing guidelines. BMJ 1999;318:593—6.

22. Breedveld F. Therapeutic monoclonal

antibodies. Lancet 2000;355:735—40.

23. Ehrenstein M., Evans J., Singh A. et al.

Compromised function of regulatory T

cells in rheumatoid arthritis and reversal

by TNF therapy. J Exp Med

2004;200:277—85.

24. Haringman J.J., Tak P.P. Chemokine

blockade: a new era in the treatment of

rheumatoid arthritis? Arthritis Res Ther

2004;6(3):93—7.

25. Boers M. Understanding the window

of opportunity concept in early rheuma-

toid arthritis. Arthritis Rheum

2003;48:1771—4.

26. Clark E.A., Ledbetter J.A. How does B

cell depletion therapy work, and how can

it be improved? Ann Rheum Dis

2005;64:77—80.

27. Cartron G., Watier H., Golay J., Solal-

Celigny P. From the bench to the bedside:

ways to improve rituximab efficacy. Blood

2004;104:2635—42.

28. Eisenberg R. Update on rituximab.

Ann Rheum Dis 2005;64;55—7.

29. Edvards J., Szczepanski L.,

Szechinski J. et al. Efficacy of B-cell-tar-

geted therapy with rituximab in patients

with rheumatoid arthritis. N Engl J Med

2004;350:2572—81.

30. Smolen J.S., Keystone E.C.,

Emery P. et al. Consensus statement on the

use of rituximab in patients with rheuma-

toid arthritis. Ann Rheum Dis

2007;66:143—50.

31. Emery P., Fleischmann R., Filipowicz-

Sosnowska A. et al. The efficacy and safety

of rituximab in patients with active

rheumatoid arthritis despite methotrexate

treatment: results of a phase IIB random-

ized, double-blind, placebo-controlled,

dose-ranging trial. Arthritis Rheum

2006;54(5):1390—400.

32. Cohen S.B., Emery P.,

Greenwald M.W. et al. Rituximab for

rheumatoid arthritis refractory to anti-

tumor necrosis factor therapy: Results of a

multicenter, randomized, double-blind,

placebo-controlled, phase III trial evaluat-

ing primary efficacy and safety at twenty-

four weeks. Arthritis Rheum

2006;54(9):2793—806.

Л И Т Е Р А Т У Р А

ВведениеПолиморбидность является одной их особен-

ностей современной клиники внутренних болез-

ней, а ишемическая болезнь сердца (ИБС), арте-

риальная гипертензия (АГ) и хроническая обстру-

ктивная болезнь легких (ХОБЛ) остаются наибо-

лее распространенными заболеваниями взросло-

го населения развитых стран. ХОБЛ сегодня оп-

ределяется как заболевание, характеризующееся

частично необратимым ограничением воздушно-

го потока, которое носит, как правило, неуклонно

прогрессирующий характер и связано с воспали-

тельной реакцией легочной ткани на раздражение

различными патогенными агентами и газами.

В данном определении основное внимание сосре-

доточено на бронхолегочных проявлениях ХОБЛ.

В то же время в последние годы все шире обсуж-

даются экстрапульмональные проявления ХОБЛ,

из которых наиболее изученными являются мета-

болические и мышечно-скелетные нарушения:

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

13

Об

зо

р

ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯБОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ

И КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ ПАТОЛОГИЯ

Н.А. Кароли, А.П. Ребров Кафедра госпитальной терапии

лечебного факультета ГОУ ВПО

Саратовский ГМУ Росздрава

CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE AND CARDIOVASCULAR PATHOLOGY

N.A. Karoli, A.P. RebrovDepartment of Hospital Therapy, Therapeutic Faculty, Saratov State Medical University, Russian Ministry of Health

Comorbidity is one of the specific features of modern internal medicine; coronary heart disease (CHD), arterial

hypertension, and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) remain the commonest diseases in the adult popu-

lation of developed countries. At present the relationship of COPD to cardiovascular diseases can be discussed both in

the context of a mere concomitance of various nosological entities and from the view point of the conditions created

in COPD, which contribute to the development of arterial hypertension, atherosclerosis, and CHD.

The data available in the literature suggest that there are favorable conditions for the development of cardiovascular

diseases. This is indicative of not only the concomitance of COPD and cardiovascular diseases, but also the presence

of cardiorespiratory continuum, in which COPD is not merely a witness, but also a direct participant in the develop-

ment of arterial hypertension, atherosclerosis, and CHD. The basis for their development is a complex of pathogenet-

ic mechanisms that affect target organs directly or indirectly through the development of vascular wall damage and

endothelial dysfunction. These factors include resting or exercise-induced hypoxemia, smoking, oxidative stress, and

low-grade systemic inflammation.

Key words: chronic obstructive pulmonary disease, arterial hypertension, coronary heart disease, inflammation, endothe-

lial dysfunction, smoking

Контакты: Кароли Нина Анатольевна rebrov@sgu.ru

Полиморбидность является одной из особенностей современной клиники внутренних болезней, а ишеми-

ческая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия и хроническая обструктивная болезнь легких

(ХОБЛ) остаются наиболее распространенными заболеваниями взрослого населения развитых стран. В на-

стоящее время проблему взаимосвязи ХОБЛ и кардиоваскулярной патологии можно обсуждать как с пози-

ции простого сочетания различных нозологических форм, так и с точки зрения формирования при ХОБЛ

условий, способствующих развитию артериальной гипертензии, атеросклероза и ИБС. При ХОБЛ создают-

ся благоприятные условия для формирования кардиоваскулярной патологии. Это свидетельствует не только

о сочетании ХОБЛ и сердечно-сосудистой патологии, но и о существовании сердечно-респираторного кон-

тиниума, в котором ХОБЛ является непосредственным участником формирования артериальной гипертен-

зии, атеросклероза и ИБС. В основе их развития лежит комплекс патогенетических механизмов, которые

действуют непосредственно на органы-мишени или опосредованно через развитие повреждения сосудистой

стенки и эндотелиальной дисфункции. К таким факторам относят гипоксемию в покое или при физиче-

ской нагрузке, курение, оксидативный стресс, системное воспаление низкой градации.

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь

сердца, воспаление, эндотелиальная дисфункция, курение

дисфункция скелетных мышц, снижение массы

тела, остеопороз и др. [1]. Показано, что развитие

внелегочных эффектов ХОБЛ имеет важное кли-

ническое и прогностическое значение [2]. В каче-

стве потенциальных системных проявлений

ХОБЛ рассматриваются кардиоваскулярные эф-

фекты — АГ, атеросклероз с развитием ИБС [1, 3].

Таким образом, в настоящее время проблему вза-

имосвязи ХОБЛ и кардиоваскулярной патологии

можно обсуждать как с позиции простого сочета-

ния различных нозологических форм, так и с точ-

ки зрения создания при ХОБЛ условий, способст-

вующих формированию АГ, атеросклероза и ИБС.

АГ и ХОБЛВ литературе нет единого мнения о направ-

ленности изменений системного артериального

давления (АД) у больных ХОБЛ. Ряд исследова-

телей указывают на доминирующую при хрони-

ческих обструктивных заболеваниях легких тен-

денцию к системной АГ. Частота ее возникнове-

ния у хронических пульмонологических больных

варьирует от 0,4 до 28% [4—7]. На взаимосвязи

между бронхообструкцией и развитием систем-

ной АГ указывают некоторые авторы [8].

В 1966 г. Н.М. Мухарлямов и соавт., а позднее

и другие исследователи отметили, что у 20—25%

больных хроническими обструктивными заболе-

ваниями легких диагностируется АГ, связь кото-

рой с состоянием бронхиальной проходимости

позволяет выделить ее в качестве самостоятель-

ной симптоматической «пульмоногенной» ги-

пертонии [9—11].

До настоящего времени нет единой точки зре-

ния на характер системной АГ, возникающей

у больных ХОБЛ. Одни авторы объясняют нару-

шения в системе кровообращения вторичной,

симптоматической гипертензией — пульмоноген-

ной [9—11], другие — проявлениями первичной,

эссенциальной АГ [12]. До сих пор сложным

представляется разделение эссенциальной и сим-

птоматической АГ, протекающей на фоне хрони-

ческого легочного заболевания. К пульмоноген-

ной гипертонии следует относить случаи повыше-

ния АД на фоне обострения легочного процесса,

сопровождающиеся значительными изменениями

функции внешнего дыхания и снижением парци-

ального давления кислорода крови. Системная

гипертония возникает через 3—5 лет от начала за-

болевания и характеризуется гиперкинетическим

типом кровообращения. Различают две фазы

пульмоногенной гипертонии — лабильную и ста-

бильную, а также бронхообструктивный и брон-

хонагноительный ее типы [5].

Повышение системного АД при хронических

обструктивных заболеваниях легких носит внача-

ле лабильный характер и возникает чаще в мо-

мент бронхоспазма, однако со временем гиперто-

ния приобретает стабильный характер, и колеба-

ния АД уже в меньшей степени зависят от течения

легочного процесса [5, 9]. Необходимо отметить,

что при прогрессировании легочного заболевания

и формировании хронического легочного сердца

(ХЛС), особенно декомпенсированного, показа-

тели системного АД не достигают высокого уров-

ня, а в ряде случаев наблюдается гипотония, осо-

бенно в ночные часы.

По данным суточного мониторирования АД,

у больных ХОБЛ отмечается нарушение суточно-

го профиля АД. Рядом авторов установлено, что

тип «dipper» (снижение АД ночью более чем на

10% по отношению к дневному уровню) сохра-

нен лишь у трети больных ХОБЛ, а преобладаю-

щим становится тип «non-dipper» (недостаточ-

ное снижение АД ночью) [10, 13, 14]. Число па-

циентов, имеющих тип суточного профиля «over

dippers» (чрезмерное ночное снижение АД), уве-

личивается среди больных с ХЛС, особенно при

его декомпенсации. По мнению некоторых авто-

ров, повышение вариабельности АД, выявленное

у больных ХОБЛ с декомпенсированным ХЛС,

не только указывает на возможный риск пораже-

ния органов-мишеней, но, в основном, отражает

уже имеющиеся серьезные нарушения функцио-

нирования сердечно-сосудистой системы, в том

числе нарушение систолической функции серд-

ца и дисбаланс в регулировании сосудистого то-

нуса [14].

Наличие АГ приводит к более раннему разви-

тию изменений правого и левого желудочков, утя-

желяя течение и прогноз, приводя со временем

к развитию сердечной недостаточности и ее более

тяжелому течению.

В то же время Н.Р. Палеев и соавт. [15] счита-

ют, что однотипность изменений центральной

и периферической гемодинамики, гипотензив-

ных механизмов регуляции АД у больных эссен-

циальной АГ и у пациентов с ХОБЛ в сочетании

с АГ не дает оснований для выделения пульмоно-

генной гипертензии в качестве симптоматиче-

ской гипертонии [15].

ХОБЛ и ИБСВ 1950—60-х годах сложилось мнение о том,

что хронические заболевания легких, в том числе

ХОБЛ, оказывают определенное «сдерживающее»

влияние на развитие и прогрессирование ИБС.

Тогда же была разработана концепция так назы-

ваемой дистропии болезней — закономерно ред-

кого их сочетания; длительное время ИБС и хро-

нические обструктивные заболевания легких тра-

диционно рассматривались в качестве одной из

ярких иллюстраций подобного взаимоотноше-

ния. Особые взаимосвязи хронических заболева-

14

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007О

бз

ор

ний легких и атеросклероза, которые некоторые

исследователи называли «антиатеросклеротиче-

ским синдромом», включали в себя гипохолесте-

ринемию, гипо-β- и триглицеридемию, повыше-

ние активности антисвертывающей системы. Все

это, по мнению авторов, замедляло развитие ате-

росклероза, в том числе коронарного. Однако по-

следующие наблюдения, свидетельствующие

о нередком сочетании хронических обструктив-

ных заболеваний легких и ИБС, опровергли это

заключение. Данные о взаимосвязи ХОБЛ и ИБС

противоречивы. С одной стороны, имеются ука-

зания на то, что у больных ХОБЛ с ХЛС атеро-

склероз сосудов большого круга, особенно венеч-

ных, встречается редко и слабо выражен. Так,

М.Н. Бережницкий и соавт. [16] при анализе ис-

торий болезни 60 умерших больных ХОБЛ выяви-

ли признаки атеросклероза коронарных артерий

у 28 (46,7%) пациентов, причем лишь у 13 (21,7%)

эти изменения были выражены [16]. С другой сто-

роны, установлено, что ИБС является одним из

наиболее часто встречающихся заболеваний, со-

путствующих ХОБЛ, наряду с АГ и сахарным диа-

бетом [7, 17, 18]. Заметно увеличивается количе-

ство больных с сочетанием ХОБЛ и ИБС в стар-

ших возрастных группах. По данным некоторых

авторов, сердечно-сосудистые заболевания, в том

числе ИБС, являются одной из основных причин

первичных и повторных госпитализаций пациен-

тов с ХОБЛ [19—22], а также одной из основных

причин смерти больных с ХОБЛ [19, 20, 22—24].

Крупные популяционные исследования свиде-

тельствуют, что у пациентов с ХОБЛ в 2—3 раза

выше риск сердечно-сосудистой смертности, чем

в общей популяции [20, 24, 25].

Взаимосвязь ХОБЛ, АГ и ИБСЧто касается патогенеза АГ, ИБС при ХОБЛ

и их взаимоотношений, то далеко не все механиз-

мы достаточно изучены. Есть точка зрения, сог-

ласно которой АГ у больных с заболеваниями лег-

ких является результатом гипоксии и гиперкап-

нии [5, 11]. Значительная роль в механизмах по-

вышения АД принадлежит также нарушениям об-

мена адреналина, дофамина, серотонина, про-

стагландинов, кинина и др., связанных с измене-

ниями так называемой нереспираторной функ-

ции легких при хронических легочных заболева-

ниях [5, 9, 11]. Увеличение частоты возникнове-

ния системной АГ у больных ХОБЛ коррелирует

с нарастанием легочной гипертонии [9, 10, 11];

это позволяет предположить, что развитие сис-

темной и легочной гипертонии при ХОБЛ имеет

общие патогенетические механизмы.

Обсуждая вопрос о сочетании ИБС и ХОБЛ,

необходимо отметить, что оба эти заболевания

имеют одинаковый фактор риска — курение. Хо-

рошо известна роль курения в патогенезе атеро-

склероза, системной АГ [26—29]. Большинство

авторов связывают ее с влиянием на функцию эн-

дотелия, дисфункция которого признана ключе-

вым звеном в развитии этих заболеваний. В на-

стоящее время имеется ограниченное количество

исследований, посвященных изучению эндотели-

альной дисфункции (ЭД) при ХОБЛ. Продемон-

стрировано развитие повреждения сосудистой

стенки и развитие ЭД в периоды обострения и ре-

миссии заболевания у больных ХОБЛ без АГ

и ИБС [30, 31]. В литературе в основном обсужда-

ется роль ЭД в патогенезе легочной гипертензии

при ХОБЛ [32—35]. В работе B.W. Christman и со-

авт. [36] выявлено повышение уровня тромбокса-

на В2 (метаболита тромбоксана А2) и снижение

уровня простагландина F2α (метаболит простацик-

лина) у больных ХОБЛ с легочной гипертензией,

в то время как у пациентов без легочной гипер-

тензии уровень метаболитов не был изменен.

A. Giaid и соавт. [33] продемонстрировали сниже-

ние иммунореактивности еNOS у больных ХОБЛ

с легочной гипертензией. В работе A. Dinh-Xuan

и соавт. [37] показана взаимосвязь нарушения эн-

дотелийзависимой вазодилатации легочных арте-

рий in vitro с нарушением синтеза и/или высвобо-

ждения NO у больных терминальной ХОБЛ с яв-

лениями гипоксемии. В ряде работ продемонст-

рирована взаимосвязь нарушения продукции NO

с морфологическими проявлениями легочной ги-

пертензии [33, 37].

Одними из основных патогенетических фак-

торов, приводящими к развитию повреждения

и дисфункции эндотелия при ХОБЛ, принято

считать гипоксию и артериальную гипоксемию.

Влияние гипоксии на функциональную актив-ность эндотелия. Сосудистый ответ на гипоксию

включает комплекс межклеточных взаимоотно-

шений, которые определяются рядом факторов,

в том числе цитокинами, факторами роста, био-

логическими мессенджерами [38]. Гипоксия вы-

зывает утолщение интимы за счет гипертрофии

и гиперплазии эндотелия и субэндотелиальных

слоев [38]. Структурные изменения эндотелиаль-

ных клеток не могут не сопровождаться наруше-

нием его функциональной активности. На нару-

шение эндотелиальных функций релаксации

у больных ХОБЛ и их взаимосвязи с гипоксией

указывали ряд авторов [33, 37, 39, 40].

Гипоксия также влияет на синтез эндотели-

нов, стимулируя экспрессию гена эндотелина-1,

продукцию эндотелина-1 и его рецепторов типа

А в эндотелиальных и гладкомышечных клетках

[41—43]. У больных ХОБЛ с гипоксемией уровень

эндотелина-1 в артериальной крови выше, чем

у больных ХОБЛ без гипоксемии [44].

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

15

Об

зо

р

Гипоксия приводит к усилению агрегации

тромбоцитов, повышает синтез тромбоксана A2,

снижает выработку простациклина, влияя на ан-

титромбогенную активность эндотелия [38, 45].

Установлена взаимосвязь между выраженностью

гипоксемии у больных ХОБЛ и повышением

уровня тромбоксана В2 (метаболит тромбоксана

А2), что свидетельствует о повышении риска

тромбообразования у этой категории больных

[46]. С точки зрения авторов, это может быть свя-

зано как с влиянием гипоксемии на метаболиче-

скую активность мембраны тромбоцитов (активи-

зация метаболизма арахидоновой кислоты), так

и с влиянием гипоксии на функциональную ак-

тивность эндотелия. Гипоксия также стимулирует

прокоагулянтную и ингибирует антикоагулянт-

ную активности эндотелия [47, 48].

Влияние курения на функциональную актив-ность эндотелия. Хорошо известно, что куре-

ние — основной фактор риска развития ХОБЛ.

Показано, что около 90% пациентов с ХОБЛ яв-

ляются активными курильщиками [29, 49, 50]. Ус-

тановлено снижение эндотелийзависимой вазо-

дилатации у курильщиков, причем выявлена до-

зозависимая связь между ухудшением функции

эндотелия и курением [28, 51]. Снижение эндоте-

лийзависимой дилатации авторы связывали с на-

рушением синтеза NO. Это подтверждается ис-

следованиями R. Barua и соавт. [52], которые изу-

чали эндотелийзависимую дилатацию in vivo

и продукцию NO, экспрессию и активность NO-

синтазы in vitro. Авторы установили, что курение

приводит к снижению эндотелийзависимой вазо-

дилатации, уменьшению образования NO и ак-

тивности eNOS, однако экспрессия eNOS повы-

шается. При этом выявлена взаимосвязь между

снижением эндотелийзависимой вазодилатации

in vivo и продукцией NO in vitro [52]. Даже недли-

тельная экспозиция сигаретного дыма приводит

к увеличению количества циркулирующих эндо-

телиальных клеток [51].

ЭД выявлена и у пассивных курильщиков,

причем ее выраженность связана с длительностью

пассивного курения [51]. Дилатация плечевых ар-

терий при пробе с реактивной гиперемией у быв-

ших курильщиков выше, чем у лиц, продолжаю-

щих курить, но все же меньше, чем у некурящих

[51]. Пассивное вдыхание табачного дыма приво-

дит к повышению содержания циркулирующих

эндотелиальных клеток, активности тромбоцитов

и снижению их чувствительности к простацикли-

ну [53].

Модифицирующее влияние курения на

функцию эндотелия связывают с содержащими-

ся в табачном дыме токсичными веществами, та-

кими как монооксид углерода и бензопирен.

В табачном дыме присутствует также более 4000

соединений, включая свободные радикалы кис-

лорода и разнообразные оксиданты (H2O2, циа-

нид водорода, NO, NO2, пероксинитрит, акроле-

ин и др.), которые могут непосредственно повре-

ждать артериальную стенку [28, 51]. Некоторые

авторы связывают влияние курения на функцио-

нальное состояние эндотелия со стимуляцией

сигаретным дымом перекисного окисления ли-

пидов [28], активацией процессов воспаления

[54, 55].

Общность патогенеза ХОБЛ и атеросклероза,

лежащего в основе ИБС, также определяется про-

блемой оксидативного стресса и воспаления.

Влияние воспаления на функциональную актив-ность эндотелия. Воспаление играет основную

роль в патогенезе ХОБЛ. Воспалительный про-

цесс в легких при ХОБЛ характеризуется увели-

чением числа нейтрофилов, макрофагов, Т-лим-

фоцитов, особенно CD8+; повышением концент-

рации провоспалительных медиаторов и цитоки-

нов, таких как лейкотриен В4, интерлейкин-8

и фактора некроза опухоли-α (ФНО-α). Экспрес-

сия различных молекул адгезии на поверхности

нейтрофилов (LFA-1-CD11a/CD18, Mac1-

CD11b/CD18, L-селектин) и на эндотелии

(ICAM-1) является одним из значимых этапов

патогенеза ХОБЛ [56, 57]. Ряд авторов признают,

что воспаление при ХОБЛ носит не только мест-

ный, но и системный характер [1, 50, 54—57].

Так, установлено повышение концентрации цир-

кулирующих CD8+, интерлейкинов 6, 8, 1β,

ФНО-α, лейкоцитарных молекул адгезии

(cICAM-1), Е-селектина и острофазовых белков,

включая С-реактивный белок, у больных ХОБЛ

не только в период обострения, но и в стабиль-

ном состоянии [1, 50, 58, 59]. Воспаление низкой

градации является хорошо известным фактором

риска атеросклероза, снижения мышечной мас-

сы, кахексии [59]. Выявлена взаимосвязь между

снижением массы тела у больных ХОБЛ и кон-

центрацией ФНО-α [50, 56, 60]. Причины разви-

тия системного воспаления на сегодняшний день

не вполне ясны.

Наличие в системной циркуляции клеток вос-

паления и провоспалительных медиаторов у боль-

ных ХОБЛ не может не приводить к повреждению

внутреннего слоя сосудистой стенки — эндоте-

лия. Экспрессию нейтрофилов к эндотелиальной

стенке обеспечивают эндотелиальные молекулы

адгезии. В работе A. Noguera и соавт. [57] у боль-

ных ХОБЛ выявлено нарушение экспрессии не-

которых адгезивных молекул, в том числе

sICAM-1, что, по мнению авторов, связано с раз-

витием ЭД (в легочной и/или системной цирку-

ляции). Обращает на себя внимание тот факт, что

16

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007О

бз

ор

эти изменения сохраняются у больных ХОБЛ вне

обострения.

Значение оксидантного повреждения в пато-

генезе ИБС известно достаточно давно, а роль ок-

сидативного стресса в патогенезе ХОБЛ привле-

кает все большее внимание исследователей пос-

ледние десять лет.

Влияние оксидативного стресса на функцио-нальную активность эндотелия. Оксидативный

стресс играет одну из основных ролей в патоге-

незе ХОБЛ [49, 50, 61]. Продукты окисления ли-

пидов стимулируют активность протеинкиназы

С, высвобождение кальция, нарушают реплика-

цию эндотелиальных клеток и ангиогенез, инду-

цируют апоптоз. В то же время указывается, что

антиоксиданты защищают эндотелиальные

клетки, препятствуя развитию ЭД. Показана

тесная взаимосвязь развития оксидативного

стресса и воздействия на легкие табачного дыма

[28, 49, 50].

Оксидативный стресс при ХОБЛ носит не

только местный, но и системный характер, о чем

свидетельствует нарушение системы окси-

дант/антиоксидант в периферической крови

и моче у больных с заболеваниями легких [49, 50,

57, 61]. Как проявление системного прямого и не-

прямого (через высвобождение цитокинов, сни-

жение деформируемости нейтрофилов) характера

оксидативного стресса рассматривается секвест-

рация нейтрофилов в легочное микроциркулятор-

ное русло у курильщиков и у пациентов с ХОБЛ

[61]. Все это свидетельствует о развитии пораже-

ния не только дыхательных путей, но легочной

и системной циркуляции, что может приводить

к повреждению эндотелия и формированию ЭД.

В работе J. Cracowski и соавт. [62] продемонстри-

ровано повышение уровня изопростагландина

PF2α-III (продукт пероксидации липидов) у паци-

ентов с легочной гипертензией, что, по мнению

авторов, поддерживает гипотезу об участии окси-

дативного стресса в патогенезе легочной гипер-

тензии.

Таким образом, можно

предположить, что при ХОБЛ

развитие ИБС в определенной

степени закономерно, особен-

но при наличии других факто-

ров риска ИБС. В ряде работ

установлено, что наличие хро-

нического обструктивного

бронхита/ХОБЛ является неза-

висимым фактором риска ИБС

наряду с возрастом, курением,

уровнем холестерина, систоли-

ческим АД [24, 25, 63, 64]. Даже

небольшое снижение объема

форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1)

увеличивает риск ИБС, инсульта, внезапной смер-

ти в 2-3 раза независимо от наличия других факто-

ров риска [65—67]. Результаты нескольких проспе-

ктивных исследований (Honolulu Heart Program,

CARDIA, Whitehall Study, Cardiovascular Health

Study, Buffalo Health Study, Busselton Health Study

и др.) свидетельствуют, что ОФВ1 является незави-

симым предиктором заболеваемости и смертности

от коронарных заболеваний, в том числе и незави-

симо от наличия симптомов ХОБЛ [64, 68—72].

В работе D. Sin и соавт. [24] показано, что в срав-

нении со здоровыми лицами, у которых ОФВ1 бы-

ло в границах значений верхнего квартиля (опре-

делялся из общего массива данных обследованных

лиц), у здоровых лиц с ОФВ1 нижнего квартиля

риск сердечно-сосудистой смертности выше при-

мерно на 75% у мужчин и женщин [24]. Наличие

симптомов хронического бронхита увеличивает

риск сердечно-сосудистой смертности приблизи-

тельно на 50%. Снижение ОФВ1 на каждые 10% по-

вышает общую смертность на 14%, а смертность от

сердечно-сосудистых заболеваний — на 28%, риск

нефатальных коронарных событий — на 20%.

ЗаключениеПри ХОБЛ создаются благоприятные условия

для формирования кардиоваскулярной патоло-

гии: системной АГ, атеросклероза и ИБС. Это

свидетельствует не только о сочетании ХОБЛ

и сердечно-сосудистой патологии, но и о сущест-

вовании сердечно-респираторного континиума,

в котором ХОБЛ является непосредственным уча-

стником формирования АГ, атеросклероза и ИБС.

В основе их развития лежит комплекс патогенети-

ческих механизмов, которые действуют непосред-

ственно на органы-мишени или опосредованно

через развитие повреждения сосудистой стенки

и ЭД. К таким факторам относят гипоксемию

в покое или при физической нагрузке, курение,

оксидативный стресс, системное воспаление низ-

кой градации (см. рисунок).

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

17

Возможные пути взаимоотношения ХОБЛ и кардиоваскулярной патологии

ХОБЛ

Повреждение сосудистой стенки и ЭД

Системное воспаление низкой градации

Оксидативный стресс

Курение

Гипоксемия

Системная АГ

Атерогенез и ИБС

Легочная гипертензия

и ремоделирование правых

и левых отделов сердца

(хроническое легочное сердце)

Об

зо

р

18

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007О

бз

ор

1. Agusti A.G.N., Noguera A., Sauleda J.

et al. Systemic effects of chronic obstruc-

tive pulmonary disease. Eur Respir J

2003;21:347—60.

2. Andreassen H., Vestbo J. Chronic

obstructive pulmonary disease as a sys-

temic disease: an epidemiological perspec-

tive. Eur Respir J Suppl 2003;46:2s—4s.

3. Pistelli R., Lange P., Miller D.L.

Determinants of prognosis of COPD in the

elderly: mucus hypersecretion, infections,

cardiovascular comorbidity. Eur Respir J

Suppl 2003;40:10s—14s.

4. Задионченко В.С., Волкова Н.В.,

Копалова С.М. Системная и легочная

гипертония при хронических

неспецифических заболеваниях легких.

РМЖ 1996;4(12):28—37.

5. Кубышкин В.Ф., Солдатченко С.С.,

Коновалов В.И. Особенности течения

хронических обструктивных

заболеваний легких в сочетании

с системной артериальной

гипертензией. Тер арх 1985;57(2):

114—6.

6. Dart R.A., Gollub S., Lazar J. et al.

Treatment of systemic hypertension in

patients with pulmonary disease. Chest

2003;123:222—43.

7. Incalzi A.R., Fuso L., De Rosa M. et

al. Co-morbidity contributes to predict

mortality of patients with chronic obstruc-

tive pulmonary disease. Eur Respir J

1997;10:2794—800.

8. Sparrow D., Weiss S.T., Vokonas P.S. et

al. Forced vital capacity and the risk of

hypertension. The Normative Aging Study.

Am J Epidemiol 1988;127:734—41.

9. Бобров В.А., Фуштей И.М.,

Поливода С.Н. Состояние регионарной

гемодинамики при хроническом

обструктивном бронхите

с артериальной гипертензией. Тер арх

1986;58(12): 20—4.

10. Задионченко В.С., Адашева Т.В.,

Погонченкова И.В. и др. Артериальная

гипертония у больных хроническими

обструктивными болезнями легких:

клинико-функциональные

особенности, выбор терапии.

Кардиоваск тер профилакт

2004;(3):33—42.

11. Мухарлямов Н.М. Легочное сердце.

В кн.: Руководство по кардиологии.

Т. 3: Болезни сердца. Е.И. Чазов (ред.).

М., Медицина; 1992. с. 230—80.

12. Жданов В.Ф., Амосов В.И.,

Синицина Т.М., Ярцева Е.Э.

Особенности легочной

микроциркуляции и функции

внешнего дыхания у больных

бронхиальной астмой с системной

артериальной гипертензией. Тер арх

1991;63(10):144—6.

13. Ольбинская Л.И., Белов А.А.

Динамика суточного профиля

артериального давления при

хронических обструктивных

заболеваниях легких в сочетании

с артериальной гипертонией на фоне

лечения эналаприлом. Тер арх

2002;74(3):59—62.

14. Задионченко В.С.,

Погонченкова И.В., Кузмичева Н.В.

и др. Особенности суточного профиля

артериального давления и ЭКГ

у больных ХОЗЛ. Росс кардиол журн

1999;(3):4—7.

15. Палеев Н.Р., Растопина Н.А.,

Шуганов Е.Г. Существует ли

пульмоногенная артериальная

гипертензия? Тер арх 2002;74(9):78—81.

16. Бережницкий М.Н., Киселева А.Ф.,

Бигарь А.В. и др. Хроническое

легочное сердце. Киев, Здоровье; 1991.

17. Sin D.D., Anthonisen N.R.,

Soriano J.B, Agusti A.G. Mortality in

COPD: role of comorbidities. Eur Respir J

2006;28:1245—57.

18. Лазебник Л.Б., Донина А.С.,

Лесняк Е.А., Терещенко С.Н. Инфаркт

миокарда при хроническом

обструктивном бронхите —

особенности клиники и лечения. Клин

мед 1992;70(9-10):36—9.

19. Anthonisen N.R., Connett J.E.,

Enright P.L., Manfreda J. Hospitalizations

and mortality in the Lung Health Study.

Am J Respir Crit Care Med

2002;166:333—9.

20. Huiart L., Ernst P., Suissa S.

Cardiovascular morbidity and mortality in

COPD. Chest 2005;128(4):2640—6.

21. Rosenberg A.L., Watts C. Patients

readmitted to ICUs: a systematic review of

risk factors and outcomes. Chest

2000;118:492—502.

22. Almagro P., Calbo E., Ochoa de

Echaguen A. et al. Mortality after hospital-

ization for COPD. Chest 2002;121:

1441—8.

23. Hansell A.L., Walk J.A., Soriano J.B.

What do chronic obstructive pulmonary

disease patients die from? A multiple case

coding analysis. Eur Respir J

2003;22:809—14.

24. Sin D.D., Man S.F. Chronic obstruc-

tive pulmonary disease as a risk factor for

cardiovascular morbidity and mortality.

Proc Am Thorac Soc 2005;2:8—11.

25. Jousilahti P., Vartiainen E.,

Tuomilehto J., Puska P. Symptoms of

chronic bronchitis and the risk of coronary

disease. Lancet 1996;348:567—72.

26. Howard G., Burke G.L., Szklo M. et

al. Active and passive smoking are associ-

ated with increased carotid wall thickness.

The atherosclerosis risk in communities

study. Arch Intern Med 1994;154:

1277—82.

27. Glantz S.A., Parmley W.W. Passive and

active smoking. A problem for adults.

Circulation 1996;94:596—8.

28. Heitzer T., Yla-Herttuala S., Luoma J.

et al. Cigarette smoking potentiates

endothelial dysfunction of forearm resist-

ance vessels in patients with hypercholes-

terolemia. Circulation 1996;93:1346—53.

29. Iribarren C., Tekawa I.S., Sidney S.,

Friedman G.D. Effect of cigar smoking on

the risk of cardiovascular disease, chronic

obstructive pulmonary disease, and cancer

in men. N Engl J Med 1999;340:1773—80.

30. Кароли Н.А., Ребров А.П.,

Юдакова Ю.Н. Дисфункция эндотелия

у больных хроническими

обструктивными болезнями легких.

Пробл туберк болезн легк 2004;(4):19—

23.

31. Кароли Н.А., Ребров А.П. Влияние

курения на развитие эндотелиальной

дисфункции у больных ХОБЛ.

Пульмонология 2004;(2):70—8.

32. Clini E., Cremona G., Campana M.

et al. Production of endogenous nitric

oxide in chronic obstructive pulmonary

disease and patients with cor pulmonale.

Correlates with echo-Doppler assessment.

Am J Respir Crit Care Med

2000;162:446—50.

33. Giaid A., Saleh D. Reduced expres-

sion of endothelial nitric oxide synthase in

the lungs of patients with pulmonary

hypertension. N Engl J Med

1995;333:214—21.

34. Hart C.M. Nitric oxide in adult lung

disease. Chest 1999;115:1407—17.

35. Cella G., Bellotto F., Tona F. et al.

Plasma markers of endothelial dysfunction

in pulmonary hypertension. Chest

2001;120:1226—30.

36. Christman B.W., McPherson C.D.,

Newman J.H. et al. An imbalance between

the excretion of thromboxan and prostacy-

clin metabolites in pulmonary hyperten-

sion. N Engl J Med 1992;327:70—5.

37. Dinh-Xuan A.T., Higenbottam T.W.,

Clelland C.A. et al. Impairment of

endothelium-dependent pulmonary-artery

relaxation in chronic obstructive lung dis-

ease. N Engl Med J 1991;324:1539—47.

38. Durmowicz A.G., Stenmark K.R.

Mechanisms of structural remodeling in

chronic pulmonary hypertension. Pediatr

Rev 1999;20:e91—e102.

39. Волкова Л.И., Штейнгард Ю.Н.

Легочная гипертензия при

хроническом бронхите

(патофизиология, диагностика,

лечение и профилактика). Томск,

Издательство Томского университета;

1992.

40. Федорова Т.А. Хроническое

легочное сердце. В кн.: Хронические

обструктивные болезни легких. М.,

Л И Т Е Р А Т У Р А

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

19

Об

зо

р

ЗАО «Издательство БИНОМ»; СПб.,

Невский Диалект; 1998. с. 192—216.

41. Goerre S., Wenk M., Bartsch P. et al.

Endothelin-1 in pulmonary hypertension

associated with high-altitude exposure.

Circulation 1995;91:359—64.

42. Blumberg F.C.,Wolf K., Sandner P. et

al. The NO donor molsidomine reduces e

ndothelin-1 gene expression in chronic

hypoxic rat lungs. Am J Physiol Lung Cell

Mol Physiol 2001;280: L258—63.

43. Earley S., Nelin L.D., Chicoine G.,

Walker B.R. Hypoxia-induced pulmonary

endothelin-1 expression is unaltered by

nitric oxide. J Appl Physiol 2002;92:

1152—8.

44. Faller M., Kessler R., Sapin R. et al.

Regulation of endothelin-1 at rest and dur-

ing a short steady-state exercises in 21

COPD patients. Pulm Pharmacol Ther

1998;11:155—7.

45. Ponicke K., Sternitzky R., Mest H.J.

Stimulation of aggregation and thrombox-

ane A2 formation of human platelets by

hypoxia. Prostaglandins Leukot Med

1987;29:49—59.

