AZ EMLŐ DAGANATAINAK ONKOLÓGIAI KEZELÉSE

Uhercsák Gabriella,

SZTE Onkoterápiás Klinika

2016.04.06.

Az emlőrák

• Heterogén – diagnosztikailag

– viselkedésben

– terápiásan

• Progresszív – in situ rák

– lokálisan infiltratív rák

– lokoregionális betegség

– disszeminált tumor

Az onkológiai kezelés megtervezése: a progresszió folyamatában elfoglalt hely (prognosztikus tényezők), és a daganat érzékenysége (prediktív tényezők) alapján

Radioterápia - relapsus csökkenés

EBCTCG, 2005

RT-eredményezte lokoregionális relapsus csökkenés (abszolút)

Emlőrák mortalitás csökkenés

(abszolút haszon)

5 év 15 év

<10%

10-20%

>20%

0.6

1.5

1.8

1.0

4.5

6.0

>10%, átlag (~19%) 1.6 5.0

A sugárterápia, mely 20%-kal csökkenti a lokális relapsus előfordulást, megfelelően hosszú utánkövetéssel igazolható 5.1% mortalitás csökkenést eredményez → 4:1 arány

Radiogen pneumonitis

Radiogen tüdőrák

A bőr irradiációs károsodása: fibrosis Gottlöber, 2001

Lymphoedema

A lokális relapsus hajlam indikátorai

Masztektómia és emlőmegtartó műtét

Emlőmegtartó műtét

Tumor méret

Tumor stádium

Nyirokcsomó status

Nyirokérinvázió

Biológiai jellemzők

Szisztémás terápia alkalmazása

Reszekciós szél vastagsága

DCIS, invazív tumor jelenléte a reszekciós szélben

Többgócúság

Fiatal életkor

DCIS/EIC jelenléte a tumorban

Mikrokalcifikáció/ többgócúság jelenléte a mammogramon

Lobuláris szövettani típus

A lokoregionális relapsus kockázatát befolyásoló tényezők BCS után

• T • N • Szövettani típus (ILC!), Grade, DCIS/EIC jelenléte • Molekuláris jellemzők (HER2+, ER, PR- vagy HER2, ER,

PR-) • Életkor • Reszekciós szél • Detektálás módja • Radiomorfológiai megjelenés

• Szisztémás terápia (Tam: 53%↓, KT: 37%↓)

EBCTCG, 2005

Változó sugárterápiás gyakorlat

• Mellkasfali/regioná-lis RT

• Teljes emlő besugárzás±boost

• Részleges emlőbesugárzás (pl. APBI)

• A besugárzás elhagyása

• Konformális sugárterápia

• Intenzitás modulált sugárterápia (IMRT)

• Egyéni pozícionálás, betegrögzítés

• Képvezérelt sugárterápia (IGRT)

• Légzésvezérelt sugárterápia

3D

tervezés

A kivitelezés

ellenőrzése

A sugárkezelés folyamatai

Betegelhelyezés

rögzítés

CT

kontúrozás

Individuális

Légzésvezérelt besugárzás

• CTV pozícióváltozása csökken (IMRT!)

• Belégzésben végzett sugárterápia: kisebb szívterhelés és relatív tüdőterhelés

Légzésdetektálás:

• Mellkasra helyezett mozgásdetektorral

• Spirométerrel

• Levegő hőmérséklet méréssel

Egyedüli tumorágy besugárzás, PBI

A részleges emlőbesugárzás indikációi

• életkor: ≥60 év

• pT≤ 20 mm

• pN0

• IDC, mucinosus, kolloid, tubularis

• EIC/DCIS nincs

• LVI nincs

• Sebészi szél ≥2 mm

• Nem neoadjuváns terápia után

• Nem BRCA mutáció hordozó

• >50 éves kor • pT≤30 mm • pN0 • IDC, mucinosus,

tubularis, medullaris, kolloid

• EIC negatív tumor és • LVI nincs • Sebészi szél ≥2 mm • Egygócú

ASTRO ESTRO

Smith 2009 és Polgár 2010

A sugárterápia elhagyásának lehetősége

• pT <15 mm • pN0/cN0 • Nem többgócú/ nem diffúzan terjedő • LVI- • Sebészi szél ≥1 cm • Szövettan: nem ILC, nincs DCIS/EIC komponens • Mammográfia: nincs „casting” meszesedés • Életkor • Szisztémás terápia