46. Davi G., Basili S., Vieri M. et al.

Enchanced thromboxane biosynthesis in

patients with chronic obstructive pul-

monary disease. Am J Respir Crit Care

Med 1997;156:1794—9.

47. Gertler J.P., Weibe D.A., Ocasio V.H.,

Abbott W.M. Hypoxia induces procoagu-

lant activity in cultured human venous

endothelium. J Vasc Surg 1991;13:428—33.

48. Ogawa S., Shreeniwas R., Brett J. et

al. The effect of hypoxia on capillary

endothelial cell function: modulation of

barrier and coagulant function. Br J

Haematol 1990;75:517—24.

49. Repine J.E., Bast A., Lankhorst I.

Oxidative stress in chronic obstructive pul-

monary disease. Am J Respir Crit Care

Med 1997;156:341—57.

50. Barnes P.J. Chronic obstructive pul-

monary disease. N Engl J Med

2000;343:269—80.

51. Celermajer D.S., Adams M.R.,

Clarkson P. et al. Passive smoking and

impaired endothelium-dependent arterial

dilatation in healthy young adults. N Engl

J Med 1996;334:150—4.

52. Barua R.S., Ambrose J.A., Eales-

Reynilds L.-J. et al. Dysfunctional

endothelial nitric oxide biosynthesis in

healthy smokers with impaired endotheli-

um-dependent vasodilatation. Circulation

2001;104:1905—10.

53. Davis J.W., Shelton L.,

Eigenberg D.A. et al. Effects of

tobaccо and non-tobacco cigerette smok-

ing on endothelium and platelets. Clin

Pharmacol Ther 1985;37:529—33.

54. Peinado V.I., Barbera J.A., Abate P. et

al. Inflammatory reaction in pulmonary

muscular arteries of patients with mild

chronic obstructive pulmonary disease. Am

J Respir Crit Care Med 1999;159:

1605—11.

55. Saetta M., Baraldo S., Corbino L. et

al. CD8+ve cells in the lungs of smokers

with chronic obstructive pulmonary dis-

ease. Am J Respir Crit Care Med

1999;160:711—7.

56. Chung K.F. Cytokines in chronic

obstructive pulmonary disease. Eur Respir

J Suppl 2001;34:50s—59s.

57. Noguera A., Busquets X., Sauleda J. et

al. Expression of adhesion molecules and

G proteins in circulating neutrophils in

chronic obstructive pulmonary disease. Am

J Respir Crit Care Med 1998;158:1664—8.

58. Riise G.C., Larsson S., Lofdahl C.G.,

Andersson B.A. Circulating cell adhesion

molecules in bronchial lavage and serum in

COPD patients with chronic bronchitis.

Eur Respir J 1994;7(9):1673—7.

59. Gan W.Q., Man S.F., Sin D.D. The

interactions between cigarette smoking and

reduced lung function on systemic inflam-

mation. Chest 2005;127:558—64.

60. Di Francia M., Barbier D., Mege J.L.,

Orehek J. Tumor necrosis factor-alpha lev-

els and weight loss in chronic obstructive

pulmonary disease. Am J Respir Crit Care

1994;150:1453—5.

61. MacNee W., Rahman I. Oxidants and

antioxidants as therapeutic targets in

chronic obstructive pulmonary disease. Am

J Respir Crit Care Med 1999;160: S58—

S65.

62. Cracowski J., Cracowski C., Bessrd G.

et al. Increased lipid peroxidation in

patients with pulmonary hypertension. Am

J Respir Crit Care Med 2001;164:

1038—42.

63. Friadman G.R., Klatsky A.L.,

Siegelaub A.B. Lung function and risk of

myocardial infarction and sudden cardiac

death. N Engl J Med 1976;294:1071—5.

64. Higgins M., Keller J.B.,

Wagenknecht L.E. et al. Pulmonary func-

tion and cardiovascular risk factor rela-

tionship in black and in white young men

and women. The CARDIA Study. Chest

1991;99:315—22.

65. Hole D.J., Watt G.C., Davey-Smith G.

et al. Impaired lung function and mortality

risk in men and women: findings from the

Renfrew and Paisley prospective popula-

tion study. BMJ 1996;313:711—5.

66. Schroeder E.B., Welch V.L., Couper D.

et al. Lung function and incident coronary

heart disease: the Atherosclerosis Risk in

Communities Study. Am J Epidemiol

2003;158:1171—81.

67. Truelsen T., Prescott E., Lange P. et al.

Lung function and risk of fatal and non-

fatal stroke. The Copenhagen City Health

Study. Int J Epidemiol 2001;30:145—51.

68. Apostol G.G., Jacobs D.R., Tsai A.W.

et al. Early life factors contribute to the

decrease in lung function between ages 18

and 40: the Coronary Artery Risk

Development in Young Adults study. Am J

Respir Crit Care Med 2002;166:166—72.

69. Ebi Kryston K.L. Respiratory symp-

toms and pulmonary function as predictors

of 10-year mortality from respiratory dis-

ease, cardiovascular disease, and all causes

in the Whitehall Study. J Clin Epidemiol

1988;41:251—60.

70. Enright P.L., Kronmal R.A.,

Smith V.E. et al. Reduced vital capacity in

elderly persons with hypertension, coro-

nary heart disease, or left ventricular

hypertrophy. The Cardiovascular Health

Study. Chest 1995;107:28—35.

71. Gunnell D., Whitley E., Upton M.N.

et al. Associations of height, leg length,

and lung function with cardiovascular risk

factors in the Midspan Family Study. J

Epidemiol Community Health

2003;57:141—6.

72. Knuiman M.W., James A.L.,

Divitini M.L. et al. Lung function, respira-

tory symptoms, and mortality: results from

the Busselton Health Study. Ann

Epidemiol 1999;9:297—306.

У в а ж а е м ы е к о л л е г и !

П о д п и с к у н а ж у р н а л « К Л И Н И Ц И С Т » н а 2 0 0 7 г .

м о ж н о о ф о р м и т ь в л ю б о м о т д е л е н и и с в я з и .

П о д п и с н о й и н д е к с в к а т а л о г е « П о ч т а Р о с с и и » — 1 2 2 9 4 .

ВведениеСтоматологический статус больных сахарным

диабетом (СД) 2-го типа хорошо изучен [1], однако

недостаточно исследований, посвященных оценке

вкусовой чувствительности. Имеются отдельные ра-

боты, указывающие на снижение вкусовой чувстви-

тельности к сладкому у больных СД [2, 3]. Однако

четкая взаимосвязь между нарушением вкуса и дли-

тельностью диабета авторами не выявлена.

Возможно, нарушение вкусового восприятия

связано с изменением иннервации вкусовых сосоч-

ков языка при СД 2-го типа [4, 5]. Эффекторный

контроль вкусовых рецепторов осуществляется сим-

патическими волокнами, ответственными за регуля-

цию нейротрофических процессов [6, 7]. Можно

предположить, что сопутствующая СД гастропатия

[8] приведет к изменению гастролингвальных отно-

шений, определяющих взаимосвязь функциональ-

ного состояния желудочно-кишечного тракта и реф-

лекторных воздействий на рецепторные структуры

языка. Для исследований в этом направлении наи-

более информативным является изучение вкусового

восприятия [9, 10].

Один из возможных факторов, характеризую-

щих ответ сенсорной системы языка у больных СД

2-го типа, — длительность нарушений углеводного

обмена. В связи с этим целью нашего исследования

было изучение стоматологического статуса и вкусо-

20

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007О

ри

ги

на

ль

но

е

ис

сл

ед

ов

ан

ие

НАРУШЕНИЯ ВКУСОВОГО ВОСПРИЯТИЯ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА

Е.И. Фомина1, М.М. Пожарицкая1,

А.Л. Давыдов2, С.М. Будылина3,

Л.К. Старосельцева4,А.С. Сейтиева2

1 Кафедра стоматологии Института

повышения квалификации Федерального

медико-биологического агентства;2 кафедра эндокринологии и диабето-

логии лечебного факультета МГМСУ;3 кафедра нормальной физиологии

МГМСУ; 4 Эндокринологический

научный центр РАМН, Москва

GUSTATORY SENSE DISORDERS IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES MELLITUS

Ye.I. Fomina1, M.M. Pozharitskaya1, A.L. Davydov2, S.M. Budylina3, L.K. Staroseltseva4, A.S. Seitiyeva2

1 Department of Dentistry, Advanced Training Institute, Federal Biomedical Agency; 2 Department of Endocrinology and

Diabetology, Faculty of Therapy, Moscow State Medical Stomatological University; 3 Department of Normal Physiology, Moscow

State Medical Stomatological University; 4 Endocrinology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Objective: to study gustatory sense disorders in patients with type diabetes mellitus (DM).

Methods. 54 middle-aged and elderly patients with type 2 DM and 19 patients without this condition were examined.

The methods of threshold gustatometry and evaluation of lingual papillary mobility were employed.

Results. The patients with type 2 DM were found to have gustatory sweet sense disorder that was most significant at

the onset of the disease. Gustatory changes in the examined patients with type 2 DM may be related to the lesions of

the lingual receptor apparatus and/or to the early manifestations of neuropathy.

Key words: type 2 diabetes, gustatory sense, middle age, elderly age

Контакты: Елена Ивановна Фомина e-fom@yandex.ru

Цель. Изучить нарушения вкусового восприятия у больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа.

Методы. Обследованы 54 пациента среднего и пожилого возраста с СД 2-го типа и 19 пациентов без СД 2-го

типа. Применяли методы пороговой густометрии и оценки функциональной мобильности сосочков языка.

Результаты. У больных СД 2-го типа выявлено нарушение вкусового восприятия сладкого, наиболее выражен-

ное в дебюте заболевания. Изменения вкусовой чувствительности у обследованных больных СД 2-го типа мо-

гут быть связаны с поражением рецепторного аппарата языка и/или с начальными проявлениями нейропатии.

Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, вкусовое восприятие, средний возраст, пожилой возраст

вого восприятия у больных СД 2-го типа в дебюте за-

болевания и при длительном течении.

Материалы и методыОбследованы 73 пациента среднего и пожилого

возраста (от 56 до 82 лет, 35 мужчин, 38 женщин):

в дебюте СД 2-го типа, с длительным течением СД

2-го типа и пациенты без СД 2-го типа (контрольная

группа).

При поступлении в клинику кафедры эндокри-

нологии и диабетологии на базе Госпиталя ветеранов

войн №2 пациентам проводили комплексное клини-

ческое обследование с осмотром терапевта, эндокри-

нолога, невролога, стоматолога. Тщательно собирали

анамнез, анализировали результаты, полученные при

обследовании больных. На основании клинических

симптомов и лабораторных показателей ставили ди-

агноз СД 2-го типа, определяли тяжесть, длитель-

ность заболевания, степень компенсации (с оценкой

гликозилированного гемоглобина), наличие ослож-

нений и сопутствующей патологии. Диагноз диабети-

ческой полинейропатии устанавливал невролог.

Группу дебюта СД 2-го типа (длительность забо-

левания не более 6 мес) составили 24 пациента в воз-

расте от 57 до 80 лет (14 мужчин и 10 женщин). Груп-

па длительного течения СД 2-го типа была сформи-

рована из 30 человек в возрасте от 56 до 82 лет (14

мужчин и 16 женщин). Длительность заболевания

в этой группе составила более 5 лет; наблюдались

поздние осложнения сахарного диабета 2-го типа.

Контрольную группу составили 19 человек (8 муж-

чин и 11 женщин) аналогичного возраста без СД.

Сенсорный компонент вкусового восприятия изу-

чали методом пороговой густометрии, эффекторный

компонент — методом определения функциональной

мобильности вкусовых сосочков языка и изучением

формирования гастролингвального рефлекса.

Для качественной характеристики сенсорной

функции вкусовой сенсорной системы определяли

абсолютные пороги вкусовой чувствительности

к сладкому с использованием метода пороговой гус-

тометрии [11]. Определяли минимальную концент-

рацию раствора сахара, вызывающую вкус сладкого.

При этом применяли методику капельных раздра-

жений, используя растворы сахара пороговых кон-

центраций (от 0,1 до 10%).

Эффекторный компонент вкусового восприятия

изучали с помощью метода функциональной мо-

бильности вкусовых сосочков языка [12]. Метод

предусматривает многократное тестирование и оп-

ределение уровня мобилизации по суммарному ко-

личеству положительных ответов. В качестве тести-

рующего вкусового раздражителя использовали 40%

раствор глюкозы. Поскольку интенсивность раздра-

жителя всегда является постоянной надпороговой

величиной, выявляемые изменения в функции ре-

цепторных элементов могут быть отнесены именно

за счет фаз активности (мобилизации) и инактива-

ции (демобилизации). Исследование проводили на-

тощак. С помощью пластиковых капилляров, диа-

метр которых приблизительно соответствовал диа-

метру грибовидного сосочка, вкусовые вещества на-

носили на 4 отдельных вкусовых сосочка. Выделен-

ные активные вкусовые сосочки маркировали кис-

лым фуксином, что давало возможность исследовать

повторно в течение одного опыта одни и те же со-

сочки. Последовательное прикосновение к четырем

исследуемым сосочкам составляло одну пробу. Ко-

личество функционирующих вкусовых сосочков оп-

ределяло уровень мобилизации (%).

Гастролингвальный рефлекс характеризовался

изменением показателей функциональной мобиль-

ности через 5 мин после приема пищи натощак.

При осмотре полости рта определяли гигиениче-

ские индексы: упрощенный индекс гигиены по

Greene и Vermillion [13]; пародонтальный индекс по

Russel [14]; папиллярно-маргинально-альвеолярный

индекс в модификации Parma (1960); индекс крово-

точивости по Muhleman [15].

Состояние твердых тканей зубов, наличие кари-

еса оценивали с помощью индекса интенсивности

кариеса. В связи с тем что в нашей группе преобла-

дали пациенты пожилого возраста, упрощенный ин-

декс гигиены определяли только в случае частичной

вторичной адентии. У пациентов с полной вторич-

ной адентией (в группе дебюта СД 2-го типа их ко-

личество составляло 33% от общего числа больных,

в группе длительного течения СД 2-го типа — 20%)

упрощенный индекс гигиены не определяли.

Признаки пародонтита выявляли по наличию

жалоб больных на кровоточивость, болезненность

десен, состоянию десневых сосочков (форма, цвет,

отек, выделение экссудата при пальпации десневого

края), зондирования пародонтальных карманов.

Для более полной характеристики состояния

слизистой оболочки полости рта применяли допол-

нительные стоматологические методы исследова-

ния: сиалометрию и микроскопическое исследова-

ние соскоба с языка на наличие гриба Candida. Сиа-

лометрию (измерение объема нестимулированной

смешанной слюны) проводили всегда в одно и то же

время в первой половине дня в течение 10 мин без

стимуляции путем сплевывания смешанной слюны

в мерную центрифужную пробирку [16].

Для статистической обработки данных исполь-

зовали статистический пакет для среды Windows

Statistica 5.5 (StatSoft Inc., США). Рассчитывали сре-

днее значение показателей и стандартную ошибку.

Для выявления различий между группами использо-

вали t-критерий Стьюдента (для количественных

признаков) и критерий χ2 (для качественных при-

знаков). Различия считали статистически значимы-

ми при p<0,05.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

21

Ор

иг

ин

ал

ьн

ое

и

сс

ле

до

ва

ни

е

Результаты и обсуждениеКлиническая характеристика обследованных

пациентов представлена в табл. 1. Частота диабети-

ческой полинейропатии в группе с длительным те-

чением диабета выше, чем в группе дебюта СД 2-го

типа (p=0,012). Остальные параметры существенно

не различались между группами.

Больные СД 2-го типа предъявляли жалобы на

сухость в полости рта, усиливающуюся при ухудше-

нии общего состояния, кровоточивость и болезнен-

ность десен при чистке зубов, болезненные ощуще-

ния, зуд в деснах, неприятный запах изо рта, бы-

строе образование зубного налета и зубного камня,

периодически появляющийся дискомфорт в различ-

ных отделах слизистой оболочки полости рта при

приеме раздражающей пищи, наличие кариеса, от-

сутствие зубов.

При опросе больных СД 2-го типа мы акценти-

ровали внимание на изменении вкусовых ощуще-

ний, особенно к сладкому. Интересно отметить, что

практически все пациенты в группе дебюта СД 2-го

типа отмечали снижение восприятия сладкого, что

выражалось в недостаточной «сладости» потребляе-

мых углеводов и приводило, соответственно, к уве-

личению их количества в рационе больных.

Распространенность кариеса у обследованных

пациентов составила 100%; интенсивность его была

высокой (табл. 2). Уровень гигиены полости рта

в обследуемых группах был неудовлетворительным.

При этом индекс гигиены в группе дебюта СД 2-го

типа, в группе с длительным течением заболевания

и в контроле был сходным.

Объем нестимулированной смешанной слюны

в обеих группах больных СД 2-го типа был несколь-

ко снижен по сравнению с контрольной группой,

что свидетельствует о гипосаливации. Подобные на-

рушения характерны для СД и отмечены другими

авторами [17, 18].

Микроскопическое исследование соскоба со

спинки языка показало, что в группе больных с дли-

тельным течением СД 2-го типа в 79% случаев были

выявлены мицелий и споры гриба Candida, в группе

дебюта СД — в 18%, в контроле — только в 11% слу-

чаев (p<0,001).

Таким образом, изменения в стоматологическом

статусе больных СД 2-го типа среднего и пожилого

22

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

Таблица 2. Стоматологический статус больных СД 2-го типа и пациентов контрольной группы (M±m)

Показатель Дебют СД 2-го типа Длительное течение СД 2-го типа Контрольная группа(n=24) (n=30) (n=19)

Таблица 1. Исходная характеристика больных СД 2-го типа и пациентов контрольной группы (M±m)

ПоказательДебют СД 2-го типа Длительное течение СД 2-го типа Контрольная группа

(n=24) (n=30) (n=19)

Возраст, годы 74,7±3,0 74,3±2,2 68,0±3,4

Пол (мужчины/женщины), % 58/42 47/53 42/58

Индекс массы тела, кг/м2 29,5±1,3 28,8±0,9 27,9±2,2

Гликемия натощак, ммоль/л 7,8±1,5 10,7±1,8 4,6±1,3

Уровень HbA1С, % 5,9±1,5 6,7±2,0 —

Число больных с диабетической полинейропатией, % 8 60 —

Индекс интенсивности кариеса 23,5±3,0 24,6±2,6 22,8±2,3

Пародонтальный индекс (по Russel) 5,2±0,7 4,9±0,5 4,0±0,5

Папиллярно-маргинально-альвеолярный 50,9±4,3 53,1±5,2 51,4±3,8индекс (в модификации Parma)

Индекс кровоточивости (по Muhleman) 3,1±0,4 3,4±0,3 3,0±0,4

Упрощенный индекс гигиены (по Greene — Vermillion) 2,2±0,3 2,3±0,3 2,1±0,2

Объем нестимулированной смешанной слюны, мл 2,5±0,3 2,8±0,3 3,5±0,2

Частичная вторичная адентия, % 61 77 63

Полная вторичная адентия, % 33 20 22

Положительные результаты 18 79 11микроскопии соскоба с языка, %

Ор

иг

ин

ал

ьн

ое

и

сс

ле

до

ва

ни

е

возраста наиболее выражены при длительном тече-

нии заболевания, в стадии дебюта СД 2-го типа из-

менения обусловлены, главным образом, возрастом

больных [19].

При изучении сенсорного компонента вкусового

восприятия сладкого выявлены статистически значи-

мые различия между больными сахарным диабетом

2-го типа и контрольной группой (табл. 3). Для груп-

пы дебюта СД 2-го типа было характерно резкое сни-

жение вкусового восприятия сладкого в сравнении

с контролем. В группе длительного течения СД 2-го

типа снижение восприятия сладкого было менее вы-

ражено, чем в группе дебюта СД, но различия не дос-

тигли уровня статистической значимости (p=0,053).

Выявленные нарушения могут быть связаны

с диабетической нейропатией, возможно также на-

рушение функционирования рецепторного аппара-

та. В исследовании P. Perros и соавт. [3] вкусовые на-

рушения у больных с впервые выявленным СД 2-го

типа не были связаны с соматической и автономной

нейропатией. В нашей группе больных с дебютом

СД 2-го типа полинейропатия наблюдалась только

в 8% случаев. В то же время оценка автономной ней-

ропатии нами не проводилась.

Данные исследования эффекторного компонента

вкусового восприятия представлены в табл. 4. В обеих

группах больных СД 2-го типа исходные показатели

функциональной мобильности вкусовых сосочков

языка (натощак) были снижены по сравнению с кон-

трольной группой, однако различия не достигли уров-

ня статистической значимости (p=0,075 при сравне-

нии группы дебюта СД 2-го типа и контрольных лиц).

В то же время в группе дебюта СД 2-го типа снижение

было более выраженным, чем в группе длительного

течения СД 2-го типа (p=0,019). Возможно, уменьше-

ние количества активных вкусовых сосочков языка

у больных с дебютом СД 2-го типа свидетельствует

о нарушении нервной проводимости к вкусовым лу-

ковицам (начальных проявлениях нейропатии).

Характер формирования гастролингвального

рефлекса, оцениваемого по реакции вкусового ре-

цепторного аппарата на прием пищи, также был из-

менен. У больных с дебютом СД 2-го типа после при-

ема пищи вместо снижения количества активных

вкусовых сосочков языка происходит их увеличение.

Возможно, нарушается взаимосвязь между рецепто-

рами желудка и языка (отсутствует адекватная обрат-

ная связь). Такое нарушение может возникнуть в ре-

зультате изменения процессов метаболизма в нерв-

ных волокнах в начальной стадии развития диабета.

В группе длительного течения СД 2-го типа ситуа-

ция несколько иная, чем в группе дебюта: гастролин-

гвальный рефлекс имеет нормальную направленность,

снижается количество активных вкусовых сосочков

языка после приема пищи, амплитуда его ближе к по-

казателю в контрольной группе. Вероятно, на более

поздних стадиях заболевания включаются адаптаци-

онно-компенсаторные механизмы, приводящие к оп-

ределенной стабилизации сенсорных проявлений.

Анализируя полученные нами данные, можно

предположить, что нарушения вкусового воспри-

ятия вызваны начальной диабетической нейропати-

ей и/или нарушениями рецепторного аппарата,

а также гипосаливацией.

ЗаключениеУ больных СД 2-го типа среднего и пожилого

возраста выявлено нарушение вкусового восприятия

сладкого, наиболее выраженное в дебюте заболева-

ния. Изменения вкусовой чувствительности у обсле-

дованных больных СД 2-го типа могут быть связаны

с поражением рецепторного аппарата языка и/или

с начальными проявлениями нейропатии.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

23

Таблица 3. Р е з у л ь т а т п о р о г о в о й г у с т о м е т р и и у б о л ь н ы х С Д 2 - г о т и п а и в к о н т р о л ь н о й г р у п п е

Группа больныхПороговая концентрация раствора сахара, %

М±m min — max

Дебют СД 2-го типа (n=24) 7,80±1,00* 0,75—10,0

Длительное течения СД 2-го типа (n=30) 5,30±0,80* 1,75—10,0

Контрольная (n=19) 0,80±0,05 0,12—1,46

Примечание. * р<0,001 по сравнению с контрольной группой.

Таблица 4. Ф у н к ц и о н а л ь н а я м о б и л ь н о с т ь ( в % ) в к у с о в ы х с о с о ч к о в я з ы к а в о б с л е д о в а н н ы х г р у п п а х

Группа больных Натощак После едыИзменение функциональной

мобильности

Дебют СД 2-го типа (n=24) 67,5±3,6 (45; 90) 70,8±3,3 (60; 90) 3,3±2,3 (-8,3; 1,6)

Длительное течения СД 2-го типа (n=30) 76,7±1,8 (65; 90) 73,3±2,1 (55; 90) -3,3±1,4 (0,2; 6,4)

Контрольная (n=19) 80,5±6,6 (36; 98) 78,5±8,3 (13; 100) -1,9±3,8 (-13,2; 8,4)

Примечание. Данные представлены в виде М±m (крайние значения).

Ор

иг

ин

ал

ьн

ое

и

сс

ле

до

ва

ни

е

24

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007О

ри

ги

на

ль

но

е

ис

сл

ед

ов

ан

ие

1. Lalla R.V., D'Ambrosio J.A. Dental

management considerations for the patient

with diabetes mellitus. J Am Dent Assoc

2001;132(10):1425—32.

2. Будылина С.М., Давыдов А.Л. Осо-

бенности вкусового восприятия у детей

при сахарном диабете. Пробл эндокри-

нол 1994;40(6):15—7.

3. Perros P., MacFarlane T.W.,

Counsell C., Frier B.M. Altered taste sen-

sation in newly-diagnosed NIDDM.

Diabetes Care 1996;19(7):768—70.

4. Давыдов А.Л. Изучение механизмов

толерантности к глюкозе и вкусового

восприятия на начальных этапах

развития сахарного диабета. В сб.:

Психофизиологические аспекты

целенаправленной деятельности

человека: Материалы Всероссийской

научной конференции. Суздаль, 1992.

с. 87.

5. Будылина С.М. Сенсорная функция

челюстно-лицевой области. Росс сто-

матол журн 2002;(4):4—8.

6. Есаков А.И. К вопросу об адаптаци-

онно-трофическом контроле вкусового

рецепторного аппарата. Материалы 6-й

Всесоюзной конференции по физиоло-

гии вегетативной нервной системы.

Ереван, 1986. с. 113.

7. Будылина С.М. Нейро-гуморальные

аспекты регуляции чувствительности

языка в норме и патологии. Стоматоло-

гия-2001: Российский научный форум

с международным участием. М., 2001.

с. 28—9.

8. Zhao J., Frokjaer J.B., Drewes A.M.,

Ejskjaer N. Upper gastrointestinal sensory-

motor dysfunction in diabetes mellitus.

World J Gastroenterol 2006;12(18):

2846—57.

9. Будылина С.М., Резцова Л.Д. О вку-

совой чувствительности у больных са-

харным диабетом. Стоматология

1969;(4):76—8.

10. Гринштейн И.А., Новожилов Е.А.,

Жохова Е.Н. Состояние вкусовой чув-

ствительности у больных сахарным ди-

абетом. Актуальные вопросы терапев-

тической киники: Сборник научных

статей. Иваново, 1996. с. 93—5.

11. Руководство к практическим заня-

тиям по нормальной физиологии.

С.М. Будылина, В.М. Смирнов (ред.).

М., Академия, 2005.

12. Будылина С.М., Зайко Н.С. Способ

определения вкусовой чувствительно-

сти у человека. В кн.: Изобретательство

и рационализаторство в медицине. М.,

1985. с. 64—5.

13. Greene J.C., Vermillion J.R. The sim-

plified oral hygiene index J Am Dent

Assoc 1964;68:7—13.

14. Russell A.L. A system of classification

and scoring for prevalence surveys of peri-

odontal disease. J Dent Res

1956;35(3):350—9.

15. Muhlemann H.R., Son S. Gingival

sulcus bleeding--a leading symptom in ini-

tial gingivitis. Helv Odontol Acta

1971;15(2):107—13.

16. Пожарицкая М.М. Роль слюны

в физиологии и развитии

патологического процесса в твердых

и мягких тканях полости рта.

Ксеростомия: Методическое пособие.

М., ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ; 2001.

17. Quirino M.R., Birman E.G.,

Paula C.R. Oral manifestations of diabetes

mellitus in controlled and uncontrolled

patients. Braz Dent J 1995;6(2):

131—6.

18. Dodds M.W., Yeh C.K., Johnson D.A.

Salivary alterations in type 2 (non-insulin-

dependent) diabetes mellitus and hyper-

tension. Community Dent Oral Epidemiol

2000;28(5):373—81.

19. Weiffenbach J.M., Tylenda C.A.,

Baum B.J. Oral sensory changes in aging. J

Gerontol 1990;45(4):M121—5.

Л И Т Е Р А Т У Р А

Р е ц е н з е н т ы ж у р н а л а « К Л И Н И Ц И С Т » в 2 0 0 6 г .

Авдеев С.Н.Алексеев Б.Я.

Алексеева Л.И.Амелина Е.Л.Арутюнов Г.П.

Визель А.А.Вознесенский Н.А.

Гельфанд Е.Б.Драпкина О.М.

Зикиряходжаев А.Д.Камчатнов П.Р.Карамова А.Э.Карпова Н.Ю.

Каширская Н.Ю.Клименко А.А.

Клясова Г.А.

Кропачева Е.С.Кутишенко Н.П.

Лесняк О.М.Мазыгула Е.П.Мурадянц А.А.

Мусаев Г.Х.Поскребышева А.С.

Рагозин А.К.Ребров А.П.

Решетняк Т.М.Романцова Т.И.

Синопальников А.И.Скрипникова И.А.

Стецюк Е.А.Томилина Н.А.Якушин С.С.

Редакция журнала «Клиницист» сердечно благодарит глубокоуважаемых рецензентов за плодотворнуюработу, позволившую значительно улучшить качество статей. Надеемся на продолжение сотрудничества.

Желаем успехов, интересных творческих планов.С уважением,

главный редактор

заслуженный врач РФ проф. Н.А. Шостак

Фармакологические методы лечения ФПУ больных с отсутствием поражения сердца

или минимальными проявлениями в качестве пре-

паратов выбора для поддержания СР используют

флекаинид, пропафенон и соталол. Эти препара-

ты в основном хорошо переносятся, не имеют

внесердечных побочных эффектов. При неэффек-

тивности какого-либо из этих медикаментов или

развитии побочных эффектов следует назначить

препараты второй линии, например амиодарон

и дофетилид, у которых вероятность побочных

эффектов выше. Катетерную аблацию используют

у части пациентов по показаниям, описанным ни-

же, поэтому до медикаментозной терапии сразу

следует рассмотреть возможность хирургического

лечения.

Тактика лечения больных с АГ без выраженной

гипертрофии миокарда такая же, как и у пациентов

без органических заболеваний сердца. ГЛЖ спо-

собствует развитию аритмий, в том числе тахикар-

дии типа «пируэт», связанной с ранней желудочко-

вой постдеполяризацией. Пациенты с застойной

СН также склонны к развитию желудочковых арит-

мий на фоне приема ААП, что связано с дисфунк-

цией миокарда и нарушением электролитного ба-

ланса.

У больных с АГ и выраженной гипертрофией

миокарда препаратом выбора является амиодарон.

Амиодарон способствует удлинению интервала

Q—T, но при его назначении риск желудочковых

аритмий невысок.

При ИБС наиболее безопасен для поддержания

сердечного ритма соталол, обладающий выражен-

ными β-адреноблокирующими свойствами. Соталол

дает меньше побочных эффектов, чем амиодарон,

при длительном применении.

При СН следует назначать амиодарон и дофетилид.

Необходимо отметить, что в связи с развитием

катетерных методов лечения изменились рекомен-

дации по применению препаратов второй линии.

В настоящее время для пациентов с минимальными

структурными изменениями, с невыраженной

ГЛЖ, ИБС или СН предлагается использовать кате-

терную аблацию как альтернативу ААП. Хинидин,

прокаинамид, дизопирамид (препараты IА класса),

рекомендованные ранее как препараты III класса,

теперь отсутствуют в рекомендациях.

Больным с изолированной ФП начать терапию

можно с БАБ. Также эффективны флекаинид, про-

пафенон и соталол. Амиодарон и дофетилид реко-

мендованы в качестве альтернативной терапии,

при этом не рекомендуется применение хинидина,

прокаинамида и дизопирамида.

Если монотерапия неэффективна, применяют

комбинированное лечение. Полезные комбинации:

БАБ, в том числе соталол или амиодарон + препарат

группы 1С.

При невозможности восстановления СР по объе-

ктивным или субъективным причинам важным яв-

ляется контроль ЧЖС. ЧЖС считается контролируе-

мой, когда она составляет 60—80 уд/мин в покое

и 90—115 уд/мин при умеренной ФН. Для оценки

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

25

Кл

ин

ич

ес

ки

е

ре

ко

ме

нд

ац

ии

—

пр

ак

ти

че

ск

ом

у

вр

ач

у

DIAGNOSIS AND TREATMENT OF ATRIAL FIBRILLATION (IN ACCORDANCE WITH THE ACC/AHA/ESC 2006 GUIDELINES). PART 1

A.A. Klimenko, N.A. Tverdova Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Ministry of Health, Moscow

The paper describes the basic principles in therapy for atrial fibrillation according to the ACC/AHA/ESC 2006

Guidelines. The 2001 and 2006 guidelines are comparatively analyzed. It also considers the major risk factors of

thromboembolic events in the presence of atrial fibrillation, as well as the procedures of its prevention.

Key words: atrial fibrillation, antiarrhythmics, cardioversion, thromboembolic events

Контакты: Алеся Александровна Клименко alexales@gcnet.ru

В представленных материалах освещаются основные принципы терапии фибрилляции предсердий по мате-

риалам ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines. Проводится сравнительный анализ данных рекомендаций 2001 и

2006 гг. В статье рассмотрены основные факторы риска тромбоэмболических осложнений при фибрилляции

предсердий, а также способы ее профилактики.

Ключевые слова: фибрилляция предсердий, антиаритмические препараты, кардиоверсия, тромбоэмболические осложнения

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ

(ПО МАТЕРИАЛАМ ACC/AHA/ESC2006 GUIDELINES). ЧАСТЬ 2

А.А. Клименко, Н.А. ТвердоваКафедра факультетской терапии

им. акад. А.И. Нестерова

ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

ЧСС при субмаксимальных и максимальных нагруз-

ках также можно использовать тест с физической на-

грузкой. Вариабельность сердечного ритма во время

ФП дает дополнительную информацию о состоянии

вегетативной нервной системы, что может быть не-

зависимым прогностическим фактором [14].

Пациенты с высокой ЧЖС во время приступа

ФП могут испытывать ярко выраженные симптомы.

Если высокая ЧЖС связана с симптоматической ги-

потензией, стенокардией или застойной СН, необхо-

димо срочное лечение и следует рассмотреть возмож-

ность проведения кардиоверсии. При длительном

существовании неконтролируемого ответа желудоч-

ков может наблюдаться обратимое (при восстановле-

нии контроля за ЧСС) ухудшение функции желудоч-

ков (кардиомиопатия, вызванная тахикардией).

Препараты, блокирующие проведение по атрио-

вентрикулярному узлу, можно назначать для дости-

жения контроля за ЧЖС как в покое, так и во время

ФН и других нагрузок на сердечно-сосудистую сис-

тему (табл. 6).

Нефармакологические методы лечения ФПНа сегодняшний день хирургическое и интер-

венционное устранение рефрактерной к ААТ ФП

является методом радикального лечения данной

аритмии, в том числе у больных с клапанными поро-

ками сердца и ИБС.

Первое в мире успешное хирургическое устране-

ние рефрактерной к ААТ ФП было выполнено пио-

нером хирургической аритмологии W. Sealy, который

в 1981 г. провел криоаблацию атриовентрикулярного

узла (АВ-узла) и пучка Гиса в условиях торакотомии

и искусственного кровообращения с последующей

имплантацией электрокардиостимулятора [15].

В настоящее время основным хирургическим

методом лечения ФП является операция «лаби-

ринт», когда создается хирургический лабиринт для

распространения синусового импульса в предсерди-

ях, что не позволяет формироваться macro re-entry,

и в то же время сохраняется вклад предсердий.

Хирургическое лечение хронической формы ФП

как с использованием оригинальной методики «ла-

биринт-3», предложенный J. Cox, так и с примене-

нием модифицированных методик аблации пред-

сердного миокарда позволяет восстановить СР

у 70—99% оперированных больных, значительно

снижает риск ТЭО [16].

При симптоматичной и резистентной к ААТ па-

роксизмальной и персистирующей форме ФП кате-

терные методы электрической изоляции легочных

вен, дополненные линейной аблацией в случае пер-

систирующей формы ФП, позволяют радикально

излечить от 60 до 92% больных, что сопоставимо

с результатами лечения ФП с использованием моди-

фицированных методик операции «лабиринт» [17].

Необходимо подчеркнуть, что при изолированной

ФП эффективность классической операции «лаби-

ринт-3» составляет 90—99%.

В настоящее время находят все большее приме-

нение модифицированные операции с использова-

нием физических методов аблации стенок предсер-

дий (радиочастотная аблация, криогенная, лазер-

ная, микроволновая, ультразвуковая) при коррек-

ции хронической ФП при пороках сердца.

У 30—40% больных, оперируемых по поводу рев-

матических пороков митрального клапана, выявля-

ют хроническую форму ФП, и в 90% случаев она со-

храняется после изолированной коррекции мит-

ральных пороков. Если же производят одномомент-

ную коррекцию митрального порока и хронической

ФП, то это позволяет сохранить СР почти у 80% опе-

рированных больных [18, 19]. Показатели качества

жизни пациентов с СР значимо выше, чем при со-

храняющейся ФП [20].

Показаниями для одномоментной коррекции

хронической ФП у больных с митральными порока-

26

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

Таблица 6. П р е п а р а т ы д л я д л и т е л ь н о й п о д д е р ж и в а ю щ е й т е р а п и и ( п р и е м p e r o s ) 1

Препарат КР/УД Насыщающая доза Начало действия Поддерживающая доза

Контроль сердечного ритма

Метопролол2 I/С Такая же, как поддерживающая 4—6 ч 25—100 мг 2 раза в день

Пропранолол I/С То же 60—90 мин 80—240 мг/сут в несколько приемов

Дилтиазем I/В -"- 2—4 ч 120—360 мг/сут в несколько приемов, есть форма с медленным высвобождением

Верапамил I/В -"- 1—2 ч 120—360 мг/сут в несколько приемов, |есть форма с медленным высвобождением

Контроль сердечного ритма у пациентов с СН и без дополнительных проводящих путей

Дигоксин I/С 0,5 мг/сут в течение месяца 2 дня 0,125—0,375 мг/сут

Амиодарон3 IIb/С 800 мг/сут в 1-ю неделю, 600 мг/сут — 1—3 нед 200 мг/сут2-я неделя, 400 мг/сут — в течение 4—6 нед

1 Достаточность контроля сердечного ритма должна оцениваться как в покое, так и при физической нагрузке. 2 Только типичные представи-тели группы БАБ включены в таблицу, другие схожие препараты должны использоваться в соответствующих дозах. 3 Амиодарон может ис-пользоваться для контроля сердечного ритма у пациентов с ФП, когда использование других препаратов безуспешно или противопоказано.

Кл

ин

ич

ес

ки

е

ре

ко

ме

нд

ац

ии

—

пр

ак

ти

че

ск

ом

у

вр

ач

у

ми сердца являются: длительность ФП от 6 мес до 10

лет, эпизоды тромбоэмболий, возраст менее 70 лет,

размеры ЛП по ЭхоКГ менее 60—65 мм, объем ЛП

(по данным магнитно-резонансной томографии)

менее 200 мм3, фракция выброса левого желудочка

(ФВ ЛЖ) менее 35%, амплитуда f-волн на ЭКГ в от-

ведении V1 более 0,1 мм.

Благодаря внедрению новых методов аблации

и появлению интегрированных систем магнитно-

резонансной и компьютерной томографии с систе-

мами навигационного картирования, с использова-

нием внутрисердечной ЭхоКГ возможно дальней-

шее расширение показаний к интервенционному

лечению ФП.

Антитромботическая терапия у пациентов с ФПФП ассоциируется с возрастанием риска ТЭО,

среди которых наиболее грозным является ишеми-

ческий инсульт. Его частота в структуре всех ТЭО

составляет 91%. По данным различных эпидемиоло-

гических исследований, относительный риск ише-

мического инсульта при наличии ФП без поражения

клапанного аппарата сердца возрастает в среднем

в 6 раз [21]. У больных с ФП, возникшей на фоне ми-

трального стеноза, риск инсульта возрастает в 17 раз.

Лечение пациентов с ФП должно осуществляться

в зависимости от наличия или отсутствия ФР ТЭО.

В настоящее время существуют различные схемы для

стратификации риска ишемического инсульта при

ФП. Одна из них — система CHADS2 (Cardiac

Failure, Hypertension, Age, Diabetes, Stroke [Doubled]),

элементами которой являются предшествующий ин-

сульт или ТИА, сахарный диабет, артериальная ги-

пертензия, СН, пожилой возраст [22].

Все факторы риска в рекомендациях 2006 г. раз-

делены на три группы в зависимости от вероятности

развития инсульта каждый год. В соответствии

с группой риска назначается антикоагулянтная те-

рапия (табл. 7).

Назначение ОАК или аспирина необходимо па-

циентам с любыми формами ФП, кроме изолиро-

ванной, для профилактики тромбоэмболии.

Максимальная защита от ишемического инсульта

при ФП достигается при значении МНО 2,0—3,0.

При начале антикоагулянтной терапии MHO следует

определять еженедельно, при достижении стабильно-

го состояния пациента — ежемесячно. ОАК показаны

больным с ФП и ревматическим пороком митрально-

го клапана или протезированными клапанами.

Аспирин в дозе 325 мг/сут назначается в качест-

ве альтернативного препарата больным с низким ри-

ском инсульта или при наличии противопоказаний

к приему антикоагулянтов.

ЗаключениеТактика врача при ФП должна основываться на

оценке наличия или отсутствия органического пора-

жения сердца, эффективности и безопасности вида

кардиоверсии, необходимости антитромботической

терапии в зависимости от риска ТЭО и формы нару-

шения ритма и опираться на рекомендации с высо-

кой степенью доказательности.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

27

14. Coumel P., Thomas O., Leenhardt A.Drug therapy for prevention of atrial fibril-lation. Am J Cardiol 1996;77:3A-9A. 15. Sealy W.C., Gallagher J.J., Kasell J. Hisbundle inlerruption for control of inappro-priate ventricular responses to atrial arrhyth-mias. Ann Thorac Surg 1981;32(5):429—38.16. Cox J.L., Ad N., Palazzo T. Impact ofthe maze procedure on the stroke rate inpatients with atrial fibrillation. J ThoracCardiovasc Surg 1999;118(5):833—40. 17. Cox J.L., Ad N., Palazzo T. et al.

Current status of the Maze procedure forthe treatment of atrial fibrillation. SeminThorac Cardiovasc Surg 2000;12:15—9. 18. Cox J.L. Cardiac surgery for arrhyth-mias. Pacing Clin Electrophisiol2004;27:266—82. 19. Cox J.L., Jaquiss R.D.B., Schuessler R.B.,Boineau J.P. Modification of the Maze proce-dure for atrial flutter and atrial fibrillation. II.Surgical technique of the Maze III procedure.J Thorac Cardiovasc Surg 1995:110:485—95. 20. Jessurun E.R., van Hemel N.M.,

Defauw J.A. et al. Results of Maze surgeryfor lone paroxysmal atrial fibrillation.Circulation 2000;101(13):1559—67.21. Wolf P.A., Abbott R.D., Kannel W.B.Atrial fibrillation: a major contributor tostroke in the elderly. The FraminghamStudy. Arch Intern Med 1987;147:1561—4. 22. Optimal oral anticoagulant therapy inpatients with nonrheumatic atrial fibrilla-tion and recent cerebral ischemia. TheEuropean Atrial Fibrillation Trial StudyGroup. N Engl J Med 1995;333:5—10.

Л И Т Е Р А Т У Р А

Таблица 7. А н т и т р о м б о т и ч е с к а я т е р а п и я у п а ц и е н т о в с Ф П

Категория риска Рекомендуемая терапия

Кл

ин

ич

ес

ки

е

ре

ко

ме

нд

ац

ии

—

пр

ак

ти

че

ск

ом

у

вр

ач

у

Нет ФР Аспирин 81—325 мг ежедневно

Один умеренный ФР Аспирин 81—325 мг ежедневно или варфарин (МНО 2,0—3,0, в среднем 2,5)

Какой-либо фактор высокого риска или более 1 умеренного ФР Варфарин (МНО 2,0—3,0, в среднем 2,5)

Менее подтвержденные или слабые ФР Умеренные ФР Факторы высокого риска

Женский пол Возраст ≥ 75 лет Инсульт в анамнезе, ТИА или эмболии

Возраст 65—74 лет Гипертензия Митральный стеноз

Поражение коронарных артерий ФВ ЛЖ 35% или менее Протез митрального клапана*

Тиреотоксикоз Сахарный диабет

* Если клапан механический, значение МНО должно быть более 2,5. ТИА — транзиторные ишемические атаки.

Развитие новых технологий значительно из-

менило диагностический процесс при раке мо-

лочной железы (РМЖ), увеличив степень объек-

тивности диагностических находок. Методы ви-

зуализации позволяют выявлять более ранние

стадии заболевания, производить топическую

и дифференциальную диагностику. На этом фоне,

однако, нисколько не теряют свою диагностиче-

скую значимость классические клинические сим-

птомы.

К клиническим симптомам РМЖ относятся:

— боли в молочной железе;

— наличие опухолевого образования в молоч-

ной железе;

— втяжение соска;

— симптом Краузе (отечность ареолы, упло-

щение соска);

— симптом лимонной корки (диффузная или

локальная отечность кожи);

— гиперемия кожи молочной железы;

— симптом умбиликации (втяжения кожи);

— выпячивание на коже молочной железы;

— морщинистость кожи;

— сужение ареолярного поля;

— прорастание опухолью кожи;

— увеличение подмышечных и/или надклю-

чичных лимфоузлов;

— деформация молочной железы;

— патологические выделения из соска;

— отек руки.

Любой из данных симптомов позволяет запо-

дозрить наличие РМЖ. Подтверждение диагноза

проводится с учетом возможностей медицинского

учреждения и уровня его материального обеспе-

чения, что в ряде случаев определяет несколько

разные подходы к диагностике. В связи с этим

требуется унификация клинических подходов.

В 1998 г. Европейским обществом медицинской

онкологии (ESMO) начата разработка единых

практических стандартов диагностики и лечения

злокачественных заболеваний, базирующихся на

принципах доказательной медицины. Кропотли-

вый труд реализовался в «Минимальные клиниче-

ские рекомендации Европейского общества ме-

дицинской онкологии» [1]. Они описывают ми-

нимально достаточный уровень обследования,

позволяющий диагностировать или исключить то

или иное онкологическое заболевание. Диагно-

стика РМЖ основывается на данных пальпатор-

ного исследования, билатеральной маммографии

и УЗИ. Необходима патоморфологическая вери-

фикация путем трепанобиопсии или пункцион-

ной биопсии. Заключительный диагноз устанав-

ливается в соответствии с классификацией ВОЗ

после анализа всех удаленных тканей.

Наиболее ценными инструментальными ме-

тодами диагностики РМЖ являются рентгеноло-

гический (маммография) и ультразвуковая визуа-

лизация. Следует отметить, что при высокой цен-

ности данных методов они имеют предел чувстви-

тельности.

Чувствительность УЗИ в выявлении РМЖ,

по некоторым данным, составляет 88,5%, специ-

фичность — 96,5%, маммографии — 91,0 и 97,8%

соответственно [2]. Чувствительность же комби-

нации маммографии с УЗИ составляет 94,6%, что

идентично чувствительности ядерной магнитно-

резонансной маммографии [3].

Вероятность развития того или иного заболе-

вания зависит от действия модифицируемых и не-

модифицируемых факторов, определяющих раз-

витие этого заболевания. Вероятность развития

РМЖ у женского населения в целом составляет

в возрасте 20—24 лет — 0,012%, а в возрасте 70—

74 — 1,157%. Эта биологическая закономерность

нашла практическую реализацию в шкале оценки

риска Gail [4]. Шкала Gail описывает вероятность

развития РМЖ у данного пациента на момент ис-

следования, в течение следующих 5 лет и в тече-

ние всей жизни на основании немодифицируе-

мых факторов риска: возраста менархе, количест-

ва биопсий молочной железы по поводу доброка-

чественных заболеваний в анамнезе, возраста на

момент исследования, гинекологического анам-

неза, семейного анамнеза РМЖ. Применение

шкалы позволяет выделить группу высокого рис-

ка развития РМЖ и уделить этим пациентам бо-

лее пристальное внимание.

28

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007С

лу

ча

й

из

п

ра

кт

ик

и

ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ КЛИНИЧЕСКИХ СИМПТОМОВ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

И.И. Федоренко1,А.Л. Обухов1,

А.В. Гидранович2

1Витебский областной

онкологический диспансер, 2Витебский государственный

медицинский университет,

Республика Беларусь

Все вышеперечисленные методы позволяют

значительно сузить число диагностических оши-

бок при ранних стадиях РМЖ, однако остается

небольшая доля больных, которым не может быть

выставлен диагноз ввиду ограниченных возмож-

ностей инструментальных методов на ранних ста-

диях РМЖ. В этом случае должен быть применен

мультидисциплинарный подход. Необходимо

оценивать риск продолжения обследования, при-

менения инвазивных процедур (секторальной ре-

зекции молочной железы, пункционной биопсии

подмышечных лимфоузлов и т.д.) и риск отсрочки

инвазивных процедур и динамического наблюде-

ния. Этот вопрос решается индивидуально для ка-

ждого сложного случая, и нередко важную (а ино-

гда и ведущую) роль играют классические клини-

ческие симптомы.

Примером диагностической ценности клини-

ческих симптомов может служить следующий

случай.

Описание случаяБольная С., 1965 г. рождения, поступила в от-

деление общей онкологии Витебского областного

онкологического диспансера с жалобами на появ-

ление втяжения на коже левой молочной железы

при поднятой вверх левой верхней конечности.

Анамнез. В течение 1 года больная наблюдалась

у гинеколога и онколога по поводу диффузной ма-

стопатии. Принимала поливитаминные препара-

ты. При очередном осмотре обнаружено втяжение

кожи в верхненаружном квадранте левой молоч-

ной железы. Больная госпитализирована в онко-

логический диспансер для дообследования.

Оценка индивидуального риска РМЖ у боль-

ной проведена с помощью программы Gail Risk

Assessment Tool, разработанной в рамках NSABP

организацией National Cancer Institute (США).

Установлено, что индивидуальный риск заболе-

вания РМЖ у пациентки не превышал среднепо-

пуляционного и составил 0,4%. Расчетный риск

заболевания молочной железы в течение всей

жизни составил 7,3%, что несколько выше сред-

непопуляционного (6,6%).

Больная обследована согласно минимальным

клиническим рекомендациям ESMO [1].

При объективном обследовании. Молочные же-

лезы симметричны, увеличены (гипермастия).

Соски симметричны, выделений нет. На коже ле-

вой молочной железы в верхненаружном квадран-

те только при поднятой вверх руке определяется

втяжение кожи овальной формы размером около

1,5 × 2,5 см глубиной до 0,5 см, кожа над втяжени-

ем не изменена (рис. 1). Гиперемии, симптома ли-

монной корки нет. При пальпации в правой и ле-

вой молочной железе опухолевых образований не

выявлено. Подмышечные, подключичные и над-

ключичные лимфатические узлы с обеих сторон

пальпаторно не увеличены. Отека верхних конеч-

ностей нет.

УЗИ молочных желез. Исследование произве-

дено на 12-й день менструального цикла. Молоч-

ные железы смешанного строения. Млечные про-

токи расширены до 4 мм. В верхненаружном

квадранте левой молочной железы ближе к ареоле

определяется участок выраженного фиброза раз-

мером около 23 мм с кальцинатами (рекомендова-

на его пункционная биопсия). Данных за патоло-

гическое увеличение подмышечных лимфатиче-

ских узлов не получено.

Маммография в двух проекциях. Ткань молоч-

ных желез в частичной жировой инволюции.

По всем отделам микронодулярная гиперплазия

железистой ткани, более выраженная справа, пе-

ремежается с участками затемнения, диаметром

0,8 мм с размытыми контурами (кисты?). На этом

фоне справа в верхненаружном квадранте не-

сгруппированные микрокальцинаты, располо-

женные локально (рис. 2). Рекомендован конт-

роль маммографии через 1 мес.

Участок молочной железы, соответствующий

локализации симптома умбиликации, не вызвал

подозрений.

Рентгеноскопия легких — патологических из-

менений нет. Осмотр гинеколога — ретенционная

киста шейки матки.

Выполнена трехкратная пункционная био-

псия — жир, эритроциты, единичные клетки ку-

бического эпителия с признаками умеренной

пролиферации.

Учитывая клинические данные, данные УЗИ

и маммографии, решено выполнить оперативное

вмешательство — секторальную резекцию молоч-

ной железы. При секторальной резекции получен

макропрепарат — сектор левой молочной железы

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

29

Рис.1. Симптом умбиликации, выявляемый при поднятой вверх руке

Сл

уч

ай

и

з

пр

ак

ти

ки

4 × 5 × 6 см с очагом фиброза 3 × 4 см белесовато-

го цвета. На фоне фиброза более плотный участок

звездчатой формы серого цвета размером 0,5 × 1 см

на разрезе с острыми краями.

Срочное гистологическое исследование —

РМЖ.

Выполнена радикальная мастэктомия по Мад-

дену. При гистологическом исследовании: ин-

фильтрирующий рак G2, в подмышечных, под-

ключичных лимфоузлах метастазов нет.

Заключительный клинический диагноз: Рак ле-

вой молочной железы рТ1N0М0 I стадии, узловая

форма, верхненаружный квадрант.

ОбсуждениеСледует подчеркнуть, что данный случай отно-

сится к сложным для диагностики. Характеристи-

ка первичного очага соответствует критерию рТ1.

Симптом умбиликации был ведущим в диагности-

ческом поиске и послужил причиной для агрессив-

ной диагностической тактики — секторальной ре-

зекции молочной железы при отсутствии пальпи-

руемого образования в молочной железе, а также

отсутствии патологических изменений по данным

маммографии. Следует отметить, что УЗИ и мам-

мография выполнялись при повышенном внима-

нии к вышеописанному участку молочной железы

(в связи с наличием симптома умбиликации), од-

нако не оказались достаточно информативными

в диагностике РМЖ в данном случае.

Таким образом, диагностическая тактика оп-

ределяется клинической картиной заболевания

и данными лабораторного и инструментального

обследования. Диагностические находки побуж-

дают врача к дальнейшему поиску или позволяют

установить диагноз. Этот процесс значительно ос-

ложнен на начальных этапах заболевания, при ми-

нимальных изменениях по данным лабораторного

и инструментального обследования, до появления

классической клинической картины. В представ-

ленном случае по совокупности данных обследо-

вания нельзя было однозначно заподозрить РМЖ.

При отсутствии патологических изменений при

трехкратной пункционной биопсии и отсутствии

клинической картины РМЖ обычной практикой

является динамическое наблюдение. Но наличие

симптома умбиликации, характерного для РМЖ,

побудило к более активному диагностическому

поиску. Было выполнено УЗИ, не дожидаясь 7-го

дня менструального цикла. Данные УЗИ, к сожа-

лению, не были информативными, поэтому на

следующем этапе с диагностической целью была

произведена секторальная резекция молочной же-

лезы. Именно секторальная резекция позволила

установить диагноз на ранней стадии.

Следует отметить, что отрицательный результат

инструментальных исследований при определен-

ной клинической картине не должен останавливать

врача в дальнейшем диагностическом поиске.

30

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

1. ESMO Minimum Clinical

Recommendations for diagnosis, adjuvant

treatment and follow-up of primary breast

cancer. Ann Oncol 2001;12(8):1047—8.

2. Ветшев П.С., Кузнецов Н.С.,

Бельцевич Д.Г., Озеров С.К.

Возможности ультразвукового

исследования в дифференциальной

диагностике доброкачественных

узловых образований и рака молочной

железы. Хирургия 1997;(6):15—20.

3. Malur S., Wurdinger S., Moritz A. et al.

Comparison of written reports of mam-

mography, sonography and magnetic reso-

nance mammography for preoperative

evaluation of breast lesions, with special

emphasis on magnetic resonance mam-

mography. Breast Cancer Res

2001;3(1):55—60.

4. Costantino J.P., Gail M.H., Pee D. et

al. Validation studies for models projecting

the risk of invasive and total breast cancer

incidence. J Natl Cancer Inst

1999;91(18):1541—8.

Л И Т Е Р А Т У Р А

Рис. 2. Маммографическая картина

Сл

уч

ай

и

з

пр

ак

ти

ки

Прав. Прав.Лев. Лев.

ВведениеВ настоящее время имеется большой выбор фер-

росодержащих препаратов для лечения больных же-

лезодефицитными анемиями (ЖДА). Для повыше-

ния биодоступности и улучшения переносимости

железа используются различные методологические

подходы. Среди них — поддержание железа в двух-

валентном состоянии, использование «носителей»,

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

31

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

ЖЕЛЕЗОСОДЕРЖАЩИХ ПРЕПАРАТОВ У БОЛЬНЫХ

ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИЕЙ

Л.И. Дворецкий, Е.А. ЗаспаММА им. И.М. Сеченова

COMPARATIVE EFFICACY OF IRON-CONTAINING PREPARATIONS IN PATIENTS WITH IRON-DEFFICIENCY ANEMIA

L.I. Dvoretsky, Ye.A. ZaspaI.M. Sechenov Moscow Medical Academy

Objective: to evaluate various oral ferric drugs and iron-containing complexes in patients with iron-deficiency anemia (IDA).

Subjects and methods: The study covered 75 patients with IDA of various etiology, who were given one of three iron prepara-

tions (IPs): Sorbifer Durules, Ferro-Folgamma, or Ferum-Lek as chewable tablets. Hemoglobin levels were measured every

7-10 days. All the patients received IPs in the above-mentioned dose until hemoglobin levels became normal, thereafter they

were given maintenance therapy with IPs in lower daily doses for 4 weeks; females with menorrhagia received it longer.

Results: In patients receiving Sorbifer Durules, Ferro-Folgamma, and Ferum-Lek, the increase in daily hemoglobin

levels were 18±0.6, 14±0.6, and 0.9±0.7 g/l, respectively (р < 0.05). There was an inverse correlation between the

severity of anemia and the increase in hemoglobin levels (r = -0.41; р = 0.0003; n = 75). Before therapy, hemoglobin

values averaged 79.4±14.9 g/l; 4-6 weeks and 4-6 months after the initiation of therapy, they were 113.5±12.4 and

125/2±11.5 g/l, respectively (p < 0.001).

Conclusion: The efficiency of iron therapy substantially depends on three factors: the formulation of iron drugs (iron

salt or iron-containing complexes), the daily dose of elementary dose, and the content of elementary iron in a tablet.

In severe anemia, iron tablets with a good bioavailability ensure a high increase in hemoglobin levels.

Key words: iron-deficiency anemia, treatment, iron preparations

Контакты: Леонид Иванович Дворецкий dvoretski@mail.ru

Цель. Оценить эффективность различных препаратов солей железа и железосодержащих комплексов для

приема внутрь у больных железодефицитной анемией (ЖДА).

Материалы и методы. В исследование включены 75 пациентов с ЖДА различной этиологии, которым на-

значали один из трех препаратов железа (ПЖ): Сорбифер Дурулес, Ферро-Фольгамма или Феррум Лек

в виде жевательных таблеток. Уровень гемоглобина определяли каждые 7—10 дней. Все пациенты полу-

чали ПЖ в вышеуказанной дозировке до нормализации уровня гемоглобина, после чего им назначали

поддерживающую терапию ПЖ в течение 4 нед в уменьшенной суточной дозе, а женщинам, страдаю-

щим меноррагиями, — на более длительный срок.

Результаты. Темпы суточного прироста показателей гемоглобина у больных, получавших Сорбифер Дуру-

лес, Ферро-Фольгамму и Феррум Лек, составили 1,8±0,6, 1,4±0,6 и 0,9±0,7 г/л соответственно (различия

между группами р<0,05). Выявлена обратная корреляция между тяжестью анемии и темпами прироста гемо-

глобина (r = -0,41; р = 0,0003; n=75). До лечения уровень гемоглобина в среднем составлял 79,4±14,9 г/л,

через 4—6 нед от начала лечения — 113,5±12,4 г/л, через 4—6 мес — 125,2±11,5 г/л (р<0,001).

Заключение. Эффективность ферротерапии существенно зависит от трех факторов: формы железа (соли же-

леза или железосодержащие комплексы), суточной дозировки элементарного железа и содержания элемен-

тарного железа в одной таблетке. При тяжелой форме анемии таблетированные ПЖ с хорошей биодоступ-

ностью обеспечивают высокий темп прироста уровня гемоглобина.

Ключевые слова: железодефицитная анемия, лечение, препараты железа

усиление гемопоэза, утилизации и абсорбции желе-

за, замедление всасывания и обеспечение независи-

мости от рН среды и активности ферментов, задей-

ствование специальных рецепторов для абсорбции

Fe3+ в виде комплексов. В клинических исследова-

ниях неоднократно изучались эффективность и пе-

реносимость каждого препарата [1—4].

В настоящее время на фармацевтическом рынке

имеется две группы препаратов железа (ПЖ) — пре-

параты солей железа (ПСЖ) и препараты железосо-

держащих комплексов (ЖСК), содержащие различ-

ные формы железа и различающиеся биодоступно-

стью, переносимостью и т.д. (рис. 1).

Согласно современным рекомендациям, с це-

лью лечения дефицита железа следует применять

ПЖ для приема внутрь и только в определенных

клинических ситуациях — парентерально. Как

правило, парентеральные ПЖ назначают больным

с нарушением всасывания в кишечнике, при непе-

реносимости ПЖ для приема внутрь. Традицион-

но ПЖ применяют парентерально при выражен-

ных анемиях в расчете на более быстрый прирост

содержания гемоглобина. Действительно, в одном

из клинических исследований показана более вы-

сокая эффективность внутривенного назначения

железа в виде полимальтозного комплекса по

сравнению с фумаратом железа у беременных

с ЖДА [5]. Внутривенное введение сахарата желе-

за оказалось гораздо эффективнее полимальтоз-

ного комплекса для приема внутрь у беременных

женщин с ЖДА [6]. Однако при сравнительном

исследовании эффективности сульфата железа

и сахарата железа у пациенток с ЖДА, развившей-

ся после родов, было установлено, что внутривен-

ное введение сахарата железа давало более быст-

рый прирост уровня гемоглобина только в первые

недели лечения, а к 40-му дню терапии разница

с группой больных, получавших сульфат железа

внутрь, становилась статистически незначимой

[7]. В то же время известно, что парентеральное

применение ПЖ сопряжено и с более частым раз-

витием аллергических, токсических и других не-

желательных реакций [8—10], поэтому предпоч-

тительно назначение ПЖ для приема внутрь.

В связи с этим представляет интерес сравнитель-

ная оценка эффективности пероральных ПСЖ

и ЖСК для приема внутрь, что и явилось целью

настоящего исследования.

Материалы и методыКритериями включения больных в исследова-

ние являлись концентрация гемоглобина в крови

менее 110 г/л, снижение среднего содержания ге-

моглобина в эритроците (MCH <27,0 пг), уровень

сывороточного железа менее нижней границы

нормы (6,6 мкмоль/л для женщин и 10 мкмоль/л

для мужчин). В исследование не включали онко-

логических больных или пациентов с подозрением

на опухолевый процесс, с тяжелыми сопутствую-

щими заболеваниями (ишемическая болезнь серд-

ца, сахарный диабет, нарушения мозгового крово-

обращения, хроническая обструктивная болезнь

легких), признаками системных заболеваний, хро-

нической почечной недостаточностью, острой

кровопотерей, а также с анемиями, вызванными

дефицитом витамина В12 и гемолизом. Также не

включали больных с обострением сопутствующего

заболевания, признаками воспалительного про-

цесса, беременных.

Под наблюдением находились 75 больных ЖДА,

из них 70 женщин и 5 мужчин. Перед началом лече-

ния у пациентов собирали анамнез, проводили фи-

зикальное обследование, клинический анализ кро-

ви, определяли уровень сывороточного железа.

По показаниям проводили эзофагогастродуодено-

скопию, колоноскопию, ультразвуковое исследова-

ние органов брюшной полости и малого таза. Всем

женщинам выполнялось гинекологическое обследо-

вание и, по показаниям, — раздельное диагностиче-

ское выскабливание матки.

Причинами ЖДА у 52 больных являлись мено-

и метроррагии на фоне миомы матки (n=37), гипер-

плазии эндометрия (n=4), полипов эндометрия

(n=4), эндометриоза (n=5), дисфункциональных ма-

точных кровотечений (n=2). У трех пациенток причи-

на гипер/полименорреи осталась неизвестной. У двух

пациенток ЖДА развилась после беременности

и кормления грудью. У двух больных причиной ЖДА

был кровоточащий геморрой, у двух — повторные

кровотечения из язвы желудка и двенадцатиперстной

кишки. В одном случае причиной ЖДА являлась ре-

зекция тонкого кишечника в анамнезе.

У 13 пациентов причину ЖДА выявить не уда-

лось. Бо’льшую часть из них составляли женщины

32

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

Рис. 1. Лекарственные ПЖ для лечения ЖДА

ПЖ

ПСЖ ЖСК

Сульфат

Фумарат

Глюконат

Хлорид

Железополимальтозный комплекс

Железосорбитоловый комплекс

Натрийсахаратный комплекс

Железа протеинсукцинилат

ПарентеральныеПероральные

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

(n=11) в возрасте до 20 лет — 3 человека, 20—29 лет —

4 человека, 30—39 лет — 3 человека, старше 40 лет —

1 человек. У двоих мужчин также выявить причину

ЖДА не удалось. Основные характеристики этих па-

циентов приведены в табл. 1.

Как правило, большинство пациенток с неуста-

новленной причиной ЖДА ранее к врачу не обра-

щались, а в случаях лечения в прошлом эффект

ферротерапии либо не оценивался, либо курс лече-

ния был неполным. По-видимому, развитие ЖДА

у большинства этих пациенток связано с недоста-

точным запасом железа, полученным ими от мате-

ри, который во время роста приводит к развитию

латентного дефицита железа, а после менархе про-

является ЖДА. С увеличением возраста пациентов

увеличивается длительность заболевания (см.

табл. 1), за исключением группы старше 40 лет, где

причина ЖДА осталась невыявленной, поскольку

длительность заболевания у этих пациентов отно-

сительно небольшая.

Среди сопутствующих заболеваний у больных

ЖДА были выявлены: гипертоническая болезнь

(n=10), хронический бронхит (n=1), бронхиальная

астма (n=2), хронический пиелонефрит (n=3), моче-

каменная болезнь (n=2), желчнокаменная болезнь

(n=2), варикозное расширение вен нижних конеч-

ностей (n=1), дегенеративное заболевание межпо-

звоночных дисков (n=3), хронический гастрит

(n=1), хронический сальпингоофорит (n=4), эути-

реоиднй зоб (n=2). У всех пациентов сопутствующие

заболевания находились в фазе ремиссии.

В среднем уровень гемоглобина составил

79,7±15,3 г/л, эритроцитов — 3,7±0,6 × 1012/л, сред-

нее содержание гемоглобина в эритроците —

21,3±2,9 пг, уровень сывороточного железа —

4,0±2,0 мкмоль/л.

38 больных с ЖДА поступили в стационар во

время очередного кровотечения, что усугубляло ане-

мию за счет уменьшения объема циркулирующих

эритроцитов.

Наряду с лечением основного заболевания с це-

лью патогенетической терапии больным ЖДА на-

значали внутрь ПСЖ или ЖСК.

Из ПСЖ назначали сульфат железа (Сорбифер

Дурулес, Ферро-Фольгамма). В качестве ЖСК для

лечения использовали железополимальтозный ком-

плекс (Феррум Лек в виде жевательных таблеток).

После получения согласия пациента на участие

в исследовании проводили рандомизацию (методом

конвертов) для включения его в одну из трех групп

терапии.

27 человек (1-я группа) получали Сорбифер

Дурулес («Эгис», Венгрия) по 1 таблетке 2 раза

в день. Препарат выпускается в таблетках и содер-

жит сульфат железа (100 мг элементарного железа)

и аскорбиновую кислоту (60 мг). 26 пациентам

(2-я группа) назначали Ферро-Фольгамму

(Wörwag Pharma, Германия) по 1 капсуле 3 раза

в день. Этот препарат выпускается в капсулах, со-

держащих сульфат железа (37 мг элементарного

железа), фолиевую кислоту (5 мг), цианокобала-

мин (10 мкг) и аскорбиновую кислоту (100 мг). 22

больным (3-я группа) назначали Феррум Лек

(LEK, Словения) в виде жевательных таблеток по

1 таблетке 2 раза в день. В одной таблетке содер-

жится 100 мг железополимальтозного комплекса

(80 мг элементарного железа).

Основные характеристики больных, получав-

ших разные препараты железа, представлены

в табл. 2. Группы были сопоставимы по возрасту,

тяжести анемии, наличию сопутствующих заболе-

ваний.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

33

Таблица 1. Х а р а к т е р и с т и к и п а ц и е н т о в с н е и з в е с т н о й п р и ч и н о й Ж ДА

ПоказательГруппы больных

до 20 лет (n=3) 20—29 лет (n=4) 30—39 лет (n=3) старше 40 лет (n=3)

Возраст, годы 17,7±1,5 24,3±2,6 34,3±3,8 45,2±6,0

Гемоглобин, г/л 70,5±15,2 81,7±21,2 79,4±14,9 85,8±16,0

Длительность 1,2±0,6 4,5±3,0 7,4±5,1 3,9±4,6заболевания, годы

Сопутствующее МКБ (1), МКБ (1), ЖКБ (1), ГБ (1),заболевание хронический гастрит (1), хронический гастрит (1), хронический остеохондроз (1)(число больных) хронический хронический гастродуоденит (1)

сальпингоофорит (1) сальпингоофорит (1)

Лечение в прошлом Нет В двух случаях В трех случаях Нет

Эффект от лечения — В одном случае В одном случае —в прошлом не оценивался, был хороший эффект,

в одном был хороший в двух был, но недостаточный из-за короткого курса

Примечание. МКБ — мочекаменная болезнь, ЖКБ — желчнокаменная болезнь, ГБ — гипертоническая болезнь.

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

Все пациенты получали ПЖ в вышеуказанной

дозировке до нормализации уровня гемоглобина,

после чего им назначали поддерживающую терапию

ПЖ в течение 4 нед в уменьшенной суточной дозе

(Сорбифер Дурулес по 1 таблетке в день, Ферро-

Фольгамма по 1 капсуле 2 раза в день, Феррум Лек

по 1 таблетке в день). Женщинам, страдающим ме-

норрагиями, поддерживающую терапию ПЖ назна-

чали на более длительный срок (несколько меся-

цев); она включала прием ПЖ в течение 5—7 дней

после окончания менструации.

Для оценки темпов прироста уровня гемоглоби-

на на фоне лечения ПЖ содержание гемоглобина оп-

ределяли каждые 7—10 дней после начала лечения.

Данные представлены в виде средних величин

и стандартного отклонения. Статистическую обра-

ботку проводили с помощью программ Excel 2003

и Statistica 6.0. Различия считали значимыми при

р<0,05.

Результаты и обсуждениеУ всех пациентов на фоне терапии отмечен бла-

гоприятный клинический эффект (значительное

уменьшение или исчезновение признаков анемии

и сидеропении и повышение или нормализация

уровня гемоглобина). Различия между группой, по-

лучавшей Сорбифер Дурулес, и группой больных,

леченных препаратом Феррум Лек, были статисти-

чески значимыми на 2-й неделе лечения (р<0,05;

рис. 2); между группой, получавшей Феррум Лек,

и двумя другими группами — на 3-й неделе

(р<0,05).

В среднем суточные темпы прироста уровня ге-

моглобина в 1, 2 и 3-й группах составили 1,8±0,6,

1,4±0,6 и 0,9±0,7 г/л соответственно (рис. 3).

Средние показатели статистически достоверно

различались между всеми тремя группами: 1-й

и 2-й (р<0,005), 1-й и 3-й (р<0,001), 2-й и 3-й

(р<0,05).

Таким образом, выявлены

существенные различия в темпах

прироста уровня гемоглобина

в зависимости от ПЖ, использу-

емого для лечения ЖДА: ПСЖ

давали более быстрый эффект,

чем ЖСК. Поскольку исходный

уровень гемоглобина в группах

не различался, то высокая стати-

стическая значимость различий

по темпам прироста уровня ге-

моглобина между группами па-

циентов, получавших ПСЖ,

и группой больных, леченных

ЖСК, отражает различную эф-

фективность указанных препа-

ратов. Эффективность ПСЖ, по-

видимому, зависит от суточной

дозы элементарного железа, ко-

торая для Сорбифера Дурулес

34

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

Таблица 2. Х а р а к т е р и с т и к и п а ц и е н т о в с Ж ДА , п о л у ч а в ш и х р а з л и ч н ы е П Ж

ПоказательСорбифер Дурулес Ферро-Фольгамма Феррум Лек (1-я группа; n=27) (2-я группа; n=26) (3-я группа; n=22)

Возраст, годы 39,2±12,8 40,4±9,4 35,8±11,4

Гемоглобин, г/л 78,4±15,9 78,1±15,1 83,6±9,9

Эритроциты, × 1012/л 3,6±0,6 3,6±0,6 4,0±0,4 *,**

Среднее содержание гемоглобина в эритроците, пг 22,0±3,3 21,3±3,8 20,3±1,2*

Сывороточное железо, мкмоль/л 4,6±1,9 3,1±1,8* 3,7±1,4

Длительность заболевания, годы 3,8±6,1 5,9±7,0 5,0±5,3*

Частота сопутствующих заболеваний, % 26 40 33

Примечание. p<0,05: * — по сравнению с 1-й группой, ** — со 2-й.