A szisztémás (gyógyszeres) kezelés szükséges lehet

Adjuváns kezelésként

Palliatív terápiaként

Neoadjuváns (preoperatív) kezelésként

Kemoterápia

Molekulárisan célzott szerek

Hormonterápia

„Neoadjuváns” vagy „primer” szisztémás terápia (NST, PST) emlőrákban

•Gyógyszeres kezelések: – kemoterápia – molekulárisan célzott terápiák – hormonterápia

•Sugárterápia a NST kiegészítéseként: ritkán szükséges, az operabilitás elősegítésére (posztoperatíve természetesen szükséges, a primer és a posztneoadjuváns statustól és műtéti megoldástól függően)

•Multidiszciplináris ellátás, de főszereplő az onkológus; azonos nyelv és szakmai szabályok alkalmazását követeli az összeszokott multidiszciplináris munkacsoport tagjaitól

A neoadjuváns kemoterápiában részesülő betegek évenkénti száma klinikánkon

Neoadjuváns kemoterápia: a standard gyakorlat

• Antraciklin- és taxán-bázisú kemoterápia

• Jó dózisintenzitás, mely csak megfelelő szupportációval érhető el

– Profilaktikus GCSF védelem

– LMWH védelem

– Sz.e. transzfúzió vagy egyéb szupportáció • A dózis-denz (dózis-sűrített) kemoterápia nem standard eljárás,

valószínűleg a triple negatív tumoroknál jobb hatású

• Valamennyi (adjuváns kezelésre szánt) ciklus menjen folyamatosan a műtét előtt

• A kezelés hatása 1-2 ciklus után fizikális vizsgálattal már értékelendő

• KT mellett HT-t nem adunk

A NST hozadéka

• Szisztémás hatását tekintve (RFS, OS) egyenértékű az adjuváns kezelésekkel

• Lehetőség az tumor:emlő méret miatt emlőmegtartó műtéthez szükséges „down-staging” eléréséhez

• A regresszió a szem előtt zajlik

• Lehetőséget teremt a gyógyszerhatás in vivo tanulmányozására - A NST-vel szerzett tapasztalatok közvetlenül segítik a terápia individualizálását

• A pCR esetek kiváló prognózissal rendelkeznek még magas rizikójú esetben is

• A nem-pCR eseteket azonosítva helyesebb prognózis becslés

• Onkológiai intervencióval (terápiaváltással) terápiás válasz-adaptált szisztémás kezelés adható

• Jó regresszió esetén nem csak a sebészi radikalitás, hanem a RT radikalitása is mérsékelhető

HAGYOMÁNYOS ELVEK ÚJ FELFOGÁS

1.

2.

3.

Neoadjuváns szisztémás terápia I. (Nemzetközi szakértői panel ajánlása)

• Célja: tumor megkisebbítés („down-staging”), hatás in vivo tanulmányozása, prognózis

• Indikáció: akinek adjuváns KT/HT-ra biztosan szüksége van (szövettani típus, grade, ER/PR, TN status, kor, menopauzális status) – szükség van a szemléletváltozásra, a NST gyakoribb alkalmazására!

• Terápia megválasztása: – Hormon-inszenzitív tumor: KT – Hormon-szenzitív tumor: HT (főképp menopauzában

tesztelték) – KT és HT együtt nem! – Herceptin: HER2 pozitív tumor esetében KT-val

(törzskönyvezett és finanszírozott eljárás)

Kaufmann 2006

Neoadjuváns szisztémás terápia II. (Nemzetközi szakértői panel ajánlása)

• Neoadjuváns szisztémás terápia tartama: legalább 4

ciklus KT és >3-4 hónap HT. A tervezett kemoterápia a műtét előtt legyen komplettálva!

• Műtét:

– BCS eredményes NST után, vagy mastectomia – SNB? v. ABD • SNB azonosítás: 77-98%, Pontosság: 77-100%,

Álnegatív arány: 33%

• SLNB NST előtt?