Рис. 2. Темпы суточного прироста уровня гемоглобина

в зависимости от получаемого препарата.

* Статистически значимые различия

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

Пр

ир

ост

, г/

л

2,5

2

1,5

1

0,5

0

Сорбифер Дурулес Ферро-Фольгамма Феррум Лек

1-я 2-я 3-я 4-я 5-я 6-я

Неделя наблюдения

0,6

1,1

1,3

0,8

1,1

1,4

1,5

1,2

0,7

1,8*

1,7*

0,7*

1,1*

1,6*

2,2*2,2

1,6

1,6

составляла 200 мг/сут, а для Фер-

ро-Фольгаммы 111 мг/сут.

Таким образом, эффектив-

ность ферротерапии существен-

но зависит от трех факторов:

формы железа (соли железа или

железосодержащие комплексы),

суточной дозировки элементар-

ного железа и содержания эле-

ментарного железа в одной таб-

летке.

Для исключения влияния на

темпы прироста уровня гемогло-

бина других факторов был про-

веден корреляционный анализ

с тяжестью анемии, длительно-

стью заболевания и исходным

уровнем сывороточного железа.

Выявлена отрицательная взаи-

мосвязь между тяжестью анемии

и темпами прироста гемоглоби-

на (рис. 4).

У 38 пациентов, включенных в исследование,

были острая кровопотеря и соответственно снижен-

ное количество циркулирующих эритроцитов перед

началом лечения. Поэтому более высокие темпы

прироста гемоглобина в случае более тяжелой ане-

мии и в первые недели лечения обусловлены тем,

что острая кровопотеря активирует гемопоэз, а в ус-

ловиях возмещения дефицита железа происходит

большее усиление кроветворения. Быстрый прирост

уровня гемоглобина может быть также обусловлен

принципом обратной связи, т.е.

чем тяжелее анемия, тем быст-

рее идет прирост.

При длительном монито-

ринге больных динамика уров-

ня гемоглобина носила следую-

щий характер (рис. 5): до лече-

ния он составлял в среднем

79,4±14,9 г/л, через 4—6 нед от

начала лечения — 113,5±12,4 г/л

и через 4—6 мес — 125,2±11,5 г/л

(р<0,001).

У 55 пациентов оценивали

эффективность выбранной так-

тики лечения в зависимости от

клинической ситуации (лече-

ние основного заболевания,

приверженность больных лече-

нию). У 42% больных причина

анемии была устранена благо-

даря выполнению гистерэкто-

мии, миомэктомии, удалению

полипа эндометрия, проведе-

нию консервативного лечения

гиперплазии эндометрия. Этим пациентам поддер-

живающее лечение ПЖ не проводилось. Осталь-

ным пациентам после нормализации показателей

гемоглобина рекомендовались поддерживающие

курсы лечения ПЖ в течение 7—10 дней после мен-

струации или кровотечения.

У 30% больных причину анемии не удалось уста-

новить или радикальное лечение не проводилось,

но они не придерживались данной рекомендации.

У 18% пациентов этой группы через 2—4 мес после

окончания лечения было отмечено снижение уровня

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

35

Рис. 3. Средние темпы суточного прироста уровня гемоглобина

в группах пациентов, получавших различные ПЖ.

Все различия достоверны

Пр

ир

ост

, г/

л/с

ут

2,5

2

1,5

1

0,5

0

Сорбифер Дурулес Ферро-Фольгамма Феррум Лек

Рис. 4. Зависимость суточных темпов прироста уровня гемоглобина

на фоне лечения ПЖ от исходного уровня гемоглобина.

r = -0,41 (метод Пирсона); р = 0,0003 (n=75)

Пр

ир

ост

, г/

л

3,5

3,0

2,5

2,0

1,5

1,0

0,5

0,030 40 50 60 70 80 90 100 110 120

Исходный уровень, г/л 95% confidence

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

гемоглобина ниже 120 г/л (98—119 г/л). У 12% боль-

ных через 2—4 мес после окончания лечения уровень

гемоглобина сохранялся в пределах нормы. Все эти

пациентки были в возрасте 15—25 лет, и точная при-

чина анемии у них осталась неизвестной. 28% боль-

ных соблюдали полученные рекомендации, и сниже-

ния уровня гемоглобина у них отмечено не было

(рис. 6).

Полученные результаты могут свидетельство-

вать в пользу гипотезы, что у ряда больных, в ча-

стности у молодых женщин,

одной из причин развития

ЖДА может быть врожденная

недостаточность депонирован-

ного железа (вследствие не-

корригированного дефицита

железа у матери во время бере-

менности), которая после ме-

нархе переходит из состояния

латентного дефицита железа

в манифестную ЖДА. Курс на-

сыщающей терапии ПЖ вос-

полняет его недостаток в депо,

поэтому после завершения

курса лечения рецидива ЖДА

не развивается.

Переносимость различных

ПЖ в исследованных группах

больных была хорошей. Две па-

циентки прекратили прием пре-

паратов железа самостоятельно из-за минимально

выраженных побочных эффектов (тошнота) и были

исключены из исследования.

Таким образом, выбранная и опробованная на-

ми тактика лечения обеспечивает эффективную

профилактику развития рецидива ЖДА у данной ка-

тегории пациентов.

Выводы1. Эффективность лечения больных ЖДА опре-

деляется суточной дозой, а так-

же формой элементарного желе-

за, входящего в состав лекарст-

венного препарата. Наибольшие

темпы суточного прироста уров-

ня гемоглобина у пациентов на-

блюдаются при лечении ПСЖ

Сорбифером Дурулес и Ферро-

Фольгаммой.

2. Выявлена обратная кор-

реляция между темпами прирос-

та уровня гемоглобина и тяже-

стью анемии, что позволяет счи-

тать адекватным назначение пе-

роральных ПЖ с хорошей био-

доступностью даже при выра-

женных ЖДА.

3. Назначение пациентам

поддерживающих курсов лече-

ния ПЖ позволяет предотвра-

тить рецидивы ЖДА у больных

с факторами риска при невоз-

можности устранения основной

причины заболевания.

36

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

Рис. 5. Динамика уровня гемоглобина при длительном мониторинге.

Все различия достоверны

Гем

огл

об

ин

, г/

л160

140

120

100

80

60

40

20

0До лечения Через 4—6 нед Через 4—6 мес

Рис. 6. Результаты лечения больных ЖДА

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

Больные ЖДА

42%

Устранение

причины ЖДА

58%

Причина ЖДА

неизвестна

или не устранена

Лечение ПЖ до нормализации уровня гемоглобина

и еще 1 мес насыщающей терапии в уменьшенной дозе

Нормализация

уровня гемоглобина

Нормализация

уровня гемоглобина

12%

Рецидива нет

30%

Не лечились

28%

Лечились

Поддерживающая

терапия

18%

Рецидив

Рецидива

нет

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

37

1. Бурлев В.А., Коноводова Е.Н.

Современные возможности

патогенетического лечения

железодефицитной анемии у больных

с миомой матки. РМЖ 2004;12(1):20—3.

2. Коровина Н.А., Захарова И.Н.,

Заплатников А.Л., Малова Н.Е.

Профилактика и лечение

железодефицитных состояний у детей.

Лечащий врач 2004;(1):24—9.

3. Коноводова Е.Н. Железодефицитные

состояния: когда и кому назначать

Тотему? Фарматека 2005;(6):34—40.

4. Верткин А.Л., Годулян О.В.,

Городецкий В.В. Лечение

железодефицитной анемии

и сидеропении комбинорованным

ферропрепаратом, содержащим

фолиевую кислоту и цианокобаломин.

Фарматека 2005;(6):59—64.

5. Singh K., Fong Y.F., Kuperan P.

A comparison between intravenous iron

polymaltose complex (Ferrum Hausmann)

and oral ferrous fumarate in the treatment

of iron deficiency anaemia in pregnancy.

Eur J Haematol 1998;60(2):119—24.

6. Al R.A., Unlubilgin E., Kandemir O. et

al. Intravenous versus oral iron for treat-

ment of anemia in pregnancy: a random-

ized trial. Obstet Gynecol

2005;106(6):1335—40.

7. Bhandal N., Russell R. Intravenous ver-

sus oral iron therapy for postpartum

anaemia. BJOG 2006;113(11):1248—52.

8. Sengolge G., Horl W.H., Sunder-

Plassmann G. IIntravenous iron therapy:

well-tolerated, yet not harmless. Eur J Clin

Invest 2005;35 (Suppl 3):46—51.

9. Bailie G.R., Clark J.A., Lane C.E.,

Lane P.L. Hypersensitivity reactions and

deaths associated with intravenous iron

preparations. Nephrol Dial Transplant

2005;20(7):1443—9.

10. Chertow G.M., Mason P.D., Vaage-

Nilsen O., Ahlmen J. Update on adverse

drug events associated with parenteral

iron. Nephrol Dial Transplant

2006;21(2):378—82.

Л И Т Е Р А Т У Р А

ВведениеБолезнь Паркинсона (БП) — хроническое про-

грессирующее заболевание нервной системы. Кли-

ническую картину составляют прежде всего двига-

тельные нарушения в виде скованности и замедлен-

ности движений (гипокинезии), мышечной ригид-

ности и тремора. Впоследствии к ним присоединя-

ются нарушение поддержания равновесия (посту-

ральная неустойчивость), когнитивные нарушения

и вегетативная недостаточность.

Заболевание впервые было описано Джеймсом

Паркинсоном в 1817 г. под названием «дрожатель-

ный паралич». Распространенность БП среди пожи-

лых людей составляет более 1%. Средний возраст де-

бюта — 60—65 лет, в 10—15% случаев заболевание

может начаться в возрасте до 40 лет. Заболеваемость

мужчин и женщин практически одинакова [1].

Заболевание носит обычно спорадический хара-

ктер, однако при наличии БП у ближайших родст-

венников риск развития заболевания увеличивается

в 2 раза. С наследственными факторами связано

лишь небольшое количество случаев (5—10%) БП

[2]. В основе заболевания лежат дегенерация дофа-

минергических нейронов черной субстанции и сни-

жение уровня дофамина в базальных ганглиях, отно-

сительный избыток глутамата и ацетилхолина;

на поздних стадиях болезни присоединяется недос-

таточность норадреналина и серотонина [3]. Пато-

морфологические исследования при БП обнаружи-

вают дегенерацию и депигментацию нейронов чер-

ной субстанции, а также характерные внутриклеточ-

ные включения, являющиеся продуктами распада

белков — тельца Леви [4]. Повреждение нейронов

при БП происходит преимущественно по механизму

38

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

Д.В. Артемьев Кафедра нервных болезней

ММА им. И.М. Сеченова

TREATMENT FOR PARKINSON'S DISEASE

D.V. ArtemyevDepartment of Nervous Diseases, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

Parkinson's disease (PD) is a commonest chronic progressive disease of the nervous system in the elderly. Since the

major symptoms of PD occur due to dopamine deficiency, agents enhancing the activity of the dopaminergic systems

of the brain are used for their correction. A treatment regimen is worked out for each patient on an individual basis,

by taking into account the magnitude of some symptoms of the disease and the presence of side effects of therapy.

Levodopas remain to be the drugs of choice for symptomatic therapy, as before despite the wider range of agents for

the treatment of PD. A decision on the time of prescription of levodopas depends on the rate of progression of the

disease, the occupation, marital-and-domestic status, and age. There is no doubt that levodopas are indicated in sig-

nificant motor disorders uncorrected with other antiparkinsonian drugs, as well as in patients above 70 years of age. A

rationally selected treatment regimen can long provide good results.

Key words: Parkinson's disease, treatment, neuroprotection, symptomatic therapy, complications

Контакты: Дмитрий Валерьевич Артемьев artemevd@mtu-net.ru

Болезнь Паркинсона (БП) является одним из наиболее распространенных хронических прогрессирующих

заболеваний нервной системы у пожилых людей. Поскольку основные симптомы БП возникают вследствие

дефицита дофамина, для их коррекции используются средства, повышающие активность дофаминергиче-

ских систем мозга. Лечебную программу для каждого пациента разрабатывают индивидуально с учетом вы-

раженности отдельных симптомов болезни и наличия побочных эффектов терапии. Препараты леводопы

по-прежнему остаются наиболее эффективным средством симптоматической терапии, несмотря на увели-

чение арсенала средств для лечения БП. Сроки назначения препаратов леводопы зависят от темпа прогрес-

сирования заболевания, рода профессиональной деятельности, семейно-бытового статуса и возраста паци-

ента. Препараты леводопы безусловно показаны в случаях, когда имеются выраженные двигательные нару-

шения, не купирующиеся другими противопаркинсоническими средствами, а также у больных старше 70

лет. Рационально подобранная схема лечения позволяет добиться хороших результатов на протяжении дли-

тельного времени.

Ключевые слова: болезнь Паркинсона, лечение, нейропротекция, симптоматическая терапия, осложнения

апоптоза и связано с нарушениями внутриклеточно-

го метаболизма. Тем не менее конкретный пусковой

механизм, взаимодействие и последовательность

патогенетических факторов остаются недостаточно

ясными [5].

Лечение БП направлено на коррекцию симпто-

мов болезни и замедление прогрессирования забо-

левания. Основным методом лечения БП является

фармакотерапия [6]. Нейрохирургические методы

применяются относительно редко при неэффектив-

ности консервативного лечения на поздних стадиях

заболевания. На всех этапах болезни существенную

роль играют реабилитационные мероприятия,

включающие психосоциальную помощь, физиче-

ские упражнения и адекватное питание.

НейропротекцияВажным разделом терапии БП является ней-

ропротекция — защита дофаминовых нейронов от

факторов, способствующих их дальнейшей деге-

нерации, т.е. замедление прогрессирования забо-

левания. С учетом известных в настоящее время

патогенетических механизмов развития БП дей-

ствие препаратов с предполагаемыми нейропро-

текторными свойствами направлено на уменьше-

ние окислительного стресса и нивелирование

влияния потенциальных нейротоксинов и возбу-

ждающих нейротрансмиттеров (в основном глута-

мата). Согласно экспериментальным данным

нейропротекторными свойствами обладают селе-

гилин, агонисты дофаминовых рецепторов (АДР)

и амантадин. К сожалению, эти данные пока не

получили окончательного подтверждения в кли-

нических испытаниях [7].

Симптоматическая терапияСимптоматическое лечение является наиболее

разработанным направлением терапии БП. Пос-

кольку симптомы БП связаны преимущественно со

снижением содержания дофамина в базальных ганг-

лиях, неудивительно, что при БП наиболее эффек-

тивны препараты, непосредственно корригирующие

этот дефект.

Существует 3 принципиальные возможности

восполнения дефицита дофамина:

— повышение содержания дофамина в головном

мозге путем заместительной терапии;

— применение средств, способных непосредст-

венно стимулировать дофаминовые рецепторы

(АДР);

— применение средств, тормозящих распад до-

фамина (ингибиторы моноаминоксидазы типа В —

МАО-В — и катехол-О-метилтрансферазы —

КОМТ) или его обратный захват.

Кроме того, при БП применяют препараты, бло-

кирующие активность холинергических систем (хо-

линолитики) и глутаматергических систем (аманта-

дин) [1, 2, 8, 9].

Противопаркинсонические препаратыЛеводопа (Л-ДОФА — левовращающий изомер

дезоксифенилаланина) — метаболический предше-

ственник дофамина — повышает содержание дофа-

мина в мозге. Дофамин сам по себе не может быть

использован в качестве лекарственного средства,

так как не проникает через гематоэнцефалический

барьер (ГЭБ). Леводопа после прохождения ГЭБ за-

хватывается пресинаптическими окончаниями ниг-

ростриарных нейронов и под действием ДОФА-де-

карбоксилазы (ДДК) метаболизируется в дофамин.

Поскольку около 90% поступающей леводопы быст-

ро метаболизируется в печени и слизистой кишеч-

ника, превращаясь в дофамин под влиянием ДДК,

леводопу в настоящее время выпускают в виде ком-

бинированных с ингибиторами ДДК (карбидопа или

бензеразид) препаратов. Ингибиторы ДДК тормозят

преобразование леводопы в дофамин только на пе-

риферии, поскольку в обычно используемых дозах

(до 150 мг/сут) они не проникают через ГЭБ. Суще-

ственно не увеличивая продолжительность действия

препаратов леводопы, ингибиторы ДДК значитель-

но повышают ее биодоступность. В то же время со-

кращение содержания дофамина на периферии поз-

воляет уменьшить ряд побочных эффектов леводо-

пы (ортостатическую гипотензию, тошноту, рвоту),

связанных со стимуляцией периферических дофа-

миновых рецепторов. В ряде экспериментальных

работ было показано, что как при однократном, так

и при длительном назначении бензеразид способен

снижать концентрацию метаболитов леводопы в пе-

риферической крови в значительно большей степе-

ни, чем эквивалентные дозы карбидопы [10]. В свя-

зи с тем что после блокирования ДДК активируется

метаболизм леводопы посредством периферической

КОМТ, в последние годы были разработаны и вне-

дрены в практику ингибиторы КОМТ. Ингибиторы

КОМТ подобно ингибиторам ДДК уменьшают ме-

таболизм леводопы на периферии и тем самым по-

вышают ее биодоступность, а также пролонгируют

период полувыведения леводопы, способствуя боль-

шему поступлению препарата в мозг [11].

Препараты леводопы являются наиболее эффек-

тивными средствами для лечения БП [6,8,12]. Внед-

рение этой группы препаратов позволило более чем

в 2 раза увеличить ожидаемую продолжительность

жизни и кардинально изменить качество жизни па-

циентов. Препараты леводопы могут назначаться на

любых этапах заболевания в случаях функциональ-

ной дезадаптации пациентов. В большей степени

воздействуют на брадикинезию и ригидность, чем

на тремор.

Вопреки теоретическим предположениям о воз-

можном нейротоксическом действии этих препара-

тов, 40-летний практический опыт и многочислен-

ные клинические исследования показали, что лево-

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

39

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

допа не влияет на темпы прогрессирования заболе-

вания [13]. На ранних этапах болезни в большинст-

ве случаев лечение переносится хорошо, но иногда

пациентов могут беспокоить тошнота, рвота, орто-

статическая гипотензия. Обычно это связано с недо-

статочным ингибированием периферической ДДК

при назначении карбидопы и леводопы в соотноше-

нии 250/25 (25 мг карбидопы на каждые 250 мг лево-

допы). В таких случаях следует применять соотно-

шение 100/25 (25 мг карбидопы или бензеразида на

каждые 100 мг леводопы) с достижением суточной

дозы ингибиторов ДДК не менее 75 мг/сут. Выра-

женность подобных осложнений можно уменьшить,

если принимать препараты после еды. Для купиро-

вания тошноты, рвоты, ортостатической гипотензии

на начальных этапах терапии можно рекомендовать

блокатор периферических дофаминовых рецепторов

домперидон (10—20 мг за 30 мин до приема леводо-

пы). Терапия поздних стадий БП осложняется по-

степенным сокращением продолжительности анти-

паркинсонического эффекта каждой дозы, что про-

является колебаниями функциональной активности

пациентов (двигательными флуктуациями). В связи

с этим при подборе дозы необходимо оценивать как

силу эффекта, так и его продолжительность. Кроме

того, с прогрессированием БП эффективные дозы

леводопы чаще провоцируют непроизвольные дви-

жения (дискинезии), в ряде случаев — психические

осложнения, в результате чего все больше ограничи-

вается возможность применения адекватных доз ле-

водопы вследствие снижения порога возникновения

нежелательных эффектов, т.е. сужается «терапевти-

ческое окно». Следует подчеркнуть, что данные по-

бочные эффекты прежде всего связаны с длительно-

стью течения заболевания и возникают, как прави-

ло, у пациентов, превышающих рекомендованные

суточные дозы.

В настоящее время наряду со стандартными

препаратами применяются быстродействующая

диспергируемая форма леводопы, а также пролон-

гированные препараты. Растворимая форма леводо-

пы начинает действовать приблизительно через

20—25 мин (против 30—60 мин при использовании

обычных препаратов). Препарат назначают при на-

рушении глотания, а также при необходимости дос-

тижения быстрого эффекта. Можно применять

в сочетании со стандартными либо пролонгирован-

ными формами леводопы. Пролонгированные пре-

параты леводопы применяют главным образом для

коррекции двигательных флуктуаций и дискине-

зий, связанных с колебаниями концентрации пре-

парата в плазме. Можно назначать также на ранних

и развернутых стадиях болезни. Благодаря медлен-

ному высвобождению активных компонентов в же-

лудке концентрация леводопы после приема про-

лонгированных препаратов остается примерно на

одном уровне в течение нескольких часов, что поз-

воляет продлить действие дозы, а следовательно,

период двигательной активности пациентов

(«включения»). При переводе с приема стандартной

формы леводопы на пролонгированную обычно

требуется увеличение суточной дозы на 20—40%

(обусловлено меньшей биодоступностью препара-

тов длительного действия). В связи с медленным

наступлением эффекта необходимо дополнитель-

ное назначение стандартной или быстродействую-

щей формы леводопы в первый утренний либо в ка-

ждый прием препарата.

АДР представляют собой разнородную по хи-

мическому составу группу препаратов, эффект ко-

торых связан с непосредственной стимуляцией до-

фаминовых рецепторов. АДР используются на лю-

бых стадиях БП. На развернутой и поздней стадиях

заболевания АДР назначают в комбинации с пре-

паратами леводопы в целях коррекции двигатель-

ных флуктуаций. Длительный период полувыведе-

ния ряда АДР позволяет продлить период двига-

тельной активности пациентов («включения»).

В последние годы АДР все чаще применяются в те-

рапии ранних стадий БП. Так, в настоящее время

доказано, что применение АДР на начальных эта-

пах болезни в качестве монотерапии или в сочета-

нии с небольшими дозами леводопы позволяет

уменьшить риск или отсрочить появление флукту-

аций и дискинезий на более поздних стадиях забо-

левания. Данные свойства АДР связывают с про-

должительным действием препаратов и, соответст-

венно, более физиологичным влиянием на дофа-

миновые рецепторы. Однако АДР уступают препа-

ратам леводопы даже на ранних стадиях заболева-

ния по соотношению «эффективность/частота по-

бочных эффектов» [7, 12]. Для предупреждения

развития дофаминергических побочных эффектов

(тошнота, рвота, ортостатическая гипотензия) до-

зы препаратов наращивают постепенно, в течение

нескольких недель. В ряде случаев для уменьшения

побочных эффектов в начале лечения может быть

рекомендован прием домперидона.

Амантадин является противовирусным препа-

ратом, антипаркинсоническое действие которого

было выявлено случайно при назначении для про-

филактики гриппа. Оказывает умеренный эффект

в отношении брадикинезии и ригидности, мало

воздействует на тремор. Недавно была выявлена

эффективность препарата в отношении дискине-

зий, осложняющих поздние стадии БП. Можно на-

значать на ранних этапах заболевания в виде моно-

терапии или совместно с другими противопаркин-

соническими препаратами на развернутых и позд-

них стадиях БП.

Ингибитор МАО-В селегилин оказывает весьма

умеренное воздействие на основные симптомы БП.

40

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

Применяется в качестве монотерапии в дебюте БП

или в сочетании с другими противопаркинсониче-

скими препаратами на развернутых и поздних ста-

диях заболевания.

Ингибиторы КОМТ уменьшают катаболизм лево-

допы на периферии и продлевают период полужиз-

ни в плазме, тем самым значительно повышая эффе-

ктивность препарата. Согласно клиническим иссле-

дованиям, ингибиторы КОМТ в сочетании с перепа-

ратми леводопы эффективны как на ранних, так

и на поздних стадиях БП. Наибольшее клиническое

значение в настоящее время имеет эффект ингиби-

торов КОМТ при двигательных флуктуациях.

Холинолитические препараты (тригексифени-

дил, бипериден) были первым средством для лече-

ния БП, но в настоящее время сфера их применения

все более сужается в связи с недостаточным лечеб-

ным действием и частыми побочными эффектами.

В связи с тем что холинолитики отрицательно влия-

ют на память и внимание, их не назначают больным

с когнитивными нарушениями и лицам пожилого

возраста. Тем не менее холинолитики могут быть

эффективны у больных с выраженным дрожанием

покоя и болезненной дистонией [2].

Тактика терапии БПЛечебную программу для каждого пациента раз-

рабатывают индивидуально с учетом степени функ-

циональной дезадаптации, возраста, выраженности

отдельных симптомов болезни и наличия побочных

эффектов терапии. Не следует стремиться к полной

ликвидации симптомов болезни. Задачей терапии

является максимальное восстановление повседнев-

ной активности при использовании минимальных

доз лекарственных препаратов.

Ниже приведены рекомендации по терапии БП

в зависимости от стадий заболевания. Данная града-

ция на стадии заболевания является условной и оп-

ределяется в основном субъективной оценкой паци-

ента степени своей социально-бытовой дезадапта-

ции [8, 9, 14, 15] (см. схему).

42

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

Алгоритм лечения БП

При выявлении болезни

Социально-психологическая поддержка

Лечебная физкультура

При появлении симптомов, ограничивающих жизнедеятельность

до 50 лет 50—70 лет после 70 лет

АДР,

или амантадин,

или селегилин,

или холинолитик

АДР,

или амантадин,

или селегилин

Леводопа в минимальной

эффективной дозе

или комбинация

малых доз леводопы с АДР

Леводопа

в минимально

эффективной

дозе

При ухудшении состояния

Комбинация

вышеуказанных препаратов,

затем добавление

малых доз леводопы

(100—200 мг/сут)

Комбинация

вышеуказанных препаратов

и/или добавление малых

или умеренных доз леводопы

(200—400 мг/сут)

Добавление АДР,

амантадина, селегилина,

при необходимости

повысить дозу леводопы

свыше 400—600 мг/сут

Увеличение

дозы леводопы

до 600—800 мг/сут

При появлении флуктуаций и дискинезий

Коррекция схемы приема леводопы с добавлением препаратов с замедленным высвобождением.

Добавление или коррекция дозы АДР.

Последовательное добавление амантадина, селегилина и ингибитора КОМТ.

Назначение антидискинетических, антипсихотических, вегетотропных корректоров

Стереотаксическое нейрохирургическое лечение

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

Терапия ранних стадий БПТяжесть заболевания находится в прямой зави-

симости от степени истощения дофамина в стриату-

ме. На начальных стадиях заболевания дефицит до-

фамина выражен минимально, несмотря на дегене-

рацию значительной части нейронов черной суб-

станции. Это связано с тем, что сохранившиеся до-

фаминергические нейроны с большей скоростью

синтезируют и высвобождают дофамин. В результа-

те этого ранние стадии БП могут считаться частично

компенсированными.

Лечение БП при отсутствии функциональной де-задаптации пациентов. При постановке диагноза

в дебюте БП, когда проявления заболевания мини-

мальны и не нарушают повседневной социальной

и бытовой активности, могут быть назначены препа-

раты с потенциальным нейропротекторным эффек-

том (амантадины, ингибиторы МАО-В, АДР). Па-

циентам следует наблюдаться у врача, поддерживать

физическую активность. При отсутствии бытовой

дезадаптации у пожилых пациентов с соматически-

ми и когнитивными нарушениями во избежание по-

бочных эффектов можно временно воздержаться от

назначения противопаркинсонических препаратов.

Лечение БП при умеренных признаках функцио-нальной дезадаптации пациентов. Если симптомы за-

болевания начинают затруднять профессиональную

или бытовую активность пациентов, назначается

постоянная симптоматическая терапия. Пациентам

молодого и среднего возраста (до 65 лет) при отсут-

ствии сопутствующих соматических или психиче-

ских расстройств терапию обычно начинают с селе-

гилина, амантадина, антихолинергических средств

или АДР. При этом АДР являются наиболее эффек-

тивными, но в то же время и наиболее дорогостоя-

щими.

Пациентам с преобладанием дрожания допол-

нительно можно назначить β-блокаторы или анти-

депрессанты с седативным действием (амитрипти-

лин). В случае выраженного постурально-кинетиче-

ского тремора рекомендуются гексамидин, β-блока-

торы или клоназепам. При наличии депрессивных

расстройств могут использоваться трициклические

антидепрессанты, также оказывающие умеренное

влияние на брадикинезию и ригидность.

Для усиления противопаркинсонического эф-

фекта препараты могут применяться в сочетании

друг с другом. В случае плохой переносимости дан-

ных лекарственных средств или недостаточного

улучшения повседневной активности на фоне их

приема следует назначить препараты леводопы.

Один из прежних препаратов, оказывающий поло-

жительное действие, можно сочетать с назначенной

леводопой. Комбинированная терапия в большин-

стве случаев позволяет достигнуть хорошего эффек-

та при назначении меньших доз лекарств, что сни-

жает потенциальный риск побочных эффектов каж-

дого из препаратов. С другой стороны, неадекватная

полифармакотерапия (сочетание более трех препа-

ратов) нежелательна, поскольку может способство-

вать проявлению нежелательных реакций [2, 16].

Терапию БП у пациентов молодого и среднего

возраста иногда можно сразу начинать с назначения

препаратов леводопы (лучше в комбинации с АДР),

если пациенту необходимо быстрое достижение хо-

рошего эффекта (вследствие особенностей профес-

сиональной деятельности). Кроме того, монотера-

пия препаратами леводопы рекомендуется при на-

личии психических расстройств, так как обеспечи-

вает максимальную эффективность наряду с мини-

мальным риском усиления этих нарушений. Для па-

циентов старше 65 лет в первую очередь важно обес-

печение хорошего симптоматического эффекта те-

рапии. Кроме того, необходимо избежать провока-

ции или усугубления уже имеющихся когнитивных

или психических расстройств. С этих позиций на-

значение препаратов леводопы также наиболее це-

лесообразно [16].

Терапия развернутых стадийПрогрессирование заболевания приводит к вы-

раженному дефициту дофамина, что проявляется

декомпенсированной стадией заболевания.

При этом симптомы болезни могут значительно на-

рушать повседневную деятельность пациентов.

Для обеспечения достаточного уровня активности

необходимы непосредственная стимуляция дофами-

новых рецепторов АДР и/или заместительная тера-

пия препаратами леводопы.

Терапия пациентов молодого и среднего возраста.Если пациенты не получали специфического лече-

ния или принимали ранее селегилин, амантадин или

антихолинергические препараты, назначают АДР.

При недостаточной эффективности АДР присоеди-

няют стандартные или пролонгированные препара-

ты леводопы. Если пациенты уже получали леводо-

пу, ее дозу повышают (при этом стандартную форму

препарата можно заменить пролонгированной)

и/или дополнительно назначают АДР.

Терапия пожилых пациентов. Пациентам назна-

чают стандартные препараты леводопы. Если они

были назначены ранее, то дозу повышают. В случа-

ях, когда эффект недостаточен при приеме 600 мг

леводопы в день, пациентам без когнитивных рас-

стройств с осторожностью добавляют АДР.

При плохой переносимости АДР можно назначить

амантадин.

Терапия поздних стадийВ первые годы болезни действие разовой дозы

препаратов леводопы продолжается 4—8 ч, что обес-

печивает равномерный терапевтический эффект при

3-разовом приеме препарата, а иногда даже при слу-

чайном пропуске одного-двух приемов. Это связано

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

43

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

с тем, что дофаминергические нейроны способны не

только синтезировать, но и накапливать дофамин,

постепенно и равномерно высвобождая его в течение

суток и более. На поздних стадиях заболевания (че-

рез 4—8 лет от появления первых симптомов) в связи

с прогрессирующей дегенерацией дофаминергиче-

ских нейронов существенно снижаются их накопи-

тельные (буферные) возможности, что приводит

к почти прямой зависимости концентрации дофами-

на в базальных ганглиях от концентрации леводопы

в плазме крови. Короткий период полувыведения ле-

водопы (1,5 ч) обусловливает выраженные колебания

концентрации дофамина в базальных ганглиях и из-

менение функциональной активности постсинапти-

ческих дофаминовых рецепторов, что проявляется

побочными эффектами в виде моторных флуктуаций

и лекарственных дискинезий.

Моторные флуктуации представляют собой вы-

раженные колебания двигательной активности

больного в течение дня, связанные с изменением ре-

акции на препараты леводопы. Выделяют следую-

щие варианты флуктуации:

— феномен истощения эффекта разовой дозы

леводопы (wearing off) характеризуется сокращением

продолжительности действия дозы, в результате чего

эффект препарата постепенно прекращается («исто-

щается») до времени приема следующей дозы;

— феномен отсроченного наступления эффекта

принятой дозы характеризуется началом действия

позже обычного срока (через 60 мин и более от мо-

мента приема препарата). Этот феномен усиливает-

ся при приеме препарата во время или после еды, за-

медленном опорожнении желудка, а также при при-

менении пролонгированных лекарственных форм

леводопы;

— феномен «включения — выключения» (on—

off). «Включение» характеризуется внезапным, а не

плавным, как раньше, началом действия препарата,

«выключение» — внезапным прекращением его дей-

ствия. В результате может наблюдаться, например,

резкий переход от относительно удовлетворительно-

го мобильного состояния (на фоне действия проти-

вопаркинсонических средств) к полной обездви-

женности. В одних случаях внезапное «включение»

или «выключение» происходит через определенное

время после приема леводопы (предсказуемые флу-

ктуации), но на поздней стадии эти переходы иногда

возникают без четкой временно’й зависимости от

приема препарата (непредсказуемые флуктуации);

— феномен «застывания» (freezing) — своеобраз-

ное проявление акинезии, характеризующееся вне-

запной непредсказуемой по времени возникновения

и продолжительности блокадой движения; застыва-

ние чаще всего возникает при ходьбе, нередко в на-

чале движения, при поворотах, прохождении через

ограниченное пространство (например, через двер-

ной проем) и возможно как на фоне действия препа-

рата леводопы, так и на фоне прекращения его дей-

ствия.

Лекарственные дискинезии (гиперкинезы) мо-

гут иметь различный характер (дистония, хорея,

атетоз, баллизм, миоклония, тики, акатизия). Их

появление обычно приурочено к определенным

фазам действия препаратов леводопы. Они могут

возникать:

— в момент начала и окончания действия препа-

рата (двухфазные дискинезии — как правило, это

хореический гиперкинез с элементами дистонии

и баллизма, преимущественно вовлекающий ниж-

ние конечности);

— на пике действия дозы леводопы (чаще всего

это хореический гиперкинез);

— на фоне прекращения действия очередной до-

зы — в период выключения (чаще всего болезненная

дистония, вовлекающая дистальные отделы конеч-

ностей или мышцы туловища и проявляющаяся ло-

кальным болезненным напряжением мышц).

Для коррекции моторных флуктуаций вначале

прибегают к увеличению кратности приема препа-

рата (но не чаще пяти раз в день), соответственно

уменьшая его разовую дозу. Традиционные препара-

ты леводопы можно заменить их аналогами пролон-

гированного действия (мадопар ГСС). При неэффе-

ктивности этого приема последовательно добавляют

другие препараты: АДР, ингибиторы МАО-В

и КОМТ. При замедленном наступлении эффекта

рекомендуют прием препарата за 40 мин до еды или

использование быстровсасывающихся лекарствен-

ных форм леводопы (например, диспергируемых

таблеток мадопара).

При дискинезиях пика дозы следует рассмотреть

возможность снижения разовой дозы леводопы и от-

мены селегилина, одновременно возмещая сниже-

ние эффективности лечения назначением или увели-

чением дозы агониста дофамина или амантадина.

В тяжелых случаях возможно назначение малых доз

атипичного нейролептика (клозапина или оланзапи-

на). При двухфазной дискинезии нельзя назначать

препараты пролонгированного действия, следует

увеличить разовую дозу и уменьшить число приемов

препаратов леводопы и/или назначить АДР.

При внезапном прекращении приема противо-

паркинсонических средств, резком уменьшении их

дозы или нарушении всасывания (вследствие забо-

левания желудочно-кишечного тракта) может раз-

виться акинетический криз, приковывающий боль-

ного к постели и нередко приводящий к тяжелой

дизартрии и дисфагии. Это неотложное состояние

требует в первую очередь поддержания жизненно

важных функций, водно-электролитного баланса,

адекватного питания, профилактики тромбоза глу-

боких вен голени, пневмонии, пролежней. Если

44

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

криз возник в результате отмены леводопы, то ее

следует назначить вновь, но в несколько более низ-

кой дозе, а затем повышать дозу до прежней в тече-

ние 1—2 сут. При нарушении глотания раствор дис-

пергируемого мадопара вводят через назогастраль-

ный зонд. В качестве дополнительного средства ис-

пользуют внутривенное капельное введение аманта-

дина сульфата.

Ведение пациентов на поздних стадиях БП ос-

ложняется также развитием симптомов и синдро-

мов, преимущественно устойчивых к действию про-

тивопаркинсонических препаратов (постуральной

неустойчивости и падений, застываний, вегетатив-

ной дисфункции, деменции). Оптимальные дозы

противопаркинсонических препаратов в большин-

стве случаев обеспечивают компромисс между улуч-

шением двигательной активности пациентов и ми-

нимальным уровнем побочных действий (дискине-

зии, ортостатическая гипотензия, психические рас-

стройства) [6—8].

Дополнительные методы леченияЛечебная физкультура. Общая тенденция боль-

ных, страдающих БП, к потере двигательной актив-

ности может быть преодолена разумным использо-

ванием физических методов лечения, которые

должны быть индивидуализированы в зависимости

от степени дезадаптации пациента. Физиотерапия

не должна быть чрезмерно интенсивной. Ее цель —

поддерживать подвижность в суставах, предотвра-

щать нарушение позы и ходьбы. С этой целью при-

меняются массаж, специальные упражнения, пас-

сивные движения в суставах с растяжением мышц,

лечебная ходьба. Частота и интенсивность занятий

подбираются индивидуально. В домашних условиях

пациентам рекомендуются пешие прогулки, занятия

на велотренажере, лечебная гимнастика. Больному

необходимо постоянно напоминать, что инвалиди-

зация может быть предотвращена или по крайней

мере значительно отсрочена регулярной физиче-

ской активностью, поддержание которой зависит

главным образом от самого пациента.

Диета. У пациентов с БП часто наблюдается

уменьшение массы тела, которое может быть обу-

словлено снижением аппетита в связи с депрессией,

побочными эффектами противопаркинсонических

препаратов (тошнотой), затруднением жевания.

В связи с этим пациенты должны придерживаться

сбалансированной диеты. На любых стадиях заболе-

вания в рацион питания должны быть включены во-

локнистая пища (фрукты, овощи, отруби) и доста-

точное количество воды (около 2 л в день) для про-

филактики и лечения запоров. На поздних стадиях

заболевания, когда отмечаются наиболее тяжелые

формы двигательных флуктуаций, пациентам следу-

ет придерживаться низкобелковой диеты (рекомен-

дуемая суточная доза белка 0,8 г на 1 кг массы тела).

При этом бо’льшую часть белковой пищи следует

принимать во второй половине дня. Пожилым па-

циентам, соблюдающим низкобелковую диету

и в связи с этим ограничивающим потребление мо-

лочных продуктов, необходимо включать в рацион

ежедневно от 1000—1500 мг кальция с целью профи-

лактики остеопороза. Если у пациента снижается

масса тела на фоне низкобелковой диеты, необходи-

мо под контролем диетолога увеличить содержание

в рационе углеводов и ненасыщенных жиров. В слу-

чаях, когда соблюдение сбалансированной диеты за-

труднено, следует назначить поливитамины.

ЗаключениеНа современном этапе лечение БП, включаю-

щее достижения фармакотерапии и подходы реаби-

литации, значительно улучшает качество жизни

и позволяет пациентам сохранять в течение многих

лет социально-бытовую активность.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

45

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

1. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М.

Болезнь Паркинсона и синдром

паркинсонизма. М., МЕДпресс; 1999.

2. Экстрапирамидные расстройства.

В.Н. Шток, И.А. Иванова-

Смоленская, О.С. Левин и др. (ред.).

М., МЕДпресс; 2002.

3. Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н.,

Магаева С.В. и др. Болезнь

Паркинсона. М., Медицина; 2002.

4. Jellinger K.A. Pathology of parkinson-

ism. In: Recent Developments in

Parkinson's Disease. N Y, Raven Press;

1986. p. 33—6.

5. Jancovic J. Theories on the ethiology

and pathogenesis of Parkinson's disease.

Neurology 1992; 42: 21—3.

6. Oertel W.H., Dodel R. Current thera-

peutic strategies of Parkinson's disease. In:

Parkinson's disease. Symptomatic versus

prevential therapy. 1994. p. 10—35.

7. Quinn N. Drug treatment of

Parkinson's disease. BMJ 1995;310:575-9.

8. Шток В.Н., Федорова Н.В. Лечение

паркинсонизма. М.; 1997.

9. Болезни нервной системы.

Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульман (ред.). 4-е

изд. М., Медицина; 2005.

10. Rinne U.K., Molsa P. Levodopa with

benserazide or carbidopa in Parkinson's

disease. Neurology 1979;29: 1584—9.

11. Olanow C.W. The scientific basis for

the current treatment of Parkinson's dis-

ease. Annu Rev Med 2004;55:41—60.

12. Katzenschlager R., Lees A. J.

Treatment of Parkinson's disease: levodopa

as the first choice. J Neurol 2002;249

(Suppl 2): II/19—II/24.

13. The Parkinson Study Group.

Levodopa and the progression of

Parkinson's disease. N Engl J Med

2004;351:2498—508.

14. Протокол ведения больных:

болезнь Паркинсона. Проблемы

стандартизации в здравоохранении

2005;(3): 74—167.

15. Miyasaki J.M., Martin W.,

Suchowersky O. et al. Practice parameter:

Initiation of treatment for Parkinson's dis-

ease. An evidence-based review report of

the quality standards subcommittee of the

American Academy of Neurology.

Neurology 2002;58:11—7.

16. Olanow C.W., Koller W.C. An algo-

rithm (decision tree) for the management

of Parkinson's disease: treatment guide-

lines. Neurology 1998;50 (Suppl 3):5—46.

Л И Т Е Р А Т У Р А

ВведениеУлучшение сократительной функции кардио-

миоцитов и защита их от ишемического поврежде-

ния за счет оптимизации процессов внутриклеточ-

ного метаболизма — одна из первоочередных целей

фармакотерапии ишемической болезни сердца

(ИБС) и хронической сердечной недостаточности

(ХСН), достичь которой пытались с помощью раз-

личных лекарственных препаратов. Большинство

из них (рибоксин, кокарбоксилаза и другие) не оп-

равдывали себя с точки зрения влияния на клини-

ческие проявления и прогноз болезней сердечно-

сосудистой системы несмотря на фундаментальное

патофизиологическое обоснование их действия

и положительный опыт применения на экспери-

ментальных моделях. Триметазидин — первый пре-

парат «метаболического» ряда, обоснованность ис-

пользования которого доказана в крупных клини-

ческих исследованиях, проведенных в соответст-

вии с принципами так называемой медицины, ос-

нованной на доказательствах (evidence-based medi-

cine) [1].

Триметазидин в лечении различных форм ИБСОсобенности механизма действия триметазиди-

на предопределили его применение при различных

формах ИБС. Уже в 1990 г. L. Brottier и соавт. [2] про-

демонстрировали явное (по сравнению с плацебо)

уменьшение выраженности симптомов тяжелой

ИБС спустя 6 мес непрерывного лечения триметази-

дином в дополнение к стандартной антиангиналь-

ной терапии. У всех пациентов также была конста-

тирована ХСН, обусловленная ИБС (ишемическая

кардиомиопатия). После курса приема триметази-

дина фракция выброса левого желудочка оказалась

достоверно выше по сравнению с таковой у пациен-

тов, не получавших этого препарата.

46

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

TRIMETAZIDINE IN THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES: VERIFIED CAPACITIES ANDPROSPECTS

V.V. Fomin, S.V. MoiseyevDepartment of Therapy and Occupational Diseases I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

Trimetazidine is a drug that optimizes cardiomyocytic metabolism under hypoxia and has a verified efficacy in the

treatment of stable angina pectoris and ischemic cardiomyopathy. Clinical and experimental findings also point to

the validity of its inclusion into the standard treatment regimens for chronic heart failure. Additional indications for

the use of trimetazidine can be defined when there is evidence for its positive effects on long-term prognosis in

patients with coronary heart disease and chronic heart failure and when its benefits in non-coronary-induced

myocardial damage are shown.

Key words: trimetazidine, coronary heart disease, chronic heart failure, treatment

Контакты: Виктор Викторович Фомин Fomin-vic@mtu-net.ru

Триметазидин — препарат, оптимизирующий метаболизм кардиомиоцитов в условиях гипоксии, обладает до-

казанной эффективностью при лечении стабильной стенокардии и ишемической кардиомиопатии. Результа-

ты клинических и экспериментальных исследований указывают также на обоснованность его присоединения

к стандартным схемам лечения хронической сердечной недостаточности. Определение дополнительных пока-

заний к назначению триметазидина возможно при подтверждении его положительного влияния на долгосроч-

ный прогноз пациентов с ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью, а также

демонстрации пользы от применения этого препарата при некоронарогенных поражениях миокарда.

Ключевые слова: триметазидин, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, лечение

ТРИМЕТАЗИДИН В ЛЕЧЕНИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ: ДОКАЗАННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИИ ПЕРСПЕКТИВЫ

В.В. Фомин, С.В. Моисеев

Кафедра терапии

и профзаболеваний

ММА им. И.М. Сеченова

Не следует, очевидно, противопоставлять триме-

тазидин стандартным схемам антиангинальной те-

рапии; он, скорее, может служить полезным с точки

зрения дальнейшего уменьшения выраженности

симптомов дополнением, эффективность которого

может быть изучена в сравнении с истинным плаце-

бо. Возможность комбинации триметазидина с пре-

паратами, составляющими основу лечения ИБС —

β-адреноблокаторами, антагонистами кальция (как

недигидропиридиновыми, так и длительно действу-

ющими дигидропиридиновыми), предопределена

отсутствием его вмешательства в параметры систем-

ной гемодинамики, в том числе АД и частоту сердеч-

ных сокращений [3]. Сочетание триметазидина

с дилтиаземом позволило достоверно уменьшить ча-

стоту приступов стенокардии и повысить переноси-

мость физических нагрузок, при этом дополнитель-

ных нежелательных явлений не наблюдалось [4, 5].

У больных стабильной стенокардией присоединение

триметазидина к пропранололу оказалось достовер-

но более эффективным по сравнению с комбинаци-

ей последнего с изосорбида динитратом [6].

Эффективность сочетания β-адреноблокаторов

с триметазидином, продемонстрированная на срав-

нительно небольших группах больных стабильной

стенокардией [7], в дальнейшем стала объектом изу-

чения в контролируемых исследованиях. P. Sellier

и соавт. [8] рандомизировали 223 больных стабиль-

ной стенокардией на получение атенолола с плацебо

или комбинации атенолола с триметазидином за-

медленного высвобождения (триметазидин-МВ).

Исследованию предшествовал «отмывочный» пери-

од продолжительностью 3 нед, в течение которых

пациенты получали только атенолол и им дважды

выполняли нагрузочную ЭКГ-пробу, которую по-

вторяли спустя 8 нед после рандомизации. По завер-

шении наблюдения оказалось, что прием тримета-

зидина сопровождался достоверным (р=0,005) уве-

личением периода до появления депрессии сегмента

ST на 1 мм, составившим 44 с по сравнению с груп-

пой плацебо. Кроме того, сочетание атенолола

с триметазидином приводило к удлинению времен-

но’го интервала, предшествовавшего ангинальным

болям, обусловливавшим прекращение физической

нагрузки [8].

В крупном (426 больных стабильной стенокар-

дией) исследовании TRIMPOL II оценивали влия-

ние триметазидина, присоединенного к метопроло-

ла тартрату, назначавшемуся по 50 мг 2 раза в сутки,

на толерантность к физическим нагрузкам, опреде-

лявшуюся за 1 нед до рандомизации, исходно, а так-

же на 4-й и 12-й неделях лечения. По сравнению

с комбинацией плацебо с метопролола тартратом

сочетание последнего с триметазидином сопровож-

далось достоверным улучшением переносимости

физических нагрузок, уменьшением частоты анги-

нальных приступов и потребности в нитратах

(табл. 1). Переносимость триметазидина была хоро-

шей [9]. Аналогичные данные, указывающие на воз-

можность существенного повышения эффективно-

сти метопролола с помощью присоединения триме-

тазидина, были получены в рандомизированном ис-

следовании, включавшем 108 больных стенокардией

напряжения [10].

Оправдано ли присоединение триметазидина

в ситуации, когда антиангинальная терапия полно-

стью подобрана, или же его преимущества заметны

только в комбинации с β-адреноблокаторами?

В.А. Алмазов и соавт. [11] изучили изменение клини-

ческих проявлений миокардиальной ишемии и пере-

носимости физических нагрузок при лечении β-ад-

реноблокаторами и/или нитратами в комбинации

с триметазидином или плацебо больных стабильной

стенокардией. У части из них была также выполнена

стресс-эхокардиография (ЭхоКГ) с добутамином,

целью которой было определение динамики наруше-

ния локальной сократимости миокарда ишемиче-

ской природы под действием триметазидина. В груп-

пе, принимавшей триметазидин, удалось добиться

достоверных по сравнению с принимавшими плаце-

бо снижения частоты приступов стенокардии, а так-

же улучшения большинства параметров, характери-

зующих толерантность к физическим нагрузкам. Со-

поставление результатов исходного стресс-эхокар-

диографического теста с проведенным спустя 30

дней приема триметазидина выявило статистически

значимые удлинение периода, предшествующего по-

явлению эхокардиографических признаков ишемии

миокарда, увеличение времени до возникновения

болей за грудиной, а также пороговой дозы добута-

мина [11]. Таким образом, влияние триметазидина на

клинические проявления ИБС и оцененную с помо-

щью нагрузочных ЭКГ-проб переносимость физиче-

ских нагрузок у больных стабильной стенокардией,

получающих базисную антиангинальную терапию,

подтверждается уменьшением площади индуциро-

ванных ишемией нарушений локальной сократимо-

сти миокарда левого желудочка, регистрируемых при

стресс-ЭхоКГ с добутамином.

С помощью стресс-ЭхоКГ с добутамином

R. Bellardinelli и соавт. [12] оценивали влияние три-

метазидина на сократительную способность мио-

карда у больных ишемической кардиомиопатией

(фракция выброса левого желудочка не превышала

38%). Все пациенты получали препараты, показан-

ные при ИБС и ХСН (ингибиторы ангиотензин-

превращающего фермента, диуретики, сердечные

гликозиды, а также β-адреноблокаторы и нитраты).

Стресс-ЭхоКГ с добутамином выполняли исходно

и спустя 2 мес приема триметазидина или плацебо.

Только в группе, принимавшей триметазидин,

к концу исследования было констатировано досто-

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

47

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

верное улучшение сократимости 99 из 179 оценен-

ных сегментов миокарда левого желудочка (суммар-

но +30,3% по сравнению с исходной величиной;

р=0,005 по сравнению с плацебо). Использование

триметазидина сопровождалось также существен-

ным увеличением фракции выброса левого желудоч-

ка на 14% по сравнению с исходной (p<0,001)

и улучшением параметров, характеризующих пере-

носимость физических нагрузок [12].

«Острые» эффекты триметазидина у пациентов,

перенесших острый инфаркт миокарда с зубцом Q,

изучены А.С. Бушмелевым и соавт. [13] с помощью

стресс-ЭхоКГ с добутамином, проводившейся ис-

ходно и спустя 24 ч, на 3-й час после однократного

приема триметазидина в дозе 60 мг. Прием препара-

та приводил к существенному улучшению показате-

лей, описывающих локальную сократимость левого

желудочка [13]. Данный эффект триметазидина,

подтвержденный и в более продолжительных иссле-

дованиях [14], может быть по крайней мере частич-

но объяснен его влиянием на кардиомиоциты, со-

кратимость которых обратимо ухудшена в связи со

стойкой гипоперфузией [15], т.е. находящиеся в со-

стоянии гибернации [16—18]. Улучшение локальной

сократимости миокарда при лечении ишемической

кардиомиопатии триметазидином доказывают так-

же результаты радиоизотопной сцинтиграфии мио-

карда с технецием-99m-MIBI [19].

Применение триметазидина у больных ИБС в сочетании с сахарным диабетом и у пожилыхПоложительный опыт применения триметази-

дина накоплен у больных ИБС, сочетающейся с са-

харным диабетом 2-го типа. Ю.А. Федоткина и со-

авт. [20] при проведении повторных велоэргометри-

ческих проб констатировали достоверное удлинение

периода, предшествующего депрессии сегмента ST,

увеличение выполняемой работы с одновременным

уменьшением потребности в нитратах при примене-

нии триметазидина у пациентов, страдающих ИБС,

более выраженные именно в группе с сахарным диа-

бетом 2-го типа [20].

Крупное (700 включенных пациентов) исследо-

вание TRIMPOL I было посвящено оценке эффек-

тивности и безопасности триметазидина у больных

стенокардией напряжения, получающих стандарт-

ную антиангинальную терапию — β-адреноблока-

торы, антагонисты кальция, пролонгированные

нитраты (но не только β-адреноблокатор, как в ра-

нее обсуждавшемся исследовании TRIMPOL II).

Спустя 4 нед лечения триметазидином были отме-

чены существенное улучшение переносимости фи-

зических нагрузок, подтверждаемое результатами

повторной велоэргометрической пробы, а также

снижение частоты приступов стенокардии и по-

требности в нитратах [21]. Анализ группы участво-

вавших в исследовании пациентов, страдавших са-

48

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

Таблица 1. В л и я н и е к о м б и н а ц и и м е т о п р о л о л а т а р т р а т а с т р и м е т а з и д и н о м ( n = 1 7 9 ) и л и п л а ц е б о ( n = 1 6 8 ) н а п е р е н о с и м о с т ь ф и з и ч е с к и х н а г р у з о к и к л и н и ч е с к и е п а р а м е т р ы у б о л ь н ы х с т а б и л ь н о й с т е н о к а р д и е й : и с с л е д о в а н и е T R I M P OL I I ( а д а п т и р о в а н о и з [ 9 ] )

ПоказательНедели лечения

0 (исходно) 12 (завершение иссследования)

Период, предшествующий депрессии сегмента ST на 1 мм, с

плацебо 357±116 381±148триметазидин 341±114 427±134**

Продолжительность физической нагрузки, сплацебо 432±111 458±134триметазидин 420±108 485±122*

Максимальная депрессия сегмента ST, ммплацебо 1,73±0,63 1,71±0,72триметазидин 1,67±0,46 1,42±0,71**

Период, предшествующий болям за грудиной, сплацебо 383±117 423±150триметазидин 372±116 465±124**

Среднее число приступов стенокардии в неделюплацебо 4,2±4,3 3,3±4,2триметазидин 4,0±3,2 2,1±2,4**

Среднее число случаев, когда возникала потребность в нитратах за 1 неделю

плацебо 3,1±3,3 2,3±3,9триметазидин 2,8±2,5 1,5±1,9*

Примечание. * p<0,05, **p<0,01 по сравнению с плацебо.

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

харным диабетом 2-го типа, показал достоверное

увеличение толерантности к физическим нагруз-

кам, периодов, предшествующих депрессии сег-

мента ST на 1 мм, и возникновению загрудинных

болей, выполняемой работы. Как и у всех включен-

ных в исследование больных, в группе с сахарным

диабетом триметазидин способствовал уменьше-

нию частоты приступов стенокардии и потребно-

сти в нитратах [22].

G. Fragasso и соавт. [23] продемонстрировали

достоверное увеличение фракции выброса левого

желудочка у пациентов с ишемической кардиомио-

патией и сахарным диабетом 2-го типа спустя 6 мес

лечения триметазидином. При этом у значительной

части пациентов было отмечено исчезновение кли-

нических признаков ХСН вплоть до достижения

ими I функционального класса (NYHA).

Присоединение триметазидина к стандартной

антиангинальной терапии (β-адреноблокаторы, ан-

тагонисты кальция, пролонгированные нитраты)

приводит к достоверному улучшению толерантно-

сти к физическим нагрузкам и качества жизни по-

жилых (возраст 65—80 лет) больных стабильной сте-

нокардией [24].

Таким образом, у больных стенокардией напря-

жения, относящихся к категории высокого риска,

например страдающих сахарным диабетом или по-

жилых, триметазидин сохраняет эффективность,

в пользу которой свидетельствует, прежде всего, его

способность увеличивать переносимость физиче-

ских нагрузок дополнительно к действию стандарт-

ной антиангинальной терапии. Подтверждением

пользы от присоединения триметазидина к β-адре-

ноблокаторам, антагонистам кальция или пролон-

гированным нитратам служат результаты рандоми-

зированных контролированных исследований, на-

пример, хорошо известного исследования TACT

(табл. 2) [25].

Возможности применения триметазидина при инфаркте миокардаИсследование LIST, включавшее 94 больных

острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента

ST c доказанной при коронароангиографии окклю-

зией инфарктсвязанной артерии, было проведено

с целью выявления возможностей триметазидина

в ограничении площади зоны ишемического некро-

за миокарда. После рандомизации больные получа-

ли болюсную инфузию 40 мг триметазидина, в тече-

ние последующих 2 сут — еще 2 инфузии по 60 мг

препарата или плацебо. В дальнейшем всем боль-

ным выполняли чрескожную транслюминальную

коронароангиопластику. Бо’льшая скорость подъема

сегмента ST, отмеченная в группе, в которой приме-

нялся триметазидин, может отражать более быстрое

развитие реперфузии ишемизированных участков,

но не является убедительным аргументом в пользу

способности триметазидина уменьшать размер ин-

фаркта миокарда [26]. Парентеральное применение

триметазидина при остром инфаркте миокарда нуж-

дается, таким образом, в дополнительных исследо-

ваниях, в которых должны быть оценены не только

параметры ЭКГ, мониторировавшиеся в исследова-

50

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

Таблица 2. В л и я н и е п р и с о е д и н е н и я т р и м е т а з и д и н а ( n = 8 6 ) к с т а н д а р т н о й а н т и а н г и н а л ь н о йт е р а п и и в с р а в н е н и и с п л а ц е б о ( n = 8 0 ) н а п е р е н о с и м о с т ь ф и з и ч е с к и х н а г р у з о ки к л и н и ч е с к и е п а р а м е т р ы п р и с т а б и л ь н о й с т е н о к а р д и и : и с с л е д о в а н и е TA C T ( а д а п т и р о в а н о и з [ 2 7 ] )

ПоказательНедели лечения

0 12

Период, предшествующий депрессии сегмента ST на 1 мм, с

плацебо 411,8±15,2 428,5±17,3триметазидин 389,0±15,3 479,6±18,6*

Продолжительность физической нагрузки, сплацебо 435,3±14,8 458,9±16,2триметазидин 417,7±14,2 506,8±17,7***

Период, предшествующий болям за грудиной, сплацебо 415,1±16,5 436,4±18,5триметазидин 417,0±16,9 517,3±21,0****

Среднее число приступов стенокардии в неделюплацебо 6,8±0,7 5,1±0,7триметазидин 5,6±0,6 2,7±0,5**

Среднее число случаев, когда возникала потребность в нитратах за 1 неделю

плацебо 5,5±0,8 4,1±0,9триметазидин 5,2±0,9 2,8±0,8

Примечание. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,005, ****p<0,001 по сравнению с плацебо.

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

нии LIST, но и клинические исходы и размеры уча-

стка ишемического некроза, описываемые с помо-

щью радиоизотопных методов.

Влияние триметазидина на систолическую функцию левого желудочкаМногочисленные результаты эксперименталь-

ных исследований [27] позволяют предполагать спо-

собность триметазидина предупреждать нарушения

сократительной функции миокарда левого желудоч-

ка. Так, по данным I. Tabbi-Anneni и соавт. [28], три-

метазидин приводил к уменьшению выраженности

миокардиального ремоделирования, плотности ад-

ренергических рецепторов и плазменного уровня

мозгового натрийуретического пептида — общепри-

знанного маркера ХСН [29, 30] — у крыс с ХСН.

Уменьшение концентрации другого представителя

семейства натрийуретических пептидов — предсерд-

ного, указывающее на уменьшение выраженности

ХСН, было отмечено при применении триметазиди-

на и в другой экспериментальной работе [31]. Воз-

можности триметазидина в защите кардиомиоцитов

от повреждения перекисями и свободными радика-

лами, а также оптимизации функции митохондрий,

особенно четко регистрируемые в условиях гипок-

сии [32, 33], обеспечивают улучшение прогноза при

экспериментальной ХСН, констатируемое, напри-

мер, по увеличению выживаемости сирийских хомя-

ков с генетически детерминированной кардиомио-

патией [34].

В клинических исследованиях удалось проде-

монстрировать достоверное увеличение фракции

выброса левого желудочка в результате лечения па-

циентов с ишемической кардиомиопатией [35—38],

в том числе сочетающейся с сахарным диабетом 2-го

типа [39]. Результаты рандомизированного плацебо-

контролируемого исследования, выполненного

G. Fragasso и соавт. [40], свидетельствуют о том, что

присоединение триметазидина к стандартной тера-

пии ХСН сопровождается уменьшением ее выра-

женности, констатируемым по уменьшению функ-

ционального класса (NYHA), снижением конечного

диастолического объема и достоверным ростом

фракции выброса левого желудочка (с 36±7% исход-

но до 43±10%; p=0,002) в конце лечения, продол-

жавшегося в среднем 13±3 мес. У больных, не полу-

чавших триметазидин, было зарегистрировано даль-

нейшее ухудшение показателей, характеризующих

сократительную функцию миокарда левого желу-

дочка.

ЗаключениеСтабильная стенокардия остается первоочеред-

ным показанием к применению триметазидина. Ос-

новная цель назначения триметазидина у этой кате-

гории пациентов, получающих β-адреноблокаторы,

антагонисты кальция и/или пролонгированные ни-

траты, — дальнейшее увеличение толерантности

к физическим нагрузкам и улучшение качества жиз-

ни, которых удается добиться даже в группах высо-

кого риска (пожилые; пациенты, страдающие сахар-

ным диабетом 2-го типа). Накапливающийся опыт

применения триметазидина при ишемической кар-

диомиопатии [41] указывает на способность этого

препарата улучшать параметры, характеризующие

сократимость левого желудочка (в том числе фрак-

цию выброса), и уменьшать клинические проявле-

ния, прежде всего возникающую при физической

нагрузке одышку. В связи с этим уже в настоящее

время можно предполагать обоснованность присое-

динения триметазидина к стандартным схемам лече-

ния ХСН, хотя это, очевидно, требует доказательст-

ва в специальных контролируемых клинических ис-

следованиях. Несомненно актуальны и попытки

подтверждения положительного влияния тримета-

зидина на долгосрочный прогноз пациентов с ИБС

и/или ХСН. Перспективной областью применения

триметазидина могут также стать некоронарогенные

заболевания миокарда (миокардиты, дилатационная

кардиомиопатия, поражение сердца при системной

склеродермии, токсические, в том числе лекарст-

венные, кардиомиопатии).

В настоящее время в России пациентам, нужда-

ющимся в приеме триметазидина МВ, приходится

выбирать между оригинальным препаратом и един-

ственным дженериком, поступившим в продажу,

отечественным препаратом Депренормом МВ (ЗАО

«Канонфарма продакшн»). Депренорм МВ при до-

казанной биоэквивалентности Предукталу МВ

и значительно более низкой цене является в настоя-

щее время пока единственной альтернативой ориги-

нальному препарату.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

51

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

1. McClellan K.J., Plosker G.L.

Trimetazidine. A review of its use in stable

angina pectoris and other coronary condi-

tions. Drugs 1999;58(1):143—57.

2. Brottier L., Barat J.L., Combe C. et al.

Therapeutic value of a cardioprotective

agent in patients with severe ischemic car-

diomyopathy. Eur Heart J 1990;11:

207—12.

3. Detry J.M., Sellier P., Pennaforte S. et

al. Trimetazidine: a new concept in the

treatment of angina. Comparison with

propranolol in patients with stable angina.

Br J Clin Pharmacol 1994;37:279—88.

4. Manchanda S.C., Krishnaswami S.

Combination treatment with trimetazidine

and diltiazem in stable angina pectoris.

Heart 1997;78(4):353—7.

5. Levy S. for the Group of South of

France Investigators. Combination therapy

of trimetazidine with diltiazem in patients

with coronary artery disease. Am J Cardiol

1995;76:12B—16B.

6. Michaelides A.P., Spiropoulos K.,

Dimoupoulos K. et al. Antianginal efficacy

of the combination of trimetazidine-pro-

pranolol compared with isosorbide dini-

Л И Т Е Р А Т У Р А

52

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

trate-propranolol in patients with stable

angina. Clin Drug Invest 1997;13:8—14.

7. Michaelides A.P., Vyssoulis G.P.,

Bonoris P.B. Beneficial effects of

trimetazidine in men with stable angina

under beta-blocker treatment. Curr Ther

Res 1989;46:565—76.

8. Sellier P., Broustet J.P. Assessment of

anti-ischemic and antianginal effect at

trough plasma concentration and safety of

trimetazidine MR 35 mg in patients with

stable angina pectoris: a multicenter, dou-

ble-blind, placebo-controlled study. Am J

Cardiovasc Drugs 2003;3(5):361—9.

9. Шаленкова М.А., Алексеева О.П.,

Криштопенко С.В., Семенова А.К.

Эффективность совместного

применения триметазидина и

β-адреноблокатора для лечения

стабильной стенокардии. Клин

фармакол тер 2005;14(3):38—40.

10. Szwed H., Sadowski Z., Elikowski W.

et al. Combination treatment in stable

effort angina using trimetazidine and

metoprolol. Eur Heart J 2001;22:2267—74.

11. Алмазов В.А., Шляхто Е.В.,

Нифонтов Е.М. и др.

Антиишемическая эффективность

триметазидина у больных со

стабильной стенокардией.

Кардиология 2000;40(6):40—2.

12. Bellardinelli R., Purcaro A. Effects of

trimetazidine on the contractile response

of chronically dysfunctional myocardium

to low-dose dobutamine in ischemic car-

diomyopathy. Eur Heart J 2001;22:

2164—70.

13. Бушмелев А.С., Ануфриева Е.Н.,

Тарловская Е.И. Влияние однократного

приема 60 мг триметазидина на

сочетанный постинфарктный

ишемический синдром

и патологическую нагрузочную

реакцию левого желудочка. Клин

фармакол тер 2002;11(3):66—8.

14. Бузиашвили Ю.И., Маколкин В.И.,

Осадчий К.К. и др. Влияние

триметазидина на обратимую

дисфункцию миокарда при

ишемической болезни сердца.

Кардиология 1999;39(6):33—8.

15. Renaud J.F. Internal pH, Na+ and

Ca++ regulation by trimetazidine during

cardiac cell acidosis. Cardiovasc. Drugs

Ther 1988;1:677—86.

16. Rahimtoola S.H. The hibernating

myocardium. Am Heart J 1989;117:

211—21.

17. Vanoverschelde J.-L., Wijns W.,

Borgers M. et al. Chronic myocardial

hibernation in humans. From bedside to

bench. Circulation 1997;95:1961—71.

18. Schwarz E.R., Schaper J.,

Krivokapich J. et al. Myocyte degeneration

and cell death in hibernating human

myocardium. J Am Coll Cardiol

1996;27:1577—85.

19. El-Kady T., El-Sabban K., Gabaly M.

et al. Effects of trimetazidine on myocar-

dial perfusion and the contractile response

of chronically dysfunctional myocardium

in ischemic cardiomyopathy: a 24-month

study. Am J Cardiovasc Drugs

2005;5(4):271—8.

20. Федоткина Ю.А., Панченко Е.П.

Антиишемическая эффективность

триметазидина у больных

ишемической болезнью сердца,

стабильной стенокардией

и нарушениями углеводного обмена.

Кардиология 2002;42(2):28—33.

21. Szwed H., Pachocki R., Domzal-

Bochenska P. et al. Efficacy and tolerance

of trimetazidine, a metabolic antianginal,

in combination with a hemodynamic

antianginal in stable exertion angina.

TRIMPOL I, a multicenter study. Presse

Med 2000;29(10):533—8.

22. Szwed H., Sadowski Z., Pachocki R.

et al. The antiischemic effects and tolera-

bility of trimetazidine in coronary diabetic

patients. A substudy from TRIMPOL-1.

Cardiovasc Drugs Ther 1999;13(3):

217—22.

23. Fragasso G., Piatti P.M., Monti L. et

al. Short- and long-term beneficial effects

of trimetazidine in patients with diabetes

and ischemic cardiomyopathy. Am Heart J

2003;146(5):E18.

24. Сыркин А.Л., Лепахин В.К.,

Фитилев С.Б. и др. Триметазидин при

стабильной стенокардии напряжения

у больных старше 65 лет. Кардиология

2002;42(6):24—31.

25. Chazov E.I., Lepakchin V.K.,

Zharova E.A. et al. Trimetazidine in

Angina Combination Therapy — the

TACT study: trimetazidine versus conven-

tional treatment in patients with stable

angina pectoris in a randomized, placebo-

controlled, multicenter study. Am J Ther

2005;12(1):35—42.

26. Steg P.G., Grollier G., Gallay P. et al.

A randomized double-blind trial of

trimetazidine as adjunctive therapy to pri-

mary PTCA for acute myocardial infarc-

tion. Evidence for improved myocardial

reperfusion from ST-segment analysis. Eur

Heart J 1998;19:365.

27. Cargoni A., Pasini E., Ceconi C. et al.

Insight into cytoprotection with metabolic

agents. Eur Heart J 1999;1 (Suppl

O):O40—O48.

28. Tabbi-Anneni I., Helies-Toussaint C.,

Morin D. et al. Prevention of heart failure

in rats by trimetazidine treatment: a conse-

quence of accelerated phospholipid

turnover? J Pharmacol Exp Ther

2003;304(3):1003—9.

29. Елисеев О.М. Натрийуретические

пептиды. Эволюция знаний. Тер арх

2003;75(9):40—6.

30. Tsutamoto T., Wada A., Maeda K. et

al. Plasma brain natriuretic peptide level as

a biochemical marker of morbidity and

mortality in patients with asymptomatic or

minimally symptomatic left ventricular

dysfunction. Comparison with plasma

angiotensin II and enddothelin-1. Eur

Heart J 1999;20:1799—807.

31. Morgan E.E., Young M.E.,

McElfresh T.A. et al. Chronic treatment

with trimetazidine reduces the upregula-

tion of atrial natriuretic peptide in heart

failure. Fundam Clin Pharmacol

2006;20(5):503—5.

32. Guarnieri C., Muscari C. Effect of

trimetazidine on mitochondrial function

and oxidative damage during reperfusion

of ischemic hypertrophied rat myocardi-

um. Pharmacology 1993;46(6):324—31.

33. Fantini E., Athias P., Demaison L.,

Grynberg A. Protective effects of

trimetazidine on hypoxic cardiac myocytes

from the rat. Fundam Clin Pharmacol

1997;11(5):427—39.

34. D'hahan N., Taouil K., Dassouli A.,

Morel J.E. Long-term therapy with

trimetazidine in cardiomyopathic Syrian

hamster BIO 14:6. Eur J Pharmacol

1997;328(2—3):163—74.

35. Shlyakhto E.V., Almazov V.A.,

Nifontov E.M. et al. Antianginal effects of

trimetazidine and left ventricular function

improvement in patients with stable angina

pectoris. Am J Cardiovasc Drugs

2002;2(2):119—24.

36. Терещенко С.Н., Акимова О.С.,

Демидова О.В. и др. Цитопротектор

триметазидин в комплексной терапии

тяжелой постинфарктной хронической

сердечной недостаточности.

Кардиология 1999;39(9):48—52.

37. Недошивин А.В., Кутузова А.Э.,

Нестерова И.В. и др. Триметазидин

в коррекции хронической сердечной

недостаточности у больных

ишемической болезнью сердца.

Кардиология 2002;42(3):12—5.

38. Vitale C., Wajngaten M., Sposato B. et

al. Trimetazidine improves left ventricular

function and quality of life in elderly

patients with coronary artery disease. Eur

Heart J 2004;25(20):1814—21.

39. Thrainsdottir I.S., von Bibra H.,

Malmberg K., Ryden L. Effects of

trimetazidine on left ventricular function

in patients with type 2 diabetes and heart

failure. J Cardiovasc Pharmacol

2004;44(1):101—8.