Kaufmann 2006

Neoadjuváns szisztémás terápia III. (Nemzetközi szakértői panel ajánlása)

Patológiai feldolgozás: – többgócúság: csak egyértelmű makroszkópos többgócúság és

mikroszkópos tumormentes zónák esetén (legnagyobb tumor átmérőt megadni)

– csak elszórt daganatsejtek van: jelezni – pCR= nincs daganatsejt – ebben az esetben igen alapos feldolgozás

szükséges, a tumorágy lycy-ás beszűrtsége, kötőszövetes átépülése, a mirigyállomány hiánya; a pTis jelenléte nem „igazi” pCR!

– ER, PR, HER2 és Ki67 a core-ból és a sebészi resecatumból egyaránt meghatározandó, a változás informatív (pl. proliferációs markerek vagy ER, PR)

– ypT és ypN alkalmazása a UICC/AJC TNM beosztás szerint: az „y” megkülönböztetés jelzi, hogy neoadjuváns szisztémás terápia után történt a műtét, tehát a stádium tükrözi a gyógyszer hatásosságát is

Kaufmann 2006

Neoadjuváns szisztémás terápia IV. (Nemzetközi szakértői panel ajánlása)

Posztoperatív terápia: –HT: folytatódik - adjuváns HT

–KT: nem folytatódik, a neoadjuváns kemoterápiát a műtét előtt kell komplettálni amennyiben jó hatású; ha nem hatásos, vagy terápiaváltás, vagy „salvage” műtét, esetleg RT a műtét előtt az operabilitás elősegítésére

–RT: legtöbbször szükséges a műtét után

Kaufmann 2006

A terápia megválasztása

• Tehát a kezelés megválasztása alapvetően a tumorjellemzőktől függjön:

– Kemoszenzitív: kemoterápia

– HER2 pozitív: HER2 gátló terápia

– Hormonszenzitív: hormonterápia

• Fontos továbbá a terápiás hatás követése,

- sz.e. a terápiaváltás

- vagy salvage műtét

A neoadjuváns szisztémás terápia algoritmusa

Klinikai vizsgálat

Képalkotó vizsgálatok:

mammográfia, UH,

MR

cT, cN, cM0

Patológiai vizsgálat (core biopsia):

szövettani típus, grade,

ER, PR, HER2,

ki67, topo2alfa

Dokumentáció (klip, fotó)

Team megbeszélés

Kemoterápia ±HER2

gátlás összes tervezett

ciklus

(jó válasz esetén)

vagy

Hormonterápia ≥3 hónap

(jó válasz esetén)

Klinikai vizsgálat

Képalkotó vizsgálatok:

mammográfia,

UH,

MR

iT, iN

Dokumentáció (+fotó)

Team megbeszélés

Műtét (Patológiai vizsgálat)

RT±HER2 gátlás ±

hormonterápia

• pCR – az eredményességgel korreláló, az eredményt helyettesítő végpont függ:

– Fiatal életkor

– Alacsonyabb klinikai stádium

– Duktális szövettan

– Magas grade

– HR negatív status

– HER2 pozitív status

– KT ciklusok száma: HR pozitív esetekben növeli a pCR kialakulás valószínűségét

von Minckwitz 2011

Patológiai komplett remisszió – német munkacsoport következtetései

• szövettanilag igazolt hormonszenzitív emlőrák (ER/PR >50% pozitív), HER2 negatív, alacsony proliferációs aktivitás

• stádium: ≥ T2 és/vagy N0-N3 és M0 • a neoadjuváns hormonterápia hatására

potenciálisan operálható

Neoadjuváns hormonterápia Betegek

képalkotó vizsgálatok:

mammográfia, UH,

sze. MRI

core biopsia

szövettani vizsgálat

(szövettani típus, Grade

és immunhisztokémiai

jellemzők)

klipp behelyezés

(emlőmegtartó műtét

tervezése esetén)

hormonterápia:

menopausa premenopausa

AI AI

+LHRH analóg

3 hónap után

fizikális vizsgálat

+/- UH kontroll

terápia tovább

kb. 1 évig

(3 havonta kontroll) terápiaváltás

komplex emlővizsgálat megismétlése

műtét

szövettani eredmény: CR/DCIS PR SD progresszió

terápiaváltás és +/-

sugárterápia

hormonter. fenntartása további

min. 4 évig, +/- sugárterápia

staging vizsgálatok

(távoli metasztázis

kizárása)

Neoadjuváns hormonterápia - Módszerek

- kifejezetten hormonérzékeny daganatok esetén jó terápiás válasz várható

- premenopausa nem kizáró ok - 3 hónapos neoadjuváns hormonterápia után szükség

esetén képalkotó vizsgálattal kell dönteni a terápia folytatásáról, vagy terápiaváltásról (kemoterápia?)

- kellő regresszió hiánya esetén akár azonnali műtét mérlegelendő

- nem megfelelő tumorválasz (TRG0, hormonszenzitivitás lecsökken, Ki67 és Topo2alfa érték nem változik vagy megnő, nyirokcsomó stádium változatlan) esetén adjuváns kemoterápia mérlegelése

Neoadjuváns hormonterápia

Szisztémás kezelés korai emlőrákban: Relapsus/halálozási-rizikó becslés

(=Prognosztikus tényezők)

• Tumor nagyság (pT) • Nyirokcsomó status (pN,

pNsn) • Hisztológiai típus és

egyéb morfológiai jellemzők

• Grade

• Érinvázió jelenléte

• ER, PR, HER2/c-erbB-2

• Detektálás módja

• Mammográfiás megjelenés

A szisztémás terápia megválasztása (=Prediktív Tényezők)

Kemoterápiát adunk: – Ha a tumor kemoszenzitív (magas

proliferációs aktivitás és/vagy hormonreceptor negatív)

Hormonterápiát adunk: – Ha a tumor hormonszenzitív/hormonreceptor

pozitív Kemo-hormon terápiát adunk, ha a daganat

hormonreceptor pozitív, de számolni kell a „heterogenitásával” (pl. előrehaladott/nagy vagy mind a hormon- mind a kemoszenzitivitás valószínű)

Molekulárisan célzott terápiát adunk, ha van

célpont

CMF FE(50)C CA * 4

CAF, FAC FE(100)C CA*4P*4 CEF, AD*4 DAC FEC*3D3 dd(CA*4P*4) CA*4D*4

P = paclitaxel, D = docetaxel; A = doxorubicin; E = epirubicin

1. gen.

2. gen.

3. gen.

Mortalitási rizikó↓

15-20%

35%

15-20%

Adjuváns kemoterápia – lehetőségek

3. generációs KT vs. semmi → >50% mortalitás redukció

HER2 negatív HER2 pozitív Előnyben részesített Előnyben részesített TAC AC TAX+Trastuzumab

Dózis-denz AC TAX2w TCH (TXT+CBP+H) TC (TXT+CPH) AC Egyéb Egyéb FAC/CAF TXT+ trastuzumab FEC FEC/CEF Kemoterápia trastuzumab CMF AC TXT+trastuzumab AC TXT3w AC TAX3w EC A TAX C 2w FEC TXT3w

Adjuváns kemoterápiás protokollok

NCCN. Practice guidelines in oncology. V.1.2009

Adjuváns hormonterápia

• Relapsus mentesség↑ ~30-50%

• Túlélés ↑ ~25-35%

• Lokális kontroll ↑

• Ellenoldali emlőrák↓ ~50%

Adjuváns hormonterápia

• Premenopausában tamoxifen kezelés 5 évig+LH-RH analog adása ováriumok működésének felfüggesztésére kb. 2-3 évig, vagy castratio

• Posztmenonausában aromatáz inhibitor adása 5 évig (letrozol. anasztrazol)

Prognosztikus és prediktív tényezők előrehaladott emlőrákban

PF Kedvező Kedvezőtlen

Progressziómentes túlélés Hosszú Rövid

Áttét helye Csont, lágyrész Visceralis

Áttéti lokalizációk száma Egyetlen Több

Hormon receptor status + -

HER2 status - +

Betegségmentes túlélés >2 év <2 év

Korábbi adjuváns terápia Nem volt Volt

Korábbi palliatív terápia Nem volt Volt

Beslija et al., 2006

Terápiás algoritmus előrehaladott emlőrákban

ER/PR pozitív és DFS↑ és a hormonterápia bevált (lágyrész és/vagy csontáttét)

HER2 pozitív ER/PR negatív vagy DFS↓ vagy progresszív visceralis met. vagy hormonérzéketlen

anti-HER2

terápia

hormonterápia kemoterápia

Palliatív kemoterápia

• Az esetek 15-70%-ban kedvező terápiás válasz, a tumor-okozta tünetek↓, a túlélés↑