40. Fragasso G., Palloshi A., Puccetti P.

et al. A randomized clinical trial of

trimetazidine, a partial free fatty acid oxi-

dation inhibitor, in patients with heart

failure. J Am Coll Cardiol

2006;48(5):992—8.

41. Bertomeu-Gonzalez V., Bouzas-

Mosquera A., Kaski J.C. Role of trimetazi-

dine in management of ischemic car-

diomyopathy. Am J Cardiol

2006;98(5A):19J—24J.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

53

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

КАЛЬЦИТРИОЛ В ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

ВТОРИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗАУ БОЛЬНЫХ НА ПРОГРАММНОМ

ГЕМОДИАЛИЗЕ

В.Ю. Шило, А.Ю. Денисов, И.М. ТаубинскийЦентр диализа

при ГКБ №20, Москва

CALCITRIOL IN PATHOGENETIC THERAPY OF SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM IN PATIENTS ON MAINTENANCE HEMODIALYSIS

V. Yu. Shilo, A.Yu. Denisov, I.M. TaubinskiyDialysis Center, City Clinical Hospital No. 20

Calcitriol deficiency is one of the main causes of secondary hyperparathyroidism (2HPT) in patients on maintenance hemodialy-

sis. Apart from classic role in calcium-phosphorus homeostasis, calcitriol demonstrates pleiotropic effects that are realized via

cell differentiation and gene expression. Correction of calcitriol deficiency results in decrease overproduction of parathyroid hor-

mone (PTH) and has beneficial influence on patients' survival. Limiting factors of calcitriol administration are hypercalcaemia,

hyperphosphatemia, (Са × РО4 )> 4,4. We investigate efficacy and safety of calcitriol (Rocaltrol, Hoffmann La Roche,

Switzerland) in 6 month comparative study in 2 groups of patients: 1 group (n=30) received Rocaltrol every day in prescribe dose,

2 group (n=31) intake same dose of Rocaltrol 3 times per week (oral pulse therapy). In both groups were seen statistically signifi-

cant decrease of PTH level (1group — from 44,4±21,6 to 37,6±18,1, and 2 group — from 43,7±21,4 to 35,8±17,2). Patients

from 1 group demonstrate statistically significant increase in serum levels of Ca and Са × РО4, while in 2 group these changes

were not significant. We also investigated the prevalence and clinical significance of 2HPT in population of big ambulatory dialy-

sis unit (360 pts, from 2005 to 2006). The prevalence of 2HPT was 45%, while low-turnover adinamic bone disease in 34%, and

target PTH levels have only 21%. Approximately half of the patients with HPT has elevated Са × РО4, mainly due to high phos-

phorus level, that is the main limiting factor in administration of D-hormone preparation. In conclusion, Rocaltrol is effective

and safe formulation in management of initial and moderate 2HPT in condition of obligatory strict control of phosphorus, Ca

and Са × РО4. The oral pulse therapy is likely to be superior in comparison with every day administration, demonstrating same

efficacy but less prone to hypercalcaemia.

Key words: high bone turnover, renal osteodystrophy, mineral bone density, chronic renal failure, calcium-phosphorus metabolism, renal

replacement therapy

Контакты: Шило Валерий Юрьевич nephrolog@mail.ru

Дефицит кальцитриола (активного метаболита D3) является одной из важнейших причин возникновения вторичного ги-

перпаратиреоза (ВГПТ) у больных на программном гемодиализе. Помимо классической роли в регуляции фосфорно-

кальциевого обмена кальцитриол обладает и плейотропными эффектами, реализуемыми через влияние на клеточную

дифференцировку и экспрессию генов. Коррекция дефицита кальцитриола препаратами D-гормона снижает избыточ-

ную продукцию паратгормона (ПТГ) и благоприятно влияет на выживаемость больных. Лимитирующими факторами

при терапии кальцитриолом являются гиперкальциемия, гиперфосфатемия, повышение (Са × РО4) > 4,4. Для оценки эф-

фективности и безопасности кальцитриола (рокальтрол; «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария) в коррекции ВГПТ

у больных на программном диализе проведено исследование, в котором на протяжении 6 мес сравнивали ежедневный

прием препарата (1-я группа, n=30) и эквивалентных доз в виде пульс-терапии (2-я группа, n=31). У больных обеих групп

отмечено достоверное снижение уровня ПТГ (1-я группа — с 44,4±21,6 до 37,6±18,1 пг/мл, 2-я группа — с 43,7±21,4 до

35,8±17,2 пг/мл). У больных 1-й группы к концу исследования отмечено достоверное повышение уровня Са и Са × РО4,

в то время как во 2-й группе Са и Са × РО4 достоверно не изменялись. Нами также изучены распространенность и кли-

ническая значимость ВГТП у больных амбулаторного диализного центра. ВГПТ выявлен примерно у 45% больных, в то

время как адинамическая болезнь кости — у 34%, а целевые значения ПТГ имеют только 21% больных. Примерно у по-

ловины больных, которым показано лечение кальцитриолом, повышен Са × РО4, главным образом за счет гиперфосфа-

темии, что является важнейшим лимитирующим фактором терапии препаратами активного метаболита витамина D3.

Можно заключить, что рокальтрол является эффективным и безопасным препаратом в лечении начального и умеренно

выраженного ВГПТ у больных на программном диализе при условии обязательного соблюдения рекомендаций по часто-

те определения и безопасному уровню кальция, фосфора, Са × РО4 и ПТГ в сыворотке. При равной эффективности

пульс-терапия рокальтролом более безопасна в плане гиперкальциемии, чем его ежедневный прием.

Ключевые слова: высокий оборот кости, ренальная остеодистрофия, минеральная плотность кости, хроническая почечная

недостаточность, фосфорно-кальциевый обмен, заместительная почечная терапия

ВведениеДля больных на диализе характерны разнонапра-

вленные нарушения фосфорно-кальциевого обмена

и связанные с ними патологические изменения ске-

лета. Эти изменения возникают задолго до начала за-

местительной почечной терапии и взаимосвязаны со

снижением скорости клубочковой фильтрации

(обычно менее 60 мл/мин) по мере прогрессирова-

ния хронической почечной недостаточности (ХПН).

Однако наиболее яркие клинические проявления ос-

теодистрофии чаще всего отмечаются уже после на-

чала диализа. Долгое время наиболее частой формой

ренальной остеодистрофии признавали вторичный

гиперпаратиреоз (ВГПТ). Лишь в последние годы

в связи с расширением показаний к диализу и увели-

чением доли лиц пожилого возраста и больных са-

харным диабетом в спектре ренальной остеодистро-

фии на диализе стала преобладать адинамическая бо-

лезнь кости (АБК). Не в последнюю очередь этот

сдвиг произошел и под влиянием существовавшей

практики лечения, заключавшейся в бесконтроль-

ном применении солей кальция и активных метабо-

литов витамина D3. В России и сегодня ВГПТ явля-

ется наиболее частой формой ренальной остеодис-

трофии, характеризующейся усиленным метаболиз-

мом костной ткани (высоким оборотом кости)

и приводящей к развитию так называемого фиброз-

ного остеита (osteitis fibrosa cystica). Центральную

роль в патогенезе ВГПТ отводят снижению уровня

циркулирующего кальцитриола, активной формы

витамина D3, приобретающего в организме свойства

гормона. К другим важнейшим причинам ВГПТ от-

носятся гипокальциемия и ретенция фосфатов [1].

Причины нарушений фосфорно-кальциевого обменаи повышения уровня ПТГ у больных ХПННапомним, что стабильный уровень кальция

в крови поддерживается высвобождением ПТГ из

паращитовидных желез (ПЩЖ) в ответ на измене-

ния концентрации ионизированного кальция (Са2+)

в сыворотке. Транзиторная гипокальциемия, про-

должающаяся всего несколько минут, стимулирует

повышение секреции ПТГ за счет активации Са-ре-

цепторов (CaR), расположенных на ПЩЖ. При ги-

покальциемии, сохраняющейся в течение несколь-

ких часов, дополнительно увеличивается транс-

крипция гена пре-про-ПТГ, сопровождающаяся

увеличением продукции ПТГ. При гипокальциемии,

персистирующей в течение месяцев и лет, развивает-

ся гиперплазия ПЩЖ, обеспечивающая усиленную

продукцию и секрецию ПТГ [2]. Высвобождающий-

ся в результате остеокластической резорбции каль-

ций, поступающий первоначально в интерстициаль-

ную жидкость и в последующем в кровь, призван

корригировать гипокальциемию. Таким образом,

вначале повышенная концентрация ПТГ при ХПН

носит адаптационный характер и направлена на

нормализацию уровня кальция в крови. Развитие

гипокальциемии у больных с ХПН обусловлено

главным образом снижением абсорбции Са2+ в тон-

кой кишке в результате дефицита почечного актив-

ного метаболита витамина D3 (кальцитриола)

и уменьшением поступления кальция с пищей за

счет ограничения потребления белка. Уменьшение

абсорбции кальция в ЖКТ в условиях дефицита

кальцитриола реализуется за счет уменьшения со-

держания Са-связывающего белка, экспрессирован-

ного на кишечных ворсинках. Одновременно он

связывается со специфическими рецепторами вита-

мина D3 (VDR) на клетках органов-мишеней, вклю-

чая ПЩЖ. После связывания с лигандом VDR взаи-

модействует с элементом, ответственным за транс-

крипцию пре-про-ПТГ (VDRE), и ингибирует син-

тез гормона. Поступающие в кровоток ионы каль-

ция реагируют с воспринимающим Са-элементом

рецептора (CaRE), вовлеченным в транскрипцию

пре-про-ПТГ в ПЩЖ, что угнетает синтез ПТГ. Та-

ким образом, активные метаболиты витамина D по-

давляют синтез и секрецию ПТГ посредством двух

основных механизмов: через взаимодействие с VDR

на клетках ПЩЖ и через увеличение всасывания

кальция в желудочно-кишечном тракте. Повышение

уровня кальция в крови подавляет активность CaR,

снижая высвобождение ПТГ.

Низкий уровень кальцитриола при ХПН обусло-

влен снижением гидроксилирования в 1-й позиции

25-гидроксивитамина D3 в почках. Как уже отмече-

но, кальцитриол ингибирует синтез ПТГ на уровне

пре-про-ПТГ мРНК посредством связывания с VDR

паращитовидной ткани. При уремии плотность ре-

цепторов к кальцитриолу в клетках ПЩЖ снижена,

что делает клетки менее чувствительными к их инги-

бированию, кроме того, в условиях дефицита каль-

цитриола нарушается апоптоз паратиреоцитов. На-

ряду с этим снижена и чувствительность желез

к кальцию, возможно, вследствие снижения числа

CaR. Секрецию ПТГ стимулируют также фосфаты за

счет прямого воздействия на паратиреоидную ткань.

Определенная роль отводится полиморфизму VDR:

так, отдельные генотипы, кодирующие структуру

VDR, ассоциируются с более частым развитием

ВГПТ. Нарушение баланса ростовых факторов и ин-

гибиторов клеточного цикла (таких как aFGF,

PTHrp , TGF и некоторых других) вкупе с мутация-

ми генов и связанным с ними моно- и поликлональ-

ным ростом также рассматриваются как возможные

причины возникновения ВГПТ. В итоге постоянное

повышение ПТГ приобретает черты маладаптации

и приводит к болезни.

Иногда хроническое воздействие низкого уровня

кальция, недостаток кальцитриола и гиперфосфате-

мия приводят к многократному увеличению ПЩЖ

в размерах за счет гиперплазии и гипертрофии. В та-

54

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

ких случаях ПЩЖ могут быть даже доступны паль-

пации при проведении физикального обследования.

Клиническая картина ВГПТ у больных ХПНКлинически ВГПТ характеризуется болями в ко-

стях, проксимальной миопатией, патологическими

переломами и метастатической кальцификацией

с отложением солей кальция в мягких тканях, стен-

ках сосудов, мышцах, сердце и других органах.

При умеренном течении ВГПТ, как правило, клини-

ческие проявления отсутствуют; яркие клинические

симптомы говорят о далеко зашедшем поражении

скелета. На коже возникают расчесы в результате

кожного зуда, связанного с метастатической каль-

цификацией. В тяжелых случаях пальпируются от-

ложения кальция под кожей и определяется воспа-

ление конъюнктивы (симптом «красных глаз»).

При тяжелых формах ВГПТ может наблюдаться

уменьшение роста, иногда значительное. ПТГ, явля-

ясь мощным уремическим токсином средней моле-

кулярной массы, оказывает отрицательное воздей-

ствие на многие органы и системы, вызывая нару-

шение нервно-мышечной передачи, дисфункцию

эндотелия и клеток костного мозга.

Морфологические изменения костной ткани при ВГПТМорфологически в костной ткани под влиянием

секретируемого в избытке ПТГ образуются полости

резорбции, выполняемые неорганизованным остео-

идом, в которых коллаген не располагается парал-

лельно поверхности трабекул, а повторяет очерта-

ния полости. Одновременно наблюдается увеличе-

ние количества и размеров остеокластов, площади

трабекул, покрытых остеокластами, резорбтивных

лакун. Отмечаются инфильтрация костного мозга

фиброзной тканью и ее аккумулирование в резор-

бтивных лакунах в пределах трабекул губчатой кос-

ти. В результате нарушается ламинарная структура

матрикса кости, что приводит к образованию неупо-

рядоченной кости и неупорядоченного остеоида, со-

храняющего в то же время способность к нормаль-

ной и даже избыточной кальцификации в условиях

дефицита метаболитов витамина D.

Диагностика ВГПТХотя «золотым стандартом» в диагностике

ВГПТ была и остается биопсия кости, в клиниче-

ской практике этот метод не нашел широкого при-

менения и рекомендован главным образом для на-

учных исследований. Для диагностики ВГПТ обыч-

но используются лабораторные тесты, в первую

очередь измерение уровня интактного ПТГ в сыво-

ротке наряду с другими маркерами образования/ре-

зорбции кости — кальцием, фосфором, щелочной

фосфатазой (ЩФ), остеокальцином и др. Лабора-

торные показатели при ВГПТ могут быть очень раз-

нообразными. Уровень кальция в крови обычно

слегка снижен или даже нормален. Однако при вы-

раженном гиперпаратиреозе с большой массой па-

ращитовидной ткани может наблюдаться повыше-

ние содержания кальция в крови (гиперкальцие-

мия). Гиперкальциемия также встречается на фоне

ВГПТ при лечении препаратами кальция и/или ви-

тамина D. Содержание фосфора обычно повышено.

Наиболее важным показателем является уровень

ПТГ. Сывороточный уровень ПТГ при ВГПТ повы-

шен всегда, причем многократно. Норма составляет

10—65 пг/мл (0,7—5,6 пмоль/л), а при уровнях, пре-

вышающих 250—300 пг/мл (33 пмоль/л), можно

предполагать наличие ВГПТ. Значения ПТГ больше

1000 пг/мл наблюдаются у пациентов с тяжелым

ВГПТ. Повышен также уровень ЩФ в сыворотке,

что связано с резорбцией костной ткани, причем до

величин, достигающих 10-кратных значений верх-

ней границы нормы. Желательно определять кост-

ную фракцию данного фермента, но допустимо

и определение уровня общей ЩФ; в последнем слу-

чае при оценке ее повышенного уровня надо дока-

зать, что печеночная фракция нормальна, и исклю-

чить повышение кишечной фракции ЩФ. Цен-

ность определения остеокальцина в диагностике

ВГПТ противоречива. Остеокальцин происходит из

остеобластов. Его сывороточный уровень служит

индикатором их активности и косвенно отражает

степень стимуляции формирования костной ткани

ПТГ. Стандартные наборы для определения остео-

кальцина при ХПН дают завышенные результаты

вследствие замедленного выведения фрагментов ве-

щества. Так или иначе обычно отмечается хорошая

корреляция уровней остеокальцина и ПТГ [1].

Рентгенологически наиболее показательны из-

менения в костях верхних конечностей. Характер-

ным признаком фиброзного остеита является поте-

ря костной массы (резорбция костей) в субперио-

стальной зоне, наиболее выраженная во второй

и третьей фалангах пальцев со стороны лучевой кос-

ти. Могут быть заметны и эрозии концевых фаланг

(особенно при использовании увеличения), в тяже-

лых случаях приводящие к уплощению кончиков

пальцев. Данные изменения патогномоничны для

имеющегося или прошедшего фиброзного остеита.

Признаки резорбции могут обнаруживаться в любых

костях скелета, в том числе в ребрах, что придает им

вид «соленых — перченых». Такие же изменения на-

блюдаются и в длинных костях, особенно в малых

вертелах бедренных костей. Рентгенологические из-

менения скелета при ВГПТ следует отличать от по-

ражения при диализном амилоидозе, для которого

характерно образование субхондральных кист и эро-

зий [3]. Неорганизованное, ускоренное формирова-

ние костной ткани, сопровождающее фиброзный

остеит, при рентгенологическом исследовании мо-

жет проявляться остеосклерозом. Сцинтиграфия

скелета с технецием показывает усиленное поглоще-

ние изотопа костной тканью. Соотношение захвата

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

55

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

изотопа костной тканью и мягкими тканями повы-

шается. Другой рентгенологической находкой мо-

жет быть обнаружение эктопической (внекостной)

кальцификации мягких тканей и сосудов.

Лечение ВГПТОсновным методом лечения ВГПТ является на-

значение активных препаратов витамина D3. Благо-

приятное воздействие кальцитриола при уремиче-

ской костной патологии обусловлено повышением

всасывания кальция в кишечнике и увеличением его

уровня в крови. Терапия кальцитриолом угнетает се-

крецию ПТГ и повышает чувствительность ПЩЖ

к воздействию кальция. Оба механизма приводят

к снижению сывороточного уровня ПТГ и улучше-

нию течения фиброзного остеита. Кроме того, вита-

мин D оказывает благоприятное воздействие на

процессы минерализации скелета при уремии, уве-

личивая плотность костной ткани. Препаратом вы-

бора является кальцитриол. В нашей стране наибо-

лее широко применяемым препаратом кальцитрио-

ла является рокальтрол («Ф. Хоффманн-Ля Рош

Лтд.», Швейцария) в капсулах для приема внутрь по

0,25 мкг. Наряду с этим применяется и 1α-гидрокси-

витамин D3, или альфакальцидол, который уже в ор-

ганизме больного (в клетках печени) в итоге тоже

превращается в кальцитриол. Кальцитриол, в отли-

чие от альфакальцидола, может назначаться и боль-

ным с патологией печени. Для уменьшения риска

развития гиперкальциемии и гиперфосфатемии,

связанных с назначением кальцитриола

[1,25(ОН)2D3] и альфакальцидола [1α(OH)D3], при-

меняют метаболиты со сниженным кальциемиче-

ским эффектом. К таким соединениям относятся

19-нop-1,25(ОН)2D2 (парикальцитол), 22-окса-

1,25(ОН)2D3 (22-оксакальцитриол) и 1(OH)D2 (док-

секальцеферол) [4]. Все указанные препараты могут

применяться как внутрь, так и внутривенно. Приме-

нение кальцитриола внутрь значительно дешевле,

однако несколько менее эффективно. Другие авто-

ры считают, что разница в эффективности при перо-

ральном и парентеральном пути введения отсутству-

ет, однако внутривенный путь решает проблему низ-

кой комплаентности больных [5]. Конкретные дози-

ровки подбирают индивидуально в зависимости от

тяжести ВГПТ и переносимости лечения. Терапия

активными витаминами D3 может сопровождаться

неблагоприятными побочными эффектами. В про-

цессе лечения нередко наблюдается повышение

в крови уровня кальция, фосфора и фосфорно-каль-

циевого произведения (Ca × PO4), что иногда требу-

ет коррекции дозы и нередко отмены препарата.

Гиперплазия ПЩЖ может быть диффузной или

нодулярной. В последнем случае наблюдается обед-

нение нодулярно измененной ткани CaR и рецепто-

рами к витамину D, терапевтическое лечение ВГПТ

становится малоэффективным, и иногда приходится

прибегать к хирургическому удалению ПЩЖ — суб-

тотальной или тотальной паратиреоидэктомии.

В некоторых случаях применение кальцимимети-

ков — нового класса средств для лечения ВГПТ —

позволяет добиться эффекта даже при нодулярной

гипертрофии ПЩЖ.

Однако, несмотря на определенные успехи, дос-

тигнутые в профилактике и коррекции ВГПТ, дан-

ное заболевание по-прежнему занимает существен-

ное место в структуре поздних осложнений уремии

на программном гемодиализе, что и явилось пред-

посылкой выполнения данной работы. Кроме того,

до настоящего времени неясно, какой режим дози-

рования препарата является оптимальным для кор-

рекции ВГТП: ежедневный, исходя из фармакоки-

нетики рокальтрола, обладающего относительно не-

большим периодом полувыведения, или пульсовый,

когда ту же кумулятивную дозу принимают внутрь 3

раза в неделю.

Цель исследования — оценка эффективности

и безопасности препарата рокальтрол в профилак-

тике и лечении ВГПТ у больных на программном ге-

модиализе.

Задачи исследования: — оценить распространенность и клиническую

значимость ВГПТ среди пациентов амбулаторного

диализного центра;

— на основе имеющихся показаний и противо-

показаний определить возможную потребность

в приеме препарата в обследованной когорте диа-

лизных больных;

— оценить эффективность препарата рокальтрол

по основным клиническим, лабораторным парамет-

рам и динамике плотности костной ткани в проспе-

ктивном 6-месячном исследовании в группе паци-

ентов при ежедневном приеме и при проведении

пульс-терапии 3 раза в неделю;

— оценить частоту осложнений и побочных эф-

фектов на фоне терапии рокальтролом.

Материалы и методыВсего обследовано 360 пациентов (173 женщи-

ны и 187 мужчин), находившихся на программном

гемодиализе в 2006 г. в Центре диализа при ГКБ

№20. Средний возраст больных (M±SD) составил

53,4±12,4 года (медиана 54,1 года; от 18 до 82 лет),

средний срок пребывания на диализе — 6,8±4,3 го-

да (медиана 6,3; от 3 мес до 20,5 года). Причинами

терминальной ХПН были хронический гломеруло-

нефрит (47%), почечно-каменная болезнь и хрони-

ческий пиелонефрит (12%), поликистозная бо-

лезнь почек (18%), сахарный диабет (8,6%), гипер-

тонический нефрангиосклероз (5%), прочие уста-

новленные причины (3%), нефропатия неясного

генеза (6,4%).

Гемодиализ больным проводился по стандартной

программе (3 раза в неделю по 4—4,5 ч) на аппаратах

56

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

«искусственная почка» фирмы Fresenius (F4008 S)

и с использованием бикарбонатного диализирующе-

го раствора. Процедура осуществляется на индиви-

дуально подобранных полисульфоновых диализато-

рах F6, F7, F8 (все — HPS, Fresenius), клиренс кото-

рых по мочевине in vivo составил от 196±9,0 до

234±11,0 мл/мин соответственно. Скорость кровото-

ка составляла 350±27 мл/мин, поток диализирующе-

го раствора — 500 мл/мин (у небольшой части боль-

ных — 800 мл/мин). Обеспеченная доза диализа (ин-

декс spKT/V) составляла более 1,2 (1,34±0,3) по лога-

рифмической формуле Дж. Дуагирдаса.

После первичного скрининга были сформиро-

ваны две группы больных, сопоставимые по полу,

возрасту, этиологии ХПН, длительности пребыва-

ния на диализе. В первую группу (n=30) были ран-

домизированы больные, получавшие рокальтрол

ежедневно в индивидуально подобранной дозе.

Вторую группу (n=31) составили больные, которым

рокальтрол был назначен в виде кумулятивных доз

(пульс-терапия) 3 раза в неделю. Критериями вклю-

чения в исследования были начальный и умеренно

выраженный ВГПТ у стабильных гемодиализных

пациентов. Из исследования исключались пациен-

ты с тяжелым ВГТП (ПТГ > 170 пмоль/л в сочета-

нии с гиперкальциемией и/или гиперфосфатемией

и/или высоким уровнем ЩФ), в том числе имею-

щие показания к паратиреоидэктомии. Протокол

исследования предусматривал назначение стан-

дартной дозы 0,25 мкг рокальтрола ежедневно (1-я

группа) либо 0,5 мкг 3 раза в неделю (2-я группа)

больным с начальным ВГТП (ПТГ < 50 пмоль/л).

При умеренно выраженном ВГПТ начальная доза

составляла 0,5 и 1 мкг соответственно. Через 1 мес

лечения дозу титровали, ориентируясь на динамику

клинико-лабораторных параме-

тров. Если уровень ПТГ не сни-

жался, дозу препарата увеличи-

вали вдвое. При увеличении

Са × РО4 выше 4,4 препарат не

отменяли, но проводили кор-

рекцию диеты и дозы карбоната

кальция. При этом большинство

больных оставались на стан-

дартном диализате AF 12 с со-

держанием кальция в растворе

1,75 ммоль. При гиперкальцие-

мии часть больных переводили

на раствор с пониженным со-

держанием кальция (1,5 и 1,25

ммоль). Если после указанных

мероприятий величина Са × РО4

оставалась выше 4,4, дозу пре-

парата уменьшали вдвое либо

временно отменяли до нормали-

зации Ca × PO4.

У всех больных ежемесячно определяли уровень

кальция, фосфора сыворотки, Ca × PO4, интактный

ПТГ (иПТГ), уровень общей ЩФ. У 15 больных из

каждой группы дважды (до начала терапии и в кон-

це исследования) определяли плотность костей ске-

лета (поясничные позвонки, бедро, дистальный уча-

сток лучевой кости) методом рентгеновской двулу-

чевой абсорбциометрии (DEXA). Все биохимиче-

ские тесты, включая определение уровня иПТГ им-

муноферментным методом с использованием набо-

ров 2-го поколения, выполнены в независимой ла-

боратории «Ин Витро», Москва.

Статистическая обработка данных проводилась

при помощи программы Statistica 6,0, данные пред-

ставлены в виде средней величины (М) и стандарт-

ного отклонения (SD). Использованы методы непа-

раметрической статистики. Различия считали досто-

верными при р<0,05.

Результаты и обсуждениеРаспространенность и клиническая значимость ВГПТПри анализе распределения больных Центра ди-

ализа по уровню ПТГ (рис. 1) обращает на себя вни-

мание тот факт, что примерно 34% больных имеют

показатель ПТГ ниже целевого диапазона, рекомен-

дуемого KDOQI. Лишь 21% больных имеют целевые

значения ПТГ, а примерно у 45% больных выявлен

ВГПТ различной степени тяжести, при этом тяже-

лый неконтролируемый ВГПТ (ПТГ> 170 пмоль/л)

зарегистрирован только у 5% больных. Эти данные

согласуются с данными других исследований по рас-

пространенности ВГПТ у больных на диализе [4].

Чуть больше половины больных (53,5%) имели по-

вышенное фосфорно-кальциевое произведение

(Ca × PO4), главным образом вследствие гиперфос-

фатемии; примерно у такого же процента больных

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

57

Рис. 1. Распределение больных Центра диализа по уровню ПТГ

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

Чи

сло

наб

лю

ден

ий

400

350

300

250

200

150

100

50

00 35 70 104 139 174 208 243 278

ПТГ, пг/мл

выявлены повышенный уровень фосфора (53%; >

1,8 ммоль/л) и у 23% — гиперкальциемия (общий

Са > 2,55 ммоль/л). В исследовании DOPPS (Dialysis

Outcomes Practice Pattern Study) частота гиперфосфа-

темии в странах Европы была от 30 до 70%. Повы-

шенное произведение Ca × PO4, как известно, явля-

ется независимым фактором риска внекостной каль-

цификации, в том числе сердечно-сосудистой систе-

мы, а также заболеваемости и смертности больных

[1, 2, 6]. Тот факт, что именно гиперфосфатемия вно-

сит решающий вклад в повышение Ca × PO4, доказы-

вает и корреляционный анализ: коэффициент корре-

ляции уровня фосфора с величиной Ca × PO4 дости-

гает 0, 95 (p<0,05), в то время как

уровня кальция — 0,36 (табл. 1).

Таким образом, потребность

в приеме рокальтрола и других

активных форм витамина D (D-

гормона) имеется примерно

у 40—45% больных амбулаторно-

го центра, однако основным ли-

митирующим фактором при их

назначении является гиперфос-

фатемия. Даже при соблюдении

диеты и приеме карбоната каль-

ция в рекомендованных дозах до

4,0 г/сут (1,5 г элементарного

кальция) доля больных, которые

имеют неконтролируемую ги-

перфосфатемию и повышенное

произведение Ca × PO4, доста-

точно высока. При дополнитель-

ном анализе установлено, что из 45% больных, кото-

рым показано лечение активными препаратами D3,

чуть меньше половины имеют повышение Ca × PO4,

что не позволяет проводить им необходимую тера-

пию. В результате доля больных, регулярно получаю-

щих лечение препаратами активного метаболита ви-

тамина D3, снижается с 45 до 25%, главным образом

вследствие неконтролируемой гиперфосфатемии.

Далее нами был проведен ретроспективный ста-

тистический анализ показателей фосфорно-кальци-

евого обмена, демографических данных (пол, воз-

раст), времени пребывания на диализе и их влияния

на смертность больных с 2005 по 2007 г. Корреляци-

онный анализ (см. табл. 1) вы-

явил слабую, но достоверную

взаимосвязь уровня ПТГ с вре-

менем пребывания на диализе

(рис. 2) и уровнем фосфора.

В регрессионной модели Кокса

независимыми факторами,

влияющими на смертность боль-

ных на диализе, оказались воз-

раст, время пребывания на диа-

лизе, уровень фосфора и уровень

ПТГ (табл. 2; рис. 3). Эти данные

согласуются с большинством

публикаций по данной проблеме

[7]. Таким образом, в нашем ис-

следовании еще раз продемонст-

рировано, что ВГПТ и сопутст-

вующие ему нарушения мине-

рального метаболизма негативно

влияют на выживаемость боль-

ных на программном гемодиали-

зе, что определяет высокую кли-

ническую и медико-социальную

значимость данной проблемы.

58

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

Таблица 1. В з а и м о с в я з ь и с с л е д у е м ы х п а р а м е т р о в( к о р р е л я ц и я С п и р м е н а )

Параметры Число наблюдений R p

Фосфор и кальций 1561 0,08 0,002

Фосфор и ПТГ 1561 0,17 < 0,001

Фосфор и время на диализе 1561 -0,15 < 0,001

Фосфор и Са × РО4 1561 0,95 < 0,001

Кальций и фосфор 1561 0,08 0,002

Кальций и ПТГ 1561 0,10 < 0,001

Кальций и Са × РО4 1561 0,36 < 0,001

ПТГ и фосфор 1561 0,17 < 0,001

ПТГ и время на диализе 1561 0,27 < 0,001

ПТГ и возраст 1561 -0,06 0,017

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

Рис. 2. Взаимосвязь времени пребывания на диализе

и уровня ПТГ (логарифмическая шкала, пкмоль).

Коэффициент корреляции Спирмена r=0,27 (p<0,0001)

y=6,2419+0,0159x

Вр

емя

на

ди

али

зе,

год

ы

24

22

20

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0

-20,5 5,0 50,0 500,0

ПТГ

Эффективность и безопасностьтерапии препаратом рокальтрол: сравнение двух ре-жимов дозированияНа следующем этапе нами

проведено изучение сравнитель-

ной эффективности и безопас-

ности препарата рокальтрол при

двух режимах его дозирования:

ежедневном приеме внутрь в ин-

дивидуально подобранной дозе

и при приеме внутрь кумулятив-

ной дозы 3 раза в неделю. Сред-

ние недельные дозы рокальтрола

в обследованных группах досто-

верно не различались и составили 2,5±0,5 и 2,0±0,25

мкг соответственно. Рокальтрол достоверно снижал

уровень ПТГ у больных ВГПТ как при ежедневном,

так и при пульсовом приеме (табл. 3). При этом сни-

жения ПТГ удалось добиться у 28 больных 1-й груп-

пы и 30 больных 2-й группы. К концу лечения целе-

вых значений уровня ПТГ в соответствии с рекомен-

дациями KDOQI удалось добиться у 19 пациентов

1-й группы и 22 пациентов 2-й группы. У двух боль-

ных 1-й группы и трех больных 2-й группы уровень

супрессии ПТГ оказался избыточным, что потребо-

вало временной отмены препарата. У остальных

уровень ПТГ снизился, но не достиг целевых значе-

ний. Резистентными к лечению оказались 2 пациен-

та 1-й группы и 1 пациент 2-й

группы, у которых не удалось

добиться снижения ПТГ, а ги-

перкальциемия и гиперфосфате-

мия препятствовали увеличению

дозы препарата. В обеих группах

наблюдалось закономерное сни-

жение уровня ЩФ. Уровень ос-

теокальцина как в 1-й, так и во

2-й группе был изначально по-

вышен, однако на фоне лечения

достоверно не изменялся. Это

лишний раз подтверждает сла-

бую информативность данного

маркера у больных с терминаль-

ной ХПН, что, вероятно, объяс-

няется нарушением его почеч-

ного клиренса [1, 4].

Эпизоды персистирующей

гиперфосфатемии и гиперкаль-

циемии в ходе исследования бы-

ли наиболее частыми побочны-

ми эффектами, однако их часто-

та не превышала 15% больных

в каждой группе. По эффектив-

ности терапии группы достовер-

но не различались, более безо-

пасным оказался пульсовый прием рокальтрола: ес-

ли в 1-й группе к концу исследования зафиксирова-

ны достоверное повышение уровня кальция в сыво-

ротке и подъем Са × РО4, то во 2-й группе как уро-

вень кальция, так и Са × РО4 достоверно не изменя-

лись. Следовательно, при равной эффективности

предпочтение следует отдать пероральному пульсо-

вому приему, так как он более безопасен. Серьезных

побочных эффектов, связанных с приемом препара-

та, не было. Среди немногочисленных побочных

эффектов (менее 5 % больных в каждой группе) от-

мечались боли в костях и суставах, парестезии, го-

ловная боль, слабость, легкая диспепсия. Все побоч-

ные эффекты не требовали коррекции дозы или от-

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

59

Рис 3. Влияние повышенного уровня ПТГ

на выживаемость больных на гемодиализе (метод Каплана — Майера).

1-я группа — ПТГ< 40 пмоль/л; 2-я группа — ПТГ > 40 пмоль/л

Таблица 2. В л и я н и е р а з л и ч н ы х ф а к т о р о в н а с м е р т н о с т ь б о л ь н ы х н а г е м о д и а л и з е в р е г р е с с и о н н о й м о д е л и К о к с а

Фактор Бета-коэффициент Стандартная ошибка Значение t p

Фосфор 0,532 0,206 -2,58 0,010

Кальций 0,283 0,416 0,68 0,496

ПТГ 0,004 0,001 3,76 < 0,001

Пол 0,302 0,257 1,17 0,240

Время на диализе 0,012 0,001 19,14 < 0,001

Возраст 0,049 0,010 5,08 < 0,001

Са × РО4 -0,196 0,913 -0,21 0,830К

ум

ул

яти

вн

ая в

ыж

ив

аем

ост

ь

1,05

1,04

1,03

1,02

1,01

1,00

0,99

0,98

0,97

0,96

0,95

0,94

0,93

0,92

0,91

1-я группа

2-я группа

11/9/04 5/28/05 12/14/05 7/2/06 1/18/07

2/17/05 9/5/05 3/24/06 10/10/06 4/28/07

Событие Цензурированное событие

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

мены препарата и, как правило, проходили без како-

го-либо лечения.

Результаты денситометрии не выявили досто-

верных изменений показателя Т-score в ходе лече-

ния в обеих группах, возможно вследствие относи-

тельно небольшого срока наблюдения. У большин-

ства больных потеря костной массы по данным

DEXA-денситометрии была умеренной и составляла

-2,3±0,3 по отклонению от пиковой костной массы

(Т-критерий). Наибольшая потеря костной массы из

обследованных пациентов (Т-score radius < -3,0; hip

< -3,5) наблюдалась у больных с умеренным, однако

длительно персиситирующим ВГПТ, находящихся

на диализе более 7 лет.

Таким образом, рокальтрол является эффектив-

ным и безопасным препаратом в лечении начально-

го и умеренно выраженного ВГПТ у больных на

программном диализе при условии обязательного

соблюдения рекомендаций по уровню кальция, фо-

сфора, Са × РО4 и ПТГ. Это согласуется с данными

исследования В.М. Ермоленко и соавт. [4], в кото-

ром рокальтрол эффективно корригировал ВГПТ

у больных на перитонеальном диализе. В этом ис-

следовании рокальтрол имел примерно равную эф-

фективность с альфакальцидолом. В другом иссле-

довании, в котором сравнивали эффективность вну-

тривенного кальцитриола и альфакальцидола, вдвое

меньшие дозы кальцитриола лучше контролировали

уровень ПТГ, а эпизоды гиперкальциемии встреча-

лись значительно реже [8]. Наш вывод о преимуще-

стве перорального назначения кальцитриола в виде

пульс-терапии по сравнению с его ежедневным при-

емом в эквивалентной дозе подтверждается данны-

ми другого исследования, в котором пульсовое на-

значение альфакальцидола при равной эффективно-

сти имело лучший профиль безопасности в плане

развития гиперкальциемических эпизодов [9].

Перспективы терапии ВГПТ как формы ренальной остеодистрофииПричина развития заболеваний костной ткани

при почечной патологии заключается в том, что поч-

ки являются эндокринным органом, играющим важ-

ную роль в обмене кальция и фосфора — основных

минеральных элементов, из которых состоит скелет.

Как известно, около 99% запасов кальция в организ-

ме находится в костях скелета. Одним из важнейших

регуляторов обмена кальция является витамин D,

который существует в организме в нескольких фор-

мах. К другим регуляторам обмена кальция относят

ПТГ и кальцитонин. В почках происходит превраще-

ние неактивной формы витамина D в активное ве-

щество 1,25-(ОН)2-D3, кальцитриол, или «D-гормон»

(так как он обладает всеми свойствами, присущими

гормону). По мере снижения почечной функции

синтез кальцитриола нарушается, что ведет к нару-

шению всасывания кальция в кишечнике и сниже-

нию его содержания в крови. Параллельно наблюда-

ется задержка в организме фосфатов, поскольку их

выведение осуществляется почками. Взаимосвязь за-

болеваний почек и патологии скелета известна более

120 лет: в 1883 г. впервые описана связь между альбу-

минурией и рахитом у подростков. Уже в начале

XX века отдельные клиницисты подметили сочета-

ние почечной недостаточности и заболевания костей

у детей и подростков, описанное как «почечный на-

низм», «почечный рахит», «почечный инфанти-

лизм». В 1943 г. китайские исследователи Лью (Liu)

и Шу (Chu), впервые предложившие термин «ре-

нальная остеодистрофия», провели важные исследо-

вания по балансу кальция и фосфора у больных с по-

чечной недостаточностью. Они же впервые показа-

ли, что при ХПН нет дефицита витамина D, однако

уремия каким-то образом нарушает его биологиче-

ское действие, приводя к резкому снижению кишеч-

ной адсорбции кальция. В додиализную эру полага-

ли, что симптомы заболевания костей скелета разви-

ваются только у детей с азотемией, в то время как для

взрослых пациентов клиническая манифестация ре-

нальной болезни кости считалась весьма редкой. Тем

не менее уже в 1937 г. Ф. Олбрайт (F. Albright) описал

клиническое наблюдение больного с тяжелым ВГПТ,

фиброзным остеитом, имевшего протяженный каль-

60

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

Таблица 3. Д и н а м и к а о с н о в н ы х п о к а з а т е л е й б о л ь н ы х н а ф о н е т е р а п и и р о к а л ь т р о л о м ( M ± S D )

Показатель1-я группа, n=30 р1

2-я группа, n=31 р2исходно через 9 мес исходно через 9 мес

иПТГ, пмоль/л 44,4 ± 21,6 37,6 ± 18,1 < 0,05 43,7 ± 21,4 35,8 ± 17,2 < 0,05

Кальций, ммоль/л 2,36 ± 0,24 2,56 ± 0,19 < 0,05 2,37 ± 0,27 2,44 ± 0,27 Н.д.

Фосфор, ммоль/л 1,82 ± 0,5 1,93 ± 0,6 Н.д. 1,81 ± 0,45 1,90 ± 0,5 Н.д.

Ca × PO4 ммоль2/л2 4,29 ± 0,23 4,90 ± 0,26 < 0,05 4,29 ± 0,28 4,60 ± 0,30 Н.д.

Остеокальцин, нг/мл 540 ± 224 420 ± 251 Н.д. 545 ± 220 395 ± 250 Н.д.

ЩФ, ед/л 192 ± 105 84 ± 41 < 0,05 190 ± 102 82 ± 39 < 0,05

Примечание. р1 — достоверность различий в 1-й группе до и после терапии; р2 — достоверность различий во 2-й группе до и после те-рапии. Н.д. — недостоверно. Различия между 1-й и 2-й группами по окончании исследования недостоверны.

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

циноз сосудов и мягких тканей. Диализная эра заста-

вила полностью переосмыслить актуальность проб-

лемы ренальной остеодистрофии (РОД): для тысяч

больных костная патология стала основным лимити-

рующим фактором диализной терапии, приводя

к высокой заболеваемости, смертности и инвалиди-

зации больных. На заре диализной эры в 1960—70 го-

ды самой распространенной формой РОД был ВГПТ.

Для борьбы с гиперфосфатемией стали широко при-

меняться алюминиевые гели, что наряду с высоким

содержанием алюминия в диализной воде в 1980-е

годы привело к массовым случаям алюминиевой ос-

теомаляции. Алюминий в качестве фосфатсвязыва-

ющего агента уступил место солям кальция. Каза-

лось, что при помощи карбоната кальция можно ре-

шить несколько задач одновременно: предупреждать

и лечить гипокальциемию, эффективно связывать

фосфаты, частично корригировать метаболический

ацидоз. Однако прием больших доз карбоната каль-

ция в сочетании с повышенным содержанием каль-

ция в диализной жидкости приводил к положитель-

ному балансу кальция у диализных больных. Внедре-

ние в широкую клиническую практику активных

форм витамина D, казалось бы, решало проблему

ВГПТ, так как устраняло дефицит кальцитриола

и гипокальциемию. Однако чрезмерное и бесконт-

рольное применение высоких доз активных метабо-

литов витамина D3 и положительный баланс кальция

на фоне увеличения доли больных пожилого возрас-

та и диабетом, резко уменьшив частоту ВГПТ, поро-

дили новую проблемную форму РОД — АБК, кото-

рая к концу тысячелетия стала преобладать в спектре

патологии скелета у больных на заместительной по-

чечной терапии. Вскоре было подмечено, что АБК

нередко ассоциируется с кальцинозом сердечно-со-

судистой системы, в том числе кальцинозом коро-

нарных артерий. Снижая и без того измененную эла-

стичность артерий, кальциноз ухудшает их демпфи-

рующую функцию, что ведет к диастолической дис-

функции левого желудочка, гипертрофии миокарда

и ухудшению коронарной перфузии. Таким образом,

сердечно-сосудистые осложнения, которые являют-

ся причиной более чем половины смертей больных

на программном диализе, нередко тесно связаны

с патологией скелета при терминальной ХПН. И,

как теперь уже очевидно, наиболее опасны крайно-

сти: как тяжелый ВГПТ, так и АБК одинаково опас-

ны в плане развития кальциноза сердечно-сосуди-

стой системы. Таким образом, в последнее десяти-

летие четко просматривается определенный сдвиг

интереса исследователей по направлению «от кости

к сердцу». Расшифровка конкретных механизмов

реализации взаимосвязи костной и сердечно-сосу-

дистой патологии, вероятно, позволит наконец най-

ти ответ на изящно сформулированный вопрос:

«почему у больных на диализе сердца становятся ка-

менными, а кости фарфоровыми?» [10]. Чрезвычай-

ную актуальность проблемы подчеркивают и изме-

нения в классификации РОД. Несколько лет назад

сам термин РОД предложено заменить на «реналь-

ную болезнь костей и сосудов» — РБКС (renal bone

and vascular disease). Позже группой экспертов

KDIGO (kidney disease: improving global outcomes;

улучшая глобальные исходы болезни почек) предло-

жен новый термин CKD-MBD (chronic kidney disease-

mineral and bone disorder; хроническая болезнь поч-

ки — нарушение минерального обмена и [болезнь]

кости), объединяющий все имеющиеся нарушения

в единую схему (табл. 4) [11]. По современным пред-

ставлениям, термин РОД следует использовать толь-

ко для характеристики морфологических изменений

кости по данным биопсии.

В последние годы получены новые данные, сог-

ласно которым активный метаболит витамина D3

помимо классической роли в регуляции фосфорно-

кальциевого гомеостаза обладает не менее важными

плейотропными эффектами, реализуемыми через

влияние на клеточную дифференцировку и экс-

прессию генов. Его рецепторы обнаружены в клет-

ках-предшественниках эритропоэза, иммунной си-

стеме, бета-клетках поджелудочной железы, в кос-

тях, мышцах, сердце, сосудах, простате, кишечни-

ке, мозге. Кальцитриол через активность ренин-ан-

гиотензиновой системы участвует в регуляции арте-

риального давления, угнетает эндотелининдуциро-

ванную гипертрофию миокарда. Терапия кальци-

триолом благоприятно влияет на выраженность

воспаления у больных при ВГПТ, снижая уровень

интерлейкина-6 [12]. Дефицит кальцитриола про-

демонстрирован у больных с сердечной недостаточ-

ностью. При ХПН наблюдается угнетение спектра

как классической, так и плейотропной биологиче-

ской активности активного метаболита витамина

D3. Как показали без преувеличения сенсационные

работы T. Shodji и соавт. (2004) и М. Teng и соавт.

(2005), коррекция дефицита кальцитриола приво-

дит к достоверному увеличению выживаемости

больных на диализе, причем этот эффект не зависел

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

61

Таблица 4. С т р у к т у р а п р е д л о ж е н н о йк л а с с и ф и к а ц и и C K D - M B D

ТипЛабораторные Болезнь Кальциноз сосудов

отклонения кости или других мягких тканей

L + — —

LB + + —

LC + — +

LBC + + +

Примечание. L — лабораторные отклонения (кальций, фосфаты,ПТГ, ЩФ, обмен витамина D); B — болезнь кости (нарушенияоборота кости, минерализации, объема, линейного роста илисилы); С — кальциноз сосудов или других мягких тканей.

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

от показателей фосфора, кальция и ПТГ [13, 14].

Скептики могут возразить, что данные M. Teng

и соавт. получены в ретроспективном исследова-

нии, пусть и на огромном числе наблюдений (свы-

ше 55 000 больных), и нужно дождаться результатов

проспективных контролируемых работ, чтобы су-

щественно расширять показания для терапии ак-

тивными формами витамина D. Однако многие ис-

следователи уже сегодня считают препараты D-гор-

мона, в частности рокальтрол, препаратами выбора

для контроля ВГПТ и улучшения выживаемости

больных на гемодиализе. При возникновении ги-

перфосфатемии могут назначаться новые фосфат-

связывающие средства, не содержащие кальция

и алюминия, такие как селвеламер (ренагель) и кар-

бонат лантана. При гиперкальциемии весьма эффе-

ктивны кальцимиметики (сенсипар) [7]. Все ука-

занные препараты планируются к регистрации

в России в ближайшие годы.

ЗаключениеВГТП остается одной из распространенных

форм РОД у больных на гемодиализе, особенно в на-

шей стране. Терапия активными формами витамина

D3, хотя и эффективна при начальном и умеренно

выраженном ВГПТ, нередко сопровождается гипер-

фосфатемией, гиперкальциемией и повышением

произведения Ca × PO4, что требует коррекции дие-

ты, изменения дозы и/или временной отмены пре-

парата и снижает число больных, которым показано

такое лечение, примерно вдвое. Лечение ВГПТ

должно проводиться только врачом-нефрологом

под строгим контролем кальция и фосфатов в крови

не реже 1 раза в месяц, а уровня ПТГ — не реже 1 раза

в 3 мес. Как показали результаты нашего исследова-

ния, пероральная пульс-терапия рокальтролом бо-

лее безопасна в плане развития гиперкальциемии,

чем его ежедневный прием. Появление в нашей

стране фосфатсвязывающих препаратов нового по-

коления и кальцимиметиков позволит существенно

расширить терапевтический потенциал рокальтрола

и других активных метаболитов витамина D3 у боль-

ных на программном гемодиализе.

Выводы1. ВГПТ выявлен примерно у 45% пациентов

крупного амбулаторного диализного центра, в то

время как АБК — у 34%, а целевые значения ПТГ

имеют только 21% больных.

2. Примерно половина больных, которым пока-

зано лечение кальцитриолом, имеют повышенное

произведение Ca × PO4, главным образом за счет ги-

перфосфатемии, что является важнейшим лимити-

рующим фактором терапии активными метаболита-

ми витамина D3.

3. Рокальтрол является эффективным и безопас-

ным препаратом в лечении начального и умеренно

выраженного ВГПТ у больных на программном диа-

лизе при условии обязательного соблюдения реко-

мендаций по частоте определения и уровню каль-

ция, фосфора, Са × РО4 и ПТГ в сыворотке.

4. При равной эффективности пероральная

пульс-терапия рокальтролом более безопасна в пла-

не гиперкальциемии, чем его ежедневный прием.

62

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

1. Делмез Дж.А., Кайе М. Заболевания

костной ткани. В кн.: Руководство по

диализу. Ред. Дж. Даугирдас, П. Блейк,

Т. Инг. 3 изд. Пер. с англ. под ред.

А.Ю. Денисова и В. Ю. Шило. Тверь,

Триада; 2003. с. 585—603.

2. Ермоленко В.М. Фосфорно-кальцие-

вый обмен и почки. В кн.: Нефрология.

Руководство для врачей. Под ред.

И.Е. Тареевой. М. :Медицина 2000. с.

62—76.

3. Шило В.Ю., Денисов А.Ю. Ассоции-

рованный с диализом бета-2-микрогло-

булиновый амилоидоз. Нефрология

и диализ 2003;5(1 Прил 1):46—52.

4. Ермоленко B.M., Родионова С.С.,

Павлова Е.А. и др. Патогенез и лечение

патологии скелета у больных на

заместительной почечной терапии.

Нефрология и диализ 2004;6(2):164—8.

5. Mazess R.B., Elangovan L. A review of

intravenous versus oral vitamin D hormone

therapy in hemodialysis patients. Clin

Nephrol 2003;59(5):319—25.

6. Шило В.Ю., Гендлин Г.Е.,

Перекокин Ю.Н. и др. Кальциноз

структур сердца у больных на

программном гемодиализе: связь

с факторами риска и показателями

внутрисердечной гемодинамики.

Нефрология и диализ 2003;5(1 Прил

1):58—67.

7. Arenas M.D., Alvarez-Ude F., Gil M.T.

et al. Implementation of 'K/DOQI

Clinical Practice Guidelines for Bone

Metabolism and Disease in Chronic

Kidney Disease' after the introduction of

cinacalcet in a population of patients on

chronic haemodialysis. Nephrol Dial

Transplant 2007 Feb 3; Epub ahead of

print.

8. Arenas M.D., Muray S., Amoedo M.L.

et al. [A long-term comparative study of

calcitriol versus alphacalcidol in patients

with secondary hyperparathyroidism on

hemodialysis]. Nefrologia

2006;26(2):226—33.

9. Gu Y., Ding F., Chen N. et al.

Comparisons between oral pulse alfacalci-

dol therapy and daily therapy in mainte-

nance hemodialysis patients with

secondary hyperparathyroidism: a ran-

domized, controlled, and multicenter

study. Ren Fail 2005;27(2):205—12.

10. Martola L., Barany P., Stenvinkel P.

Why do dialysis patients develop a heart of

stone and bone of china? Blood Purif

2005;23(3):203—10.

11. Moe S., Drueke T., Cunningham J. et

al. Kidney Disease: Improving Global

Outcomes (KDIGO). Definition, evalua-

tion, and classification of renal osteodys-

trophy: a position statement from Kidney

Disease: Improving Global Outcomes

(KDIGO). Kidney Int 2006;69(11):

1945—53.

12. Lu K.C., Tseng C.F., Wu C.C. et al.

Effects of calcitriol on type 5b tartrate-

resistant acid phosphatase and interleukin-6

in secondary hyperparathyroidism. Blood

Purif 2006;24(5-6):423—30.

13. Shoji T., Shinobara K., Kimoto E. et

al. Lower risk for cardiovascular mortality

in oral 1alpha-hydroxy vitamin D3 users in

a haemodialyses population. Nephrol Dial

Transplant 2004;19(1):179—84.

14. Teng M., Wolf M., Ofsthun M.N. et al.

Activated injectable vitamin D and

hemodialysis survival: a historical cohort

study. J Am Soc Nephrol

2005;16(4):1115—25.

Л И Т Е Р А Т У Р А

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

63

Ме

жд

ис

ци

пл

ин

ар

на

я

пр

об

ле

ма

Введение

Остеопороз (ОП) и связанные с ним патологические

переломы в настоящее время являются глобальной меди-

ко-социальной проблемой, затрагивающей все области

медицины. Около 75 млн человек в Европе, США и Япо-

нии подвержены этому заболеванию [1]. Среди лиц стар-

ше 50 лет хотя бы один остеопоротический перелом разви-

вается у каждой третьей женщины и каждого пятого муж-

чины [2]. Только в странах Европейского союза ОП явля-

ется причиной около 1700 переломов, происходящих еже-

дневно, и около 650 000 случаев в год [3]. Особенно серь-

езную проблему ОП приобретает у лиц пожилого и старче-

ского возраста. Развитие остеопоротических переломов

у данной категории больных сопряжено с повышенной

инвалидизацией, значительным ограничением двигатель-

ной активности, снижением продолжительности и качест-

ва жизни.

Остеопоротические переломы наряду с такими забо-

леваниями, как инфаркт миокарда и злокачественные

опухоли, — ведущая причина заболеваемости и смертно-

сти пожилого населения. Непрерывное увеличение числа

пожилых людей на планете (по прогнозам, к 2050 г. оно

увеличится в 10 раз) неизбежно приведет к усилению на-

растания ОП и его осложнений [4]. Это ставит вопросы

профилактики и лечения данного заболевания в ряд акту-

альнейших проблем здравоохранения во всем мире.

Возникновение переломов на фоне ОП обусловлено на-

рушением прочности кости. Именно этот показатель оп-

ределяет риск развития переломов. В качестве составляю-

щих прочности кости рассматривают минеральную плот-

ность кости (МПК), изменения микроархитектоники

(толщина кортикального слоя и его порозность, структура

трабекулярного слоя — количество, форма и толщина тра-

бекул, расстояние между ними) и геометрии кости (ее

форма и размеры) [5].

Наиболее типичными при ОП являются переломы

грудных и поясничных позвонков, дистального отдела лу-

чевой кости и проксимального отдела бедренной кости

(уровень доказательности А) [6]. По данным эпидемиоло-

гического анализа московской выборки лиц 50 лет и стар-

ше, частота переломов конечностей составляет в среднем

39,8% у мужчин и 36,7% у женщин [7]. По данным зару-

бежных исследователей, 85% переломов дистального отде-

ла предплечья и около 75% всех переломов бедра встреча-

ются у женщин [8, 9].

Опасность переломов у людей пожилого и старческо-

го возраста сопряжена с развитием таких осложнений, как

застойная пневмония, тромбофлебит с последующим раз-

витием ТЭЛА, пролежни, обострение хронических забо-

леваний. Их развитие напрямую связано с последствиями

перенесенной травмы и резким ограничением двигатель-

ного режима, что в 50% случаев приводит к летальным ис-

ПЕРЕЛОМЫ, СВЯЗАННЫЕ С ОСТЕОПОРОЗОМ, В ПОЖИЛОМ

И СТАРЧЕСКОМ ВОЗРАСТЕ: ПРОФИЛАКТИКА И ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ

А.А. Мурадянц1, М.Н. Березенко2

1Кафедра факультетской терапии

им. акад. А.И. Нестерова; 2Кафедра травматологии, ортопедии

и военно-полевой хирургии

ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

OSTEOPOROTIC FRACTURES IN GERIATRIC POPULATION: PREVENTION AND MANAGEMENT

A.A. Muradyants1, M.N. Berezenko2

1Acad. A.I Nesterov Department of Faculty Therapy;2Department of Traumatology, Orthopedics and Military Surgery, Russian State Medical University, Moscow

Osteoporotic fractures are a serious problem, especially in elderly persons. Importance of the problem is determined

by a high prevalence, poor outcomes and significant costs. Primary and secondary prevention of osteoporotic frac-

tures, timely surgical treatment and rehabilitation are needed. Combined treatment with calcium and vitamin D

along with other antiosteoporitic drugs is a basic therapy for prevention of osteoporotic fractures.

Key words: osteoporosis, fractures, prevention, treatment, calcium and vitamin D medications

Контакты: Анаида Арсентьевна Мурадянц elitarsoft@list.ru

Остеопоротические переломы являются серьезной проблемой главным образом лиц пожилого и старческого

возраста. Высокая распространенность, тяжесть исходов и значительные экономические затраты определяют

актуальность проблемы и необходимость комплекса мероприятий, направленных на первичную и вторичную

профилактику остеопоротических переломов, своевременное проведение хирургического лечения и реаби-

литации пациентов. Комбинированное назначение препаратов кальция и витамина D наряду с другими ан-

тиостеопоротическими препаратами следует считать базовым в профилактике остеопоротических переломов.

Ключевые слова: остеопороз, переломы, профилактика, лечение, препараты кальция и витамина D

64

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007М

еж

ди

сц

ип

ли

на

рн

ая

п

ро

бл

ем

а

ходам в первый год после травмы [10]. По статистике,

смертность в течение первого года после перелома бедра

составляет 20—24% [11]. По данным эпидемиологических

исследований, проведенных в России, смертность при пе-

реломах шейки бедренной кости достигает 55% [7].

Основной особенностью остеопоротических перело-

мов является то, что перелом происходит при минималь-

ной травме, т.е. спонтанно или при падении с высоты не

выше собственного роста человека. Вертебральные пере-

ломы могут быть клинически не выраженными или со-

провождаться развитием острых и хронических болей

в спине. Снижение роста более чем на 2,5 см, увеличение

грудного кифоза позволяют предположить наличие пере-

лома позвоночника. При этом обнаружение остеопороти-

ческой деформации хотя бы в одном позвонке указывает

на высокий риск повторных множественных переломов

позвоночных и вневертебральных локализаций в течение

одного года [12].

Подходы к ведению больных определяются наличием

или отсутствием у них переломов. В «доклинический» пе-

риод при отсутствии переломов и какой-либо значимой

симптоматики больные зачастую находятся вне поля на-

блюдения специалистов. На этом этапе особенно важно

своевременное выявление больных с остеопеническим

синдромом и начало активной профилактики и лечения

ОП. Для этого необходимо проведение клинической

оценки факторов риска ОП у женщин в постменопаузе

и у всех пациентов в возрасте 50 лет и старше.

При определении высокого риска ОП пациенты

должны быть направлены на остеоденситометрию для оп-

ределения МПК. По критериям ВОЗ (1994 г.), для устано-

вления диагноза остеопороза достаточно выявить сниже-

ние МПК на 2,5 и более стандартных отклонения по Т-

критерию при помощи двухэнергетической рентгенов-

ской абсорбциометрии (DXA) в любой из рассматривае-

мых точек. Помимо диагностического значения, опреде-

ление МПК имеет важную прогностическую ценность.

Каждое снижение МПК шейки бедра на одно стандартное

отклонение увеличивает риск переломов в данной области

в 2—3 раза [4].

Затем следует определить риск возможных переломов

с оценкой факторов риска падений у пациента. По дан-

ным литературы, у 30% лиц в возрасте 65 лет и старше от-

мечается хотя бы одно падение в течение года. Среди по-

жилых больных, находящихся в стационарах и домах пре-

старелых, падения в течение года отмечаются в 40—60%

случаев [13].

Факторы риска переломов [14]:

— наличие переломов в анамнезе;

— низкая плотность костной ткани;

— недостаточная физическая активность;

— склонность к падениям;

— курение;

— использование глюкокортикостероидов (ГКС).

Факторы риска падений [14]:

— мышечная слабость;

— нарушение зрения;

— нарушение походки или координации;

— лекарственная терапия (снотворные, седативные,

гипотензивные препараты, диуретики);

— неврологические заболевания (болезнь Паркинсо-

на, инсульты);

— заболевания нижних конечностей/артриты;

— внешние факторы, связанные с окружающей обста-

новкой.

После оценки риска необходимо разработать тактику

лечения и наблюдения за больными. Все пациенты с уста-

новленным диагнозом ОП должны получать комплексное

лечение одним из антиостеопоротических препаратов

с доказанной эффективностью в отношении развития пе-

реломов. Длительность терапии в среднем составляет 3—5

лет. Для оценки эффективности терапии необходимо ис-

следовать биохимические костные маркеры (по возмож-

ности) и DXA в динамике (обязательно) не реже 1 раза

в год. Важным условием безопасности проводимой тера-

пии является мониторирование возможных побочных эф-

фектов лечения, в связи с чем пациенты, получающие ан-

тиостеопоротическую терапию, должны находиться под

динамическим наблюдением с посещением врача не реже

1 раза в 3 мес.

Первичная и вторичная профилактика переломов заклю-

чаются в лечении и профилактике ОП. Вместе с тем нали-

чие у пациентов в анамнезе патологических переломов

указывает на тяжелое течение ОП и повышенный риск но-

вых переломов. Так, у лиц с переломами любой локализа-

ции риск последующего перелома увеличивается в 2,2 раза

[6]. У женщин старше 70 лет, перенесших перелом вследст-

вие минимальной травмы, диагноз ОП может быть выста-

влен без денситометрического исследования (уровень до-

казательности А). Ведение таких больных предусматривает

необходимость интенсификации лечения ОП, изменения

терапии в случае предшествующего его проведения, а так-

же более активного воздействия на модифицируемые фак-

торы риска. Важно обращать внимание на достаточную ре-

абилитацию больных после переломов.

Лечение переломов, связанных с ОП

Лечение остеопоротических переломов должно вклю-

чать:

— своевременное оказание адекватного оперативного

пособия в первые часы после получения травмы;

— раннюю активизацию больных, что снижает риск

и тяжесть послеоперационных осложнений;

— фармакологическую коррекцию ОП.

К сожалению, в литературе недостаточно данных

о влиянии антирезорбтивных препаратов на сращение пе-

реломов при лечении больных с переломами конечностей.

Несмотря на то что более 70% всех случаев переломов

у лиц старше 75 лет происходит на фоне ОП, необходимо

исключить другие формы метаболических остеопатий (ос-

теомаляция, костная форма первичного гиперпаратирео-

за, болезнь Педжета, миеломная болезнь, костные мета-

стазы).

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

65

Ме

жд

ис

ци

пл

ин

ар

на

я

пр

об

ле

ма

Оперативное лечение наиболее эффективно при пере-

ломах проксимального отдела бедренной кости. Перело-

мы шейки бедра со смещением отломков без операции не

срастаются в отличие от вертельных переломов бедра.

Консолидация перелома шейки бедренной кости наступа-

ет не ранее 6—8 мес с момента перелома. Временно’й фак-

тор имеет решающее значение в выборе тактики лечения.

Необходимо как можно более раннее проведение хирурги-

ческого лечения переломов, что позволит избежать тяже-

лых осложнений, связанных с иммобилизацией пациента.

Исключение составляют пациенты с декомпенсирован-

ной сопутствующей патологией, представляющей реаль-

ную угрозу для жизни больного. В таких случаях оператив-

ное пособие производится в отсроченном порядке, после

стабилизации состояния пациента.

Однако результаты оперативного лечения не всегда

бывают удовлетворительными. Неудовлетворительные

исходы лечения переломов объясняются наличием разно-

образной сопутствующей патологии, возрастным сниже-

нием регенеративных процессов и выраженной порозно-

стью кости у больных пожилого и старческого возраста.

Важной частью программы лечения больных, перене-

сших переломы, в послеоперационном периоде имеют ме-

ры, направленные на реабилитацию и социальную адапта-

цию пациентов. В качестве средств реабилитации активно

используются массаж, ЛФК, выработка правильного сте-

реотипа движений и другие мероприятия. Должны быть

даны рекомендации по вопросам питания, физической

активности и вредным привычкам, необходимо произве-

сти оценку количества кальция, поступающего с пищей.

Профилактика переломов, связанных с ОП

Основная цель лечения ОП — предотвращение (про-

филактика) развития переломов, улучшение прочности

костной ткани и качества жизни пациентов. Среди лекар-

ственных средств, используемых в настоящее время для

лечения и профилактики ОП, доказанной способностью

снижать риск переломов обладают препараты:

— обеспечивающие положительный кальциевый ба-

ланс (кальций и витамин D, активные метаболиты вита-

мина D);

— подавляющие резорбцию костной ткани (бисфос-

фонаты, кальцитонин, эстрогены, селективные модулято-

ры эстрогенных рецепторов);

— стимулирующие образование костной ткани (пара-

тиреоидный гормон — ПТГ).

Значение препаратов кальция и витамина D в комплексном

лечении и профилактике остеопоротических переломов

Адекватное употребление кальция и витамина D —

важная составная часть профилактики и лечения ОП

(уровень доказательности А). Суточная потребность

в кальции у мужчин и женщин в менопаузе составляет

1000—1500 мг. Поддержание кальциевого гомеостаза осу-

ществляется благодаря взаимодействию трех регулятор-

ных гормонов — ПТГ, кальцитонина и кальцитриола.

Данный вопрос подробно освещен Ю.Г. Аляевым и соавт.

[15] в предыдущем номере журнала. В настоящее время

с отриательным кальциевым балансом связывают не

только прогрессирование ОП, но и развитие внекостной

кальцификации [16], ИБС, дегенеративных заболеваний

позвоночника и суставов.

Причины дефицита кальция:

— низкое потребление кальция и витамина D с пи-

щей, в том числе обусловленное непереносимостью мо-

лочных продуктов;

— снижение абсорбции кальция из желудочно-ки-

шечного тракта (ЖКТ);

— повышенная экскреция кальция почками (гипер-

кальциурия) и снижение парциальной канальцевой реаб-

сорбции кальция.

Снижение абсорбции кальция в кишечнике относит-

ся к числу универсальных факторов патогенеза сенильно-

го и постменопаузального ОП. Нарушение абсорбции

кальция связано с рядом причин, имеющих экзогенный

(злоупотребление алкоголем, кофеином и напитками

с повышенным содержанием фосфатов, прием лекарст-

венных препаратов — ГКС, алюминийсодержащих анта-

цидов, блокаторов Н2-рецепторов) и эндогенный харак-

тер (заболевания ЖКТ, хронические заболевания почек,

дефицит витамина D).

Витамин D повышает всасывание кальция из ЖКТ,

усиливает процесс активной реабсорбции кальция в поч-

ках, уменьшая его выделение. Снижение образования ви-

тамина D в организме связано с нарушением его метабо-

лизма, дефицитом ультрафиолетового облучения, недос-

таточным поступлением витамина D с пищей, а также

с возрастным уменьшением числа рецепторов к витамину

D в органах-мишенях. Дефицит витамина D является од-

ной из ведущих причин развития вторичного гиперпара-

тиреоза у лиц пожилого и старческого возраста, приводя-

щих к нарушению кальций-фосфорного обмена и про-

грессирующему снижению костной массы. Для пациен-

тов старше 65 лет суточная доза витамина D должна со-

ставлять не менее 800 МЕ. При подтвержденном дефици-

те витамина D, малоподвижном образе жизни или посто-

янном нахождении дома рекомендуемая доза составляет

800 МЕ/сут. Среди препаратов кальция и витамина D

предпочтителен Кальций-Д3 Никомед Форте (кальция

карбонат 500 мг и колекальциферол 400 МЕ) ввиду боль-

шей эффективности в профилактике ОП (уровень доказа-

тельности В).

По наблюдению Н.В. Торопцовой и соавт. [17], по-

требление кальция с продуктами питания женщинами

в период менопаузы в среднем составляет 350—460 мг/сут,

что значительно ниже нормы. Кроме того, у большей час-

ти (96,5%) обследованных пациенток было отмечено сни-

жение уровня витамина D в крови разной степени выра-

женности, причем более чем у 23% пациенток наблюдался

его дефицит. Полученные результаты согласуются с дан-

ными зарубежных исследований. Таким образом, дефицит

кальция и витамина D следует рассматривать как весьма

распространенное патологическое состояние у лиц пожи-

лого возраста.

66

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007М

еж

ди

сц

ип

ли

на

рн

ая

п

ро

бл

ем

а

Оптимальным средством для восполнения этого де-

фицита признаны комбинированные препараты, содер-

жащие кальций и витамин D3. Установлено, что их био-

доступность и эффективность намного выше по сравне-

нию с монопрепаратами кальция [17]. Одним из таких

комбинированных препаратов является Кальций-Д3 Ни-

комед (Никомед, Норвегия), одна жевательная таблетка

которого содержит 500 мг кальция и 200 МЕ витамина

D. Режим приема: по 1 таблетке 2 раза в сутки во время

или после еды. В настоящее время имеется лекарствен-

ная форма препарата (Кальций-Д3 Никомед Форте) с по-

вышенным содержанием витамина D (400 МЕ). Препа-

раты могут назначаться на неопределенно длительный

срок.

Возникновение таких побочных эффектов, как запо-

ры, жажда, полиурия, связаны с гиперкальциемией при

приеме кальция в дозе более 2000 мг/сут. Для предотвра-

щения нежелательных явлений при длительном приеме

препарата рекомендуется проводить контроль содержания

ионизированного кальция в крови и экскреции его с мо-

чой через 2 и 6 мес от начала лечения, а затем ежегодно.

Особую осторожность в отношении возможного развития

гиперкальциемии следует соблюдать при одновременном

назначении с препаратами кальция тиазидных диуретиков

или сердечных гликозидов.

По данным многочисленных клинических исследова-

ний [18, 19], назначение препаратов кальция и витамина

D замедляет костную резорбцию, повышает МПК (при

приеме не менее 1 года), нормализует уровни витамина D

и ПТГ, что позволяет использовать их в качестве средств

лечения и профилактики ОП. Согласно отечественным

клиническим рекомендациям [6], препараты кальция

и витамина D должны быть обязательным компонентом

любой схемы лечения ОП (уровень доказательности А).

Как известно, прием антирезорбтивных препаратов (бис-

фосфонаты, кальцитонин и др.) способствует развитию

гипокальциемии, а дополнительный прием препаратов

кальция позволяет компенсировать эти нарушения. Кро-

ме того, после прекращения терапии антирезорбтивными

средствами прием препаратов кальция и витамина D поз-

воляет затормозить развитие реактивного усиления кост-

ной резорбции.

Несомненный интерес вызывают работы, рассматри-

вающие влияние препаратов кальция и витамина D на

процесс консолидации переломов. Так, в рандомизиро-

ванном плацебоконтролируемом исследовании, прове-

денном в Дании [20], было продемонстрировано стимули-

рующее действие кальция (1000 мг) и витамина D3 (800 МЕ)

на образование костной мозоли у больных с патологиче-

ским переломом проксимального отдела плечевой кости

на фоне ОП. Также было отмечено значимое повышение

МПК через 6 нед после травмы у больных, получавших

препараты кальция и витамина D, по сравнению с груп-

пой плацебо.

Таким образом, комбинированное назначение каль-

ция и витамина D3 наряду с другими препаратами для ле-

чения ОП следует считать базовым в профилактике и ле-

чении остеопоротических переломов.

1. Who are candidates for prevention and

treatment for osteoporosis? Osteoporos Int

1997;7(1):1—6.

2. Kanis J.A., Johnell O., Oden A. et al.

Long-term risk of osteoporotic fracture in

Malmo. Osteoporos Int 2000;11(8):669—74.

3. Johnell O., Kanis J. An estimate of the

worldwide prevalence and disability associ-

ated with osteoporotic fractures.

Osteoporos Int 2006;17(12):1726—33.

4. Беневоленская Л.И. Проблема остео-

пороза в современной медицине. Науч-

но-практическая ревматология

2005;(1):4—7.

5. Ammann P., Rizzoli R. Bone strength

and its determinants. Osteoporos Int

2003;14(3):13—8.

6. Клинические рекомендации. Остео-

пороз. Диагностика, профилактика

и лечение. Под ред. Л.И.Беневолен-

ской, О.М.Лесняк. М., ГЭОТАР-Мед;

2005.

7. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И.,

Баркова Т.В. Эпидемиологическая хара-

ктеристика переломов костей конечно-

стей в популяционной выборке лиц 50

лет и старше. Остеопороз и остеопатии

1998;(2):2—3.

8. Owen R.A., Melton L.J., Johnson K.A.

et al. Incidence of Colles' fracture in a

North American community. Am J Public

Health 1982;72(6):605—7.

9. Jordan K.M., Cooper C. Epidemiology

of osteoporosis. Best Pract Res Clin

Rheumatol 2002;16(5):795—806.