• A kedvező hatás valószínűsége a második, harmadik vonalban ↓

• A hatás 1-2 hónap után mérhető le • A terápia toleranciáig fenntartandó (általában 4-6

hónap) • A kemoterápia és a biológiai válaszmódosítók

kombinációja a hatékonyságot emeli • A kemoterápia és a hormonterápiás szerek kombinációja

ellenjavallt

Palliatív kemoterápiás szerek

• Bázis szerek: antraciklinek, taxánok

• Antimetabolitok (capecitabine, gemcitabine, metothrexat, 5FU)

• Platina (cisplatin, carboplatin)

• Vinca származékok

• Prediktív tényezők!

Hormonterápia előrehaladott emlőrákban

NSAI/SAI Tamoxifen Fulvestrant

Gestagenek

Premenopauza: Ovarium szupresszió+

Menopauza:

Palliatív hormonterápia előrehaladott emlőrákban

• Az ER/PR+ esetek 15-70%-ban kedvező terápiás válasz, a túlélés↑

• A kedvező hatás valószínűsége a második, harmadik vonalban ↓

• A hatás 2-3 hónap terápia után mérhető le

• A terápia progresszióig fenntartandó

• Különféle hormonterápiás szerek kombinációja nem indokolt (?)

BIOLÓGIAI TERÁPIÁK

HER2 negatív sejt

HER2 pozitív sejt

A humán epidermális növekedési faktor receptor-2 (HER2) túlzott expressziója

• Herceptin 3 hetenként alkalmazva a standard adjuváns terápia után

IHC 3+ vagy

FISH+ Node-pozitív vagy

nagy kockázatú node-negatív EBC

n=5102

Megfigyelés

1 évig Herceptin

2 évig Herceptin

8 mg/kg telítő dózis 6 mg/kg

3 hetenként

Műtét + standard

előre meghatározott (neo)adjuváns

CT + RT

HERA-study design

Piccart-Gebhart et al 2005 EBC,korai emlőrák; CT, kemoterápia;

RT, radioterápia; q3w, 3 hetenként

1-éves Herceptin kezelés klinikai haszna korai

emlőrákban

Herceptin nélkül

Nagy betegszámú, pozitív eredménnyel zárult klinikai vizsgálatok eredménye

N=13 000

Herceptin 1 évig

Kiújulás kockázatát felére csökkenti

Halálozás kockázatát 1/4-1/3-val csökkenti

Adjuváns Herceptinnel kezelt betegek 80%-a relapszusmentes hosszú távon

Hazard ratio

N9831 / B-31 AC PH

BCIRG 006 AC TH

BCIRG 006

TCH

HERA CTx H

Relapszusmentes betegek (%)

0.48

0.76

0.67

0.61

25 50 75 100

Követé

si id

őszak

(évek)

3

4

5

0

80%

Trastuzumab-DM1 (KADCYLA)

T-DM1: kettős hatásmechanizmus

Kombinált célzott terápia

Trastuzumab Biológiai aktivitás

TDM1 célzott intracelluláris bevitelea

• T-DM1 kötődik a HER2 receptorhoz és internalizálódik

• DM1(emtansin) felszabadul a sejten belül, mitózis leáll, apoptosis következik be

• Szisztémás toxicitás korlátozott, mivel a HER2 expresszió a nomál sejteken alacsony

• HER2 blokád, proliferáció gátlás

• Megjelöli a HER2 tumorsejteket az immunrendszer számára (ADCC)

• Gátolja a trunkált forma létrejöttét

aDM1 25–500-szor aktívabb, mint a taxánok citotoxikus assay alapján

• Primer végpont: PFS és gyógyszerbiztonság

• Főbb secunder végpontok: OS, ORR, DOR, CBR, és QOL

TDM1 fázis II randomizált vizsgálat TDM4450g study design

1:1

HER2-pozitív, recurráló lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák (N=137)

Trastuzumab 8 mg/kg telítő dózis; 6 mg/kg q3w IV

+ Docetaxel 75 vagy 100 mg/m2 q3w

(n=70)

Crossover T-DM1-re (választható)

PDa

T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV

(n=67)

PDa

aPatients were treated until PD or unacceptable toxicity.

bThis was a hypothesis generating study; the final PFS analysis was to take place after 72 events had occurred.