10. Myers A.H., Robinson E.G.,

Van Natta M.L. et al. Hip fractures among

the elderly: factors associated with in-hos-

pital mortality. Am J Epidemiol

1991;134:1128—37.

11. Leibson C.L., Tosteson A.N., Gabriel S.E.

et al. Mortality, disability, and nursing

home use for persons with and without hip

fracture: a population-based study. J Am

Geriatr Soc 2002;50(10):1644—50.

12. Lindsay R., Silverman S.L., Cooper C.

et al. Risk of new vertebral fracture in the

year following a fracture. JAMA

2001;285:320—23.

13. Дамулин И.В. Падения в пожилом

и старческом возрасте. Consilium

medicum 2003;4.

14. Kanis J.A., Borgstrom F., De Laet C.

et al. Assessment of fracture risk.

Osteoporos Int 2005;16(6):581—9.

15. Аляев Ю.Г., Винаров А.З.,

Демидко Ю.Л. Обмен кальция, витами-

на D и мочекаменная болезнь.

Клиницист 2006;(4):74—6.

16. Карпова Н.Ю., Шостак Н.А.,

Рашид М.А. и др. Состояние костного

метаболизма у больных кальциниро-

ванным аортальным стенозом дегене-

ративного генеза. Клиницист

2006;(1):18—22.

17. Торопцова Н.В., Никитинская О.А.,

Беневоленская Л.И. Профилактика

первичного остеопороза с помощью

различных препаратов кальция. Науч-

но-практическая ревматология

2005;(1):36—9.

18. Baeksgaard L., Andersen K.P.,

Hyldstrup L. Calcium and vitamin D sup-

plementation increases spinal BMD in

healthy postmenopausal women. Osteopor

Int 1998;8(3):255—60.

19. Grados F., Brazier M., Kamel S. et al.

Effects on bone mineral density of calcium

and vitamin D supplementation in elderly

women with vitamin D deficiency. Joint

Bone Spine 2003;70(3):203—8.

20. Doetsch A.M., Faber J., Lynnerup N.

et al. The effect of calcium and vitamin D3

supplementation on the healing of the

proximal humerus fracture: a randomized

placebo-controlled study. Calcif Tissue Int

2004;75(3):183—8.

Л И Т Е Р А Т У Р А

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

67

Те

зи

сы

VI. ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ И СУБКЛИНИЧЕСКИЙ АТЕРОСКЛЕРОЗ

Изменения коронарных артерий у пациентов с метаболическим синдромомВ.Л. Макарова, О.Г. Смоленская, Д.М. ЗенинУГМА, ГКБ №41, Екатеринбург

Актуальность. Катастрофический рост частоты нару-

шений углеводного обмена в популяции и связанное

с этим дальнейшее увеличение распространенности пато-

логии сердечно-сосудистой системы в последние годы яв-

ляется причиной наиболее пристального внимания кар-

диологов к этой группе больных.

Цель исследования. Выявить атеросклеротическое по-

ражение коронарного русла и определить содержание

кальция в сосудистой стенке у больных, имеющих метабо-

лический синдром.

Методы. Обследовано 93 пациента (70 мужчин и 13

женщин) в возрасте 54,5±7,7 года. У всех пациентов ис-

следовали липидный спектр и определяли уровень глюко-

зы крови натощак. Частота артериальной гипертонии

в исследуемых группах составляла более 80%. Нарушения

углеводного обмена без клинических проявлений ИБС

(1-я группа) имелись у 62 больных: у 20 — сахарный диабет

(СД) 2-го типа, у 23 — нарушение толерантности к глюко-

зе, у 19 — гипергликемия натощак. В группу сравнения

(2-я группа, n=31) соответствующего половозрастного со-

става вошли пациенты с ИБС, стабильной стенокардией

II—III функционального класса без нарушений углевод-

ного обмена. Обследование пациентов проводили на ком-

пьютерном томографе Somatom Sensation 16 (низкодоз-

ный субсекундный спиральный КТ), 1 мм срезы с шагом

восстановления 0,8 мм. Результаты оценивали на основа-

нии компьютерной коронароангиографии (КТ КАГ) с оп-

ределением содержания кальция в коронарных сосудах по

методике Ca-score.

Результаты. В 1-й группе нормальное состояние коро-

нарных сосудов было выявлено лишь у 26 (41,94%) чело-

век. При ИБС отсутствие кальция и гемодинамически

значимых стенозов обнаружено у 7 (22,58%) больных. 6

(9,68%) больных 1-й группы имели гемодинамически зна-

чимые стенозы. Отложение кальция в коронарных сосудах

выявлено у 32 (51,61%) больных с нарушением углеводно-

го обмена и у 23 (74,19%) больных с ИБС. Минимальная

и незначительная кальцинация сосудов (1—100 ед.) чаще

обнаруживалась у больных 1-й группы (38,7%), умеренная

и выраженная (101—400 ед.) — во 2-й группе (32,26%),

причем в 1-й группе в 4,84% отложения кальция в коро-

нарном сосуде сопровождались наличием гемодинамиче-

ски значимого стеноза, а при ИБС подобная картина на-

блюдалась в 35,48% случаев.

Выводы. Нарушение углеводного обмена, несомнен-

но, является фактором риска развития атеросклероза. Ате-

росклеротические изменения в коронарных артериях

у данной категории больных появляются еще до развития

СД 2-го типа, нарастают по мере утяжеления углеводных

нарушений и по многим параметрам сопоставимы с пока-

зателями больных ИБС. Изменения в артериальной стен-

ке характеризуются значительно более ранним отложени-

ем кальция по сравнению с формированием стеноза и,

возможно, этим фактом обусловлено своеобразие течения

ИБС у больных СД 2-го типа (отсутствие клинических

проявлений стабильной стенокардии на этапе нарушения

толерантности к глюкозе и ранних стадиях СД 2-го типа).

Дополнительные факторы риска формирования атеросклероза при метаболическом синдроме

Г.Е. Ройтберг, О.О. Шархун, О.Е. ПлатоноваГОУ ВПО РГМУ, Москва

Актуальность. Тесные ассоциации неалкогольной жи-

ровой болезни печени (НАЖБП) с основными проявле-

ниями метаболического синдрома — МС (ожирение, ги-

перинсулинемия, дислипидемия) позволяют в настоящее

время рассматривать НАЖБП как поражение печени при

МС. Наличие НАЖБП может повышать риск развития

сердечно-сосудистой патологии.

Цель исследования. Установить взаимосвязь между

НАЖБП и ранними проявлениями атеросклероза у паци-

ентов с МС.

Методы. Обследовано 82 пациента, среди которых у 55

человек выявлены лабораторные и ультразвуковые призна-

ки первичной НАЖБП. Все пациенты не имели сахарного

диабета и не принимали липидоснижающих препаратов.

Контрольную группу составили 27 человек. МС устанавли-

вали по критериям ATP III. Всем пациентам были выпол-

нены лабораторные исследования с определением липид-

ного спектра, уровня глюкозы и инсулина натощак. Было

проведено дуплексное сканирование правых и левых каро-

тидных артерий (или экстракраниальных отделов сонных

артерий) с определением трех размеров толщины компле-

кса интима — медиа (ТКИМ) и их средней величины.

Результаты. Распространенность МС в группе паци-

ентов с НАЖБП составила 31,4%, в группе контроля —

3,3% (p=0,003). При этом основная и контрольная группы

не различались по полу и возрасту. Повышение артериаль-

ного давления регистрировалось чаще у пациентов

с НАЖБП, чем в контрольной группе (45,7% против

12,9%; p=0,004). Объем талии превышал нормальные зна-

ТЕЗИСЫ МЕЖДУНАРОДНОЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЙ КОНФЕРЕНЦИИ

«СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ МЕТАБОЛИЧЕСКОГОСИНДРОМА — ВЗГЛЯД В БУДУЩЕЕ»

(Москва, 20 сентября 2006 г.).(Часть 3)

68

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007Т

ез

ис

ы

чения в 37,1 и 9,4% случаев соответственно (p=0,008).

Не было выявлено различий между группами по уровню

глюкозы натощак и холестерина ЛПНП, тогда как уровень

триглицеридов (1,77±0,19 ммоль/л против 1,18±0,11

ммоль/л; p<0,05) и инсулина натощак (10,01±1,17

мкМЕ/мл против 6,61±0,58 мкМЕ/мл) был значительно

выше у пациентов с НАЖБП. В этой же группе ТКИМ

был достоверно больше (1,15±0,22 мм), чем в контроле

(0,77±0,14 мм, p<0,002).

Выводы. В группе пациентов с НАЖБП МС и его ком-

поненты выявляются значительно чаще, чем в контроль-

ной группе, а ТКИМ (как проявление раннего каротидно-

го атеросклероза) достоверно больше. Таким образом,

НАЖБП можно считать одним из дополнительных факто-

ров риска формирования атеросклероза в условиях мета-

болического синдрома.

VII. СТРУКТУРА И ФУНКЦИЯ МИОКАРДА ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ

Гисто- и ультраструктурная организация миокарда и стенки сосудов у больных сахарным диабетом 2-го типа с выраженными гормонально-метаболическими нарушениями

А.Л. Давыдов1, Л.Ю. Баранова1,2, В.Г. Цыпленкова2,А.С. Сейтиева1, Ю.В. Андреева1

1ГОУ ВПО Московский государственный медико-стома-

тологический университет Росздрава; 2Российский научно-

производственный кардиологический комплекс, Москва

Актуальность. В настоящее время хорошо известно,

что при сахарном диабете (СД) 2-го типа достаточно рано

возникают различные изменения со стороны сердечно-

сосудистой системы, которые носят не только функцио-

нальный, но и органический характер. Существует даже

понятие диабетической кардиомиопатии, а при коронар-

ной болезни сердца (КБС) наличие СД не только отягоща-

ет течение заболевания, но и способствует возникнове-

нию таких грозных осложнений, как сердечные аритмии

и инфаркт миокарда. Однако несмотря на наличие боль-

шого количества исследований в этом направлении, пато-

и морфогенез диабетического поражения сердца и сосудов

остается недостаточно изученным. Мало данных о влия-

нии гипергликемии, гиперинсулинемии и дислипопроте-

идемии на характер морфологических изменений эндоми-

окарда, структуру и функцию эндотелиоцитов.

Методы. Методом световой и электронной микроско-

пии исследованы кардиобиоптаты 8 больных (5 мужчин

и 3 женщины) сахарным диабетом (СД) 2-го типа.

Результаты. У всех пациентов (как при наличии гемо-

динамически значимых стенозов коронарных артерий, так

и без ангиографических признаков коронарного атеро-

склероза) в миокардиальных препаратах обнаружены

группы кардиомиоцитов (КМЦ) с просветленным ядром

и гомогенно расположенным хроматином, истонченными

миофибриллами, потерявшими характерную поперечную

исчерченность и оттесненными на периферию. Централь-

ную часть этих клеток занимали мелкие просветленные

митохондрии и массивные скопления цитогранул глико-

гена. КМЦ чаще всего были отделены от остального мио-

карда значительными прослойками фиброзной ткани.

Среди этих «гибернирующих» КМЦ встречались дедиф-

ференцированные мышечные клетки, характерные для

эмбрионального миокарда. Около 5% КМЦ находились

в состоянии апоптотической дегенерации. В биоптате од-

ной больной с непораженными атеросклерозом коронар-

ными артериями обнаружен ранее (2002 г.) описанный на-

ми тип клеточной гибели — экструзия ядра за пределы

КМЦ.

Выводы. Проведенные нами исследования указывают

на ишемический характер поражения миокарда при СД

2-го типа как на фоне коронарного атеросклероза, так

и без него, причины которого связаны с микроциркуля-

торными и дисметаболическими расстройствами, свойст-

венными данному типу диабета.

Гипертрофия левого желудочка у женщин с метаболическим синдромом: роль вариабельности частотысердечных сокращений (по данным суточного мониторирова-ния артериального давления)

Д.А. Аничков1, Н.А. Шостак1, Т.А.Казаковцева1,2

1Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Несте-

рова, ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва; 2Отделение функ-

циональной диагностики ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова, Москва

Цель. Оценить взаимосвязь вариабельности артери-

ального давления (АД), частоты сердечных сокращений

(ЧСС) по данным суточного мониторирования (СМ) АД

и массы миокарда левого желудочка (ЛЖ) по данным эхо-

кардиографии у женщин с метаболическим синдромом

(МС).

Методы. Обследованы 95 женщин (возраст от 32 до 72

лет, в среднем 53±8 лет; 34% в пременопаузе) с сочетани-

ем артериальной гипертензии (АГ) и как минимум двух

других признаков МС (по критериям ATP III 2004 г.). Всем

пациентам проводили СМ АД прибором «Meditech

ABPM-04» (Венгрия). Оценивали среднесуточные значе-

ния систолического АД (САД24), диастолического АД

(ДАД24) и ЧСС (ЧСС24); среднедневные и средненочные

значения АД и ЧСС (САДд, ДАДд, ЧССд, САДн, ДАДн,

ЧССн соответственно). Вариабельность АД и ЧСС за су-

тки, день и ночь оценивали как стандартное отклонение

(SD) показателя. Эхокардиографию проводили на прибо-

ре «Aloka SSD-630» (Япония) в B- и M-режимах. Массу

миокарда ЛЖ рассчитывали по формуле R.B. Devereux

и соавт. (1986) и индексировали к росту в степени 2,7. Ги-

пертрофию ЛЖ определяли как индекс массы миокарда

ЛЖ >47 г/м2,7. Статистическую обработку данных прово-

дили с помощью однофакторного и многофакторного ре-

грессионного анализа.

Результаты. Гипертрофия ЛЖ выявлена у 68 (81%) из

84 больных, имевших удовлетворительное качество эхо-

кардиограмм. При проведении однофакторного регресси-

онного анализа были получены статистически значимые

взаимосвязи индекса массы миокарда ЛЖ с продолжи-

тельностью АГ, индексом массы тела, среднесуточными,

среднедневными и средненочными значениями САД

и ДАД, ЧСС24 и ЧССд, вариабельностью САД в течение

суток, дневной и ночной периоды, вариабельностью ЧСС

в ночной период. При проведении многофакторного ре-

грессионного анализа индекс массы миокарда ЛЖ пред-

ставили как зависимую переменную и построили три мо-

дели — для среднесуточных, среднедневных и средненоч-

ных показателей САД, ЧСС, SD САД и SD ЧСС соответ-

ственно. В каждую модель были введены индекс массы те-

ла и продолжительность АГ. Наибольшей предсказатель-

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

69

Те

зи

сы

ной ценностью обладала модель, включающая САДн,

ЧССн, SD САДн и SD ЧССн (R2=0,36, F=5,7, p<0,001).

Независимыми предикторами индекса массы миокарда ЛЖ

были САДн (стандартизованный регрессионный коэффи-

циент бета 0,34; p=0,013) и SD ЧССн (бета —0,33; p=0,007).

Выводы. Вариабельность ЧСС в ночной период наря-

ду со средним значением САД обладает независимой

предсказательной ценностью в отношении массы миокар-

да ЛЖ у женщин с МС. Одновременная оценка средне-

ночных значений САД и вариабельности ЧСС при интер-

претации результатов СМ АД может помочь определить

необходимость эхокардиографии. Тем не менее необходи-

мы дальнейшие исследования для подтверждения полу-

ченных результатов.

Взаимосвязь диастолической дисфункции левого желудочкас показателями почечной гемодинамики у больных сахарнымдиабетом 2-го типа и значение GNB3 C825T полиморфизма

У.Ю. Руженцова1, А.В. Зиновьев2

1Отделение нефрологии и гипертензиологии Медицин-

ского университета, Эссен, Германия; 2 Больница №25,

Нижний Новгород

Актуальность. Метаболический синдром (МС) являет-

ся маркером высокого риска развития сердечно-сосуди-

стых заболеваний у больных СД 2-го типа и играет опреде-

ленную роль в формировании диастолической дисфунк-

ции левого желудочка (ДД ЛЖ). Известно также, что сти-

муляторы клеточной гипертрофии, к которым относятся

инсулин, эндотелин-1, ангиотензин II и др., передают

сигнал внутрь клетки через G-белоксвязанные рецепторы.

Исследуемый ген GNB3 кодирует β3-субъединицу G-бел-

ка. Полиморфизм в 9-й экзоне в позиции 825 приводит

к альтернативному сплайсингу и синтезу укороченного ва-

рианта G-белка.

Цель исследования. Оценить взаимосвязь ДД ЛЖ с по-

казателями почечной гемодинамики у больных СД 2-го

типа и установить ассоциацию с GNB3 C825T полимор-

физмом.

Методы. В исследование включены 45 больных СД

с АГ (средний возраст 55,8±4 года). Длительность СД со-

ставляла 15,4±2,3 года, АГ — 12,3±1,6 года. ДД ЛЖ оцени-

вали с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ) с расчетом от-

ношения максимальной скорости раннего диастолическо-

го наполнения к позднему (Е/А) и времени изоволюмиче-

ского расслабления ЛЖ (IVRT, мс). Количественная оцен-

ка почечного кровотока проводилась методом ультразву-

ковой допплерографии (УЗДГ) с определением систоло-

диастолического соотношения (S/D) и индекса резистив-

ности (RI). Всем обследуемым проводили генотипирова-

ние по GNB3 C825T полиморфизму. Взаимосвязь между

показателями оценивали с использованием корреляцион-

ного и линейно-регрессионного анализов, различия счи-

тали достоверными при р<0,05.

Результаты. В ходе исследования выявлена отрица-

тельная корреляция между S/D и IVRT (r=-0,30, р=0,005),

RI положительно взаимосвязан Е/А (r=0,33, р=0,006)

и IVRT (r=0,46, р<0,001). Отмечалась достоверная взаимо-

связь показателей ДД ЛЖ с параметрами клинико-функ-

ционального статуса: возрастом больных (Е/А: r=0,59,

р<0,001; IVRT: r=0,48, р<0,001), диастолическим давлени-

ем (Е/А: r=-0,29, р=0,03; IVRT: r=-0,34, р=0,02), содержа-

нием гликозилированного гемоглобина (Е/А: r=-0,24,

р=0,002; IVRT: r=0,42, р<0,001). В группе обследуемых по

GNB3 C825T полиморфизму выявлено 26 носителей СС-,

15 — СТ- и 7 — ТТ-генотипа. Более выраженная ДД ЛЖ

регистрировалась у носителей 825Т-аллеля GNB3 поли-

морфизма.

Выводы. Достоверная корреляция данных ЭхоКГ

с показателями УЗДГ почек и клинико-лабораторными

критериями позволяет рекомендовать данный метод об-

следования для раннего выявления и прогнозирования

развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД

2-го типа. Носители 825Т-аллеля полиморфизма GNB3

принадлежат к группе риска развития сердечно-сосуди-

стых осложнений при СД 2-го типа.

VIII. ФУНКЦИЯ ВЕГЕТАТИВНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ, ЭМОЦИОНАЛЬНЫЙ СТАТУС И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

Особенности вегетативного статуса у больных ишемическойболезнью сердца с нарушением углеводного обмена

А.Д. ИбатовММА им. И.М. Сеченова, Москва

Цель исследования. Изучить особенности вегетатив-

ного статуса у больных ишемической болезнью сердца

(ИБС) с нарушением углеводного обмена.

Методы. Исследование проведено у 27 больных ИБС

(средний возраст 57,7±5,8 года), имеющих нарушение то-

лерантности к углеводам (уровень гликемии натощак в ка-

пиллярной крови более 5,5 ммоль/л), у которых исключен

сахарный диабет. Длительность ИБС в группе составила

4,67±2,46 года. Все больные имели стенокардию напряже-

ния (I—IV ФК), средний функциональный класс стено-

кардии составил 2,56±0,83. Больным проведены общекли-

ническое обследование, велоэргометрия, эхокардиогра-

фия. Вегетативный статус оценивали по анкете, предна-

значенной для выявления признаков вегетативных изме-

нений, кардиоваскулярным тестам (по D.Y. Eving) и ана-

лизу вариабельности ритма сердца по 5-минутным запи-

сям кардиоинтервалограммы в состоянии расслабленного

бодрствования в положении лежа. Группа сравнения со-

стояла из 43 пациентов, страдающих ИБС без нарушения

углеводного обмена, сопоставимых по полу, возрасту

и клинической картине ИБС.

Результаты. Группы не различались по выраженности

вегетативных расстройств, выявляемых по анкете вегета-

тивной дистонии. При анализе кардиоваскулярных тестов

у больных ИБС с нарушением углеводного обмена выяв-

лена более выраженная парасимпатическая недостаточ-

ность — тест «6 дыханий в 1 мин» равнялся 1,14±0,08, что

на 7% ниже, чем в группе сравнения (р<0,05). По данным

временно’го и спектрального анализа вариабельности рит-

ма сердца у больных ИБС с нарушением углеводного об-

мена установлены достоверно более низкая вариабель-

ность ритма сердца (SDNN=22,11±14,25 мс2), более низ-

кая суммарная мощность спектра (TP=537,22±141,58 мс2),

более низкая мощность в высокочастотном диапазоне

спектра (HF=102,89±26,65 мс2) и изменение вегетативно-

го баланса в сторону преобладания симпатического отдела

вегетативной нервной системы (LF/HF=1,91±0,58), тогда

как в группе сравнения изменение вегетативного баланса

носило противоположный характер (LF/HF=0,77±0,19).

Все различия достоверны (р<0,05).

70

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007Т

ез

ис

ы

Выводы. У больных ИБС в сочетании с нарушением

углеводного обмена наблюдалась более низкая вариабель-

ность ритма сердца по сравнению с таковой у больных

с ИБС без нарушения углеводного обмена, что связано

с периферической вегетативной недостаточностью, более

выраженной в парасимпатическом отделе вегетативной

нервной системы, и сдвиг вегетативного баланса в сторо-

ну преобладания симпатических влияний в сердечно-со-

судистой системе, что ухудшает прогноз в плане наруше-

ний ритма сердца и внезапной смерти у этой категории

больных.

Традиционные и нелинейные параметры вариабельности сердечного ритма у женщин с метаболическим синдромом

Д.А. Аничков, Н.А. Шостак, Д.С. Иванов, А.А. КопытоваКафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нес-

терова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

Цель исследования. Изучить, насколько различаются

традиционные и нелинейные параметры вариабельности

сердечного ритма (ВСР) у женщин с метаболическим син-

дромом (МС) и у клинически здоровых женщин.

Методы. Обследовано 20 женщин с МС (возраст 51±7

лет) и 20 клинически здоровых женщин (возраст 49±6 лет);

группы сопоставимы по числу курящих и менопаузально-

му статусу. Для диагностики МС применяли модифициро-

ванные критерии ATP III (2004). Всем пациентам проводи-

ли суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру прибором

«Schiller MT-100» (Швейцария). Анализ ВСР проводился

с помощью программы «HRV Analysis Software» (Финлян-

дия). Оценивали следующие традиционные параметры:

SDNN (мс) — стандартное отклонение от средней длитель-

ности всех синусовых интервалов RR; rMSSD (мс) — сред-

неквадратичное различие между продолжительностью со-

седних синусовых интервалов RR; триангулярный ин-

декс — отношение высоты треугольника, образованного

гистограммой распределения синусовых интервалов RR,

к общему числу интервалов по дискретной шкале; LF

(мс2) — мощность низкочастотного диапазона спектра

ВСР; HF (мс2) — мощность высокочастотного диапазона

спектра ВСР; LF/HF. В качестве нелинейных параметров

оценивали размерность графика Пуанкаре, на оси X кото-

рого представлена длительность каждого синусового ин-

тервала RR, а на оси Y — функция предшествующего ин-

тервала RR. «Ширина» графика Пуанкаре обозначается как

SD1 (мс), его «длина» — SD2 (мс), их отношение — SD12.

Статистический анализ проводили с помощью дисперси-

онного и ковариационного анализа.

Результаты. Все традиционные и нелинейные параме-

тры ВСР, за исключением LF/HF и SD12, были сущест-

венно ниже у больных МС, чем у здоровых лиц (p<0,01).

Наиболее выраженные различия были получены для таких

традиционных параметров, как SDNN (102±23 мс у боль-

ных МС против 126±21 мс в контрольной группе; p=0,001)

и триангулярный индекс (23±7 против 30±7; p=0,001),

а также для нелинейного параметра SD2 (171±41 мс про-

тив 214±40 мс; p=0,002). Так как частота сердечных сокра-

щений (ЧСС) — одна из главных детерминант ВСР, был

проведен ковариационный анализ ВСР с введением сред-

несуточной ЧСС в качестве коварианты. В результате ста-

тистическая значимость различий сохранилась только для

триангулярного индекса (24 [95% ДИ 21—27] у женщин

с МС; 29 [95% ДИ 26—32] в контрольной группе; p=0,034),

различия по остальным показателям в значительной сте-

пени нивелировались.

Выводы. МС у женщин характеризуется снижением

ВСР, что свидетельствует о дисфункции вегетативной нер-

вной системы (относительном преобладании симпатиче-

ских влияний на сердце). Для оценки ВСР у женщин с МС

может применяться триангулярный индекс как показа-

тель, мало зависящий от среднесуточной ЧСС. По резуль-

татам данного исследования, нелинейные параметры не

дают дополнительной информации по сравнению с тради-

ционными параметрами ВСР.

Эмоциональный статус больных ишемической болезнью сердца с нарушением углеводного обмена

А.Д. Ибатов, О.В. ИбатоваММА им. И.М. Сеченова, Москва

Цель исследования. Изучить эмоциональный статус

у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) с нару-

шением толерантности к глюкозе (НТГ).

Методы. Обследованы 38 больных ИБС (средний воз-

раст 55,2±7,3 года), имеющих НТГ (уровень гликемии на-

тощак в капиллярной крови более 5,5 ммоль/л), у которых

исключен сахарный диабет. Длительность ИБС в группе

составила 4,55±3,86 года. Все больные имели стенокардию

напряжения разных функциональных классов, 10 (26,3%)

пациентов — инфаркт миокарда в анамнезе. Нарушения

ритма сердца наблюдались у 4 (10,5%) пациентов. Средний

функциональный класс недостаточности кровообращения

по классификации NYHA составил 1,71±0,43. Психологи-

ческое тестирование пациентов включало тест Ч.Д. Спил-

бергера для выявления уровня личностной и реактивной

тревожности, тест Бека — уровня депрессии, тест СМОЛ —

характерологических особенностей личности. В крови оп-

ределяли содержание глюкозы, общего холестерина и его

фракций, триглицеридов. 42 пациента с ИБС без наруше-

ния углеводного обмена составили группу сравнения, со-

поставимую по полу, возрасту и течению ИБС.

Результаты. При анализе характерологических осо-

бенностей личности по тесту СМОЛ у больных ИБС

с НТГ выявлен достоверно более низкий показатель по

1-й шкале (ипохондрии) по сравнению с группой ИБС без

НТГ. В обеих группах наблюдался средний уровень реак-

тивной тревожности — 41,97±11,58 и 44,72±10,02 балла

в основной группе и в группе сравнения соответственно

(р>0,05). Уровень личностной тревожности также не раз-

личался в группах и был высоким у больных ИБС с НТГ

и без нее 47,24±7,79 и 47,51±9,05 балла соответственно

(р>0,05). В обеих группах выявлена легкая степень депрес-

сивных расстройств 14,51±6,35 и 14,90±7,68 балла соот-

ветственно по анкете Бека (р>0,05). Группы не различа-

лись по выраженности вегетативных расстройств, выявля-

емых по анкете вегетативной дистонии. Кроме того, в ос-

новной группе были достоверно выше уровень общего хо-

лестерина, глюкозы и индекс массы тела.

Выводы. У больных ИБС с нарушением углеводного

обмена выявлены более выраженные метаболические на-

рушения, в то же время выраженность тревожных и де-

прессивных нарушений, характерологические особенно-

сти личности в сравниваемых группах больных сущест-

венно не различались.

Р Е Д А К Ц И О Н Н А Я С ТАТ Ь ЯЕ.Л. Насонов, Т.М. Решетняк

Антифосфолипидный синдром: 2006 год 1А.И. Синопальников

Внебольничная пневмония у взрослых 2В.Ю. Шило

Перспективы лечения анемии у больных хронической почечной недостаточностью 4Н.А. Шостак

Остеопороз: настоящее и будущее 3

О Б З О РО.П. Бычкова, О.В. Андропова

Кардиоресинхронизирующая терапия : новые перспективы лечения застойной сердечной недостаточности 4П.Р. Камчатнов, А.В. Чугунов,

С.А. Воловец, Х.Я. Умарова

Хронические расстройства мозгового кровообращения у больных артериальной гипертензией 2А.А. Мурадянц, Н.Г. Правдюк

Вторичный остеопороз при ревматоидном артрите: современное состояние проблемы, подходы к диагностике и лечению 3Г.И. Назаренко, О.В. Андропова, В.Н. Анохин

Дегенеративный (кальцинированный) аортальный стеноз, атеросклероз и остеопороз: клинико-морфологические параллели 1

О Р И Г И Н А Л Ь Н О Е И С С Л Е Д О ВА Н И Е Д.А. Аничков, Н.А. Шостак, А.А. Копытова

Артериальная гипертензия у женщин с метаболическим синдромом: роль общего и абдоминального ожирения 4Н.М. Бабадаева, А.И. Кириенко, С.Г. Леонтьев,

П.В. Авдонин, Л.М. Кожевникова, Е.Б. Петухов,

Е.А. Калашникова

Клинические особенности антифосфолипидного синдрома у больных венозными тромбозами 2Н.Ю. Карпова, Н.А. Шостак, М.А. Рашид,

Д.В. Пискунов, М.Е. Ядров, Т.В. Казакова,

Н.В. Демин, А.А. Потапова

Состояние костного метаболизма у больных кальцинированным аортальным стенозом дегенеративного генеза 1В.С. Пронин, Г.А. Мельниченко, Е.М. Гитель,

Н.Н. Молитвословова, И.А. Иловайская

Акромегалия: клиническое течение в зависимости от пола и возраста 3Е.Н. Скрябина, О.Л. Александрова, А.П. Ребров

Диагностика туберкулеза у больных системной красной волчанкой 3

Л Е К Ц И ЯН.И. Капранов, А.М. Радионович,

Н.Ю. Каширская, В.Д. Толстова

Муковисцидоз: современные аспекты диагностики и лечения 4С.А. Красовский, Е.Л. Амелина

Тактика ведения взрослых больных муковисцидозом 1В.В. Рамеев, Л.В. Козловская, И.А. Саркисова

Амилоидоз: вопросы диагностики и лечения 4А.П. Ребров

Современные подходы к терапии обострений бронхиальной астмы 2А.И. Синопальников, Ю.Г. Белоцерковская

Диагностика, профилактика и лечение гриппа 1В.В. Цурко

Боль в спине у пожилых: причины, диагностика, современные стандарты лечения 2Н.А. Шостак

Генерализованный остеоартроз (болезнь Келлгрена) — основные принципы диагностики и лечения 2Н.А. Шостак

Рефлекторная симпатическая дистрофия в практике врача-интерниста 4

ФА Р М А К О Т Е РА П И ЯП.О. Богомолов, А.О. Буеверов,

О.С. Кузьмина, М.Н. Трофимова

Стратегии лечения цирроза печени 4М.Ю. Гиляров

Ацетилсалициловая кислота: нестареющий ветеран 4А.Э. Карамов, Л.Г. Куртенок, Н.А. Кузнецов

Антибактериальная терапия осложненнойабдоминальной инфекции у пожилых больных 1Е.С. Кропачева, Е.П. Панченко

Непрямые антикоагулянты в практике кардиолога и терапевта 1И.В. Лукьянов, С.В. Котов

Медикаментозная терапия доброкачественнойгиперплазии предстательной железы и сексуальная дисфункция 3Н.Н. Молитвословова, И.А. Иловайская,

В.С. Пронин

Эффективность длительно действующего аналога соматостатина — ланреотида при длительном лечении акромегалии 2В.В. Самойленко

Проблемы медикаментозной терапии стабильной стенокардии 3Н.П. Чернусь

Особенности микробиоценоза толстой кишки у пациентов с функциональными запорами и его коррекция пробиотиком Хилак Форте 3

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007

71

Со

де

рж

ан

ие

ж

ур

на

ла

з

а

20

06

г

.

СОДЕРЖАНИЕ СТАТЕЙ, ОПУБЛИКОВАННЫХ В ЖУРНАЛЕ В 2006 г.

72

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2007С

од

ер

жа

ни

е

жу

рн

ал

а

за

2

00

6

г.

В.Ю. Шило, А.Ю. Денисов

Диагностика и лечение нефрогенной анемии у больных на программном гемодиализе: многолетний опыт применения эпоэтина Бета 2Н.А. Шостак

Ревматоидный артрит как классическая модель для использования лефлуномида 3Н.А. Шостак, Д.А. Аничков

Рациональный выбор антигипертензивного препарата у больных метаболическим синдромом в сочетании с гиперурикемией или подагрой 1Н.А. Шостак, А.А. Клименко

Новые аспекты действия миорелаксантов при заболеваниях позвоночника 1

С Л У Ч А Й И З П РА К Т И К ИТ.А. Казаковцева, А.П. Ракша, Ю.И. Новиков,

В.П. Куличенко, Д.А. Аничков

Сепсис на фоне острого лейкоза у пожилого больного 1А.А. Клименко, Л.П. Малярова

НПВП-гастропатия — случай из клинической практики 3Е.Ю. Пономарева, М.А. Тяпкина, А.П. Ребров

Фиброзирующий альвеолит в дебюте системной склеродермии (клиническое наблюдение) 3Е.В. Царева, Т.В. Ярунина, Э.И. Тарасова

Случай длительного течения генерализованного гранулематоза Вегенера с развитием тяжелой хронической почечнойнедостаточности, потребовавшей трансплантации почки 2

Д И С К У С С И ЯЮ.Г. Аляев, А.З. Винаров, Ю.Л. Демидко

Обмен кальция, витамина D и мочекаменная болезнь 4Н.Н. Хасабов

Анемия у больных с заболеваниями почек:безопасность терапии эпоэтином. 3Els Vercammen. Иммуногенностьбиофармацевтических препаратов: осложнение в виде парциальной красноклеточной аплазии, наблюдаемое при лечении анемии 3

Т Р УД Н Ы Й Д И А Г Н О ЗИ.В. Хамаганова

Трудности диагностики различных форм красной волчанки 1

М Е Ж Д И С Ц И П Л И Н А Р Н А Я П Р О БЛ Е М АЕ.В. Белова

Соматоформные расстройства в практике клинициста 1

К Л И Н И Ч Е С К И Е Р Е К О М Е Н Д А Ц И И —П РА К Т И Ч Е С К О М У В РАЧ УА.А. Клименко, Н.А. Твердова

Диагностика и лечение фибрилляции предсердий (по материалам ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines).Часть 1 4

БУД У Щ Е М У К Л И Н И Ц И С Т У 1

От редактора рубрики

Ингаляционная терапия бронхиальной астмы 3Реквием по Моцарту 4В.А. Жукова, Е.С. Трофимов, М.С. Леонтьева

Клинико-инструментальная диагностика поражения сердца у больных с многолетним течением ювенильного идиопатического артрита 2Комментарий редакции

Атеросклероз у больных ювенильным ревматоидным артритом — имеют ли значение традиционные факторы риска? 2Н.А. Твердова, С.А. Барышева,

А.А. Копелев

Клинико-лабораторные параметры легочной гипертензии при ревматических митральных пороках сердца 2Комментарий редакции

Некоторые аспекты формирования венозной легочной гипертензии 2

З Д РА В О ОХ РА Н Е Н И Е ЗА Р У Б Е Ж О МЛ.Э. Шефтель

Медицинская помощь в Великобритании 1

И С Т О Р И Я М Е Д И Ц И Н ЫА.А. Клименко, Е.В. Трофимова

Helicobacter Pylori: история открытия 3

Р Е Ф Е РАТ ЫРефераты статей из ведущих зарубежных журналов 1

К РАТ К О Е С О О Б Щ Е Н И ЕИ.М. Корсунская, Е.В. Герасимчук

Опыт применения препарата «Актовегин» в лечении некоторых дерматозов 2

Т Е З И С ЫМеждународная научно-практическая конференция «Современные аспекты метаболического синдрома — взгляд в будущее»(Москва, 20 сентября 2006 г.) 3Тезисы конференции (часть 1) 3Тезисы международной научно-практической конференции «Современные аспекты метаболического синдрома — взгляд в будущее» (Москва, 20 сентября 2006 г.) (Часть 2) 4Информация 3

4