Hurvitz ESMO 2011

Idő (hónapok)

PFS eredmény (vizsgálók által értékelt) P

rog

resszió

men

tessé

g a

rán

ya

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Number of patients at risk

T+D 70 66 63 53 43 27 12 4 2 2 0

T-DM1 67 60 51 46 42 35 22 15 6 3 0

Hazard ratio and log-rank P value were from stratified analysis.

Trastuzumab + docetaxel (n=70)

T-DM1 (n=67)

Medián

PFS, hónap

Hazard

ratio

95% CI

Log-rank

P érték

9.2

14.2

0.594

0.364–

0.968

0.0353

Hurvitz ESMO 2011

HER2 gátlás: Lapatinib (Tyverb®): Hatásmechanizmus

Cetuximab

(Erbitux) Trastuzumab

(Herceptin)

Erlotinib

(Tarceva)

Gefitinib

(Iressa)

Tyverb

Cellular

membrane

EGFR HER2

STRICTLY CONFIDENTIAL - FOR INTERNAL USE ONLY

További HER2-ellenes kezelés metasztatikus HER2 pozitív emlőrák

• Korábban 2., jelenleg 3.vonalban alkalmazzuk

• Lapatinib: Herceptin (taxán és antraciklin) terápia után – Xeloda monoterápiával kombinálva

– KIR metasztázis nem akadály

– Napi 1250 mg dózisban progresszióig

BEVACIZUMAB (AVASTIN)

VEGF-gátlás metastaticus Tripla Negatív Breast Cancer esetén

AV

AB

/201

4/P

110

AV

AB

/201

4/P

110

AV

AB

/201

4/P

110

Angiogén „switch”

Adapted from Bergers G, et al. Nature 2002;3:401–10

Kis tumor (1–2mm)

• Avaszkuláris

• Rejtett

Nagyobb tumor

• Vaszkularizált

• Metasztatikus potenciál

Angiogén

„switch”

Angiogenezis szerepe a tumor növekedés teljes folyamatában

Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25

Tumor progresszió, melyben az angiogenezisnek központi szerepe van

Premalignus

állapot

Malignus

tumor

Tumor

növekedés

Vascularis

invázió

Alvó

mikrometasztázis

Látható

metasztázis

(Avascularis

tumor)

(Angiogen

switch)

(Vaszkularizált

tumor)

(Tumorsejt

intravazáció)

)

(áttétképződés) (Secunder

angiogenezis)

mTOR gátlás emlőrákban

S6

73

Everolimus: PI3K/Akt/mTOR jelátviteli útvonalat célzó kezelés

• Everolimus (RAD001) egy új orális Ser/Thr kináz, mTOR gátló

• Az mTOR központi szabályozója a többszörös jelátviteli utaknak rákos betegségekben

• Az mTOR blokkolása gátolja a sejtnövekedést/ proliferációt, sejtmetabolizmust, angiogenezist

• Széles klinikai aktivitást mutatott a különböző tumortípusokban

– Jól tolerálható a hatásos dózis

– Hosszú ideig alkalmazható

Fehérje termelés

Akt

4E-BP1

PI3K

PTEN

S6K1

elF-4E

Sejtnövekedés és osztódás

Angiogenezis

mTOR

Oxigén, energia és tápanyagok

TSC2 TSC1

Növekedési faktorok: IGF-1, VEGF,

ErbB

Ösztrogén receptor

Ras/Raf pálya

kinázok

Tápanyag felvétel és metabolizmus

Everolimus

1. Bjornsti MA, Houghton PJ. Nat Rev Cancer. 2004;34(5):335-348. 4. Mita MM, et al. Clin Breast Cancer 2003;4(2):126-137.

2. Crespo JL, Hall MN.Microbiol Mol Biol Rev. 2002;66(4):579-591. 5. Wullschleger S, et al. Cell 2006;124(3):471-484.

3. Huang S, et al. Cancer Biol Ther. 2003;2(3):222-232. 6. Johnston SR. Clin Cancer Res. 2005;11(2 Pt 2):889S-899S.

74

mTOR-gátlás hatásosan kombinálható emlőrákban hormonterápiával

• Önmagában alkalmazott mTOR-gátló kezelés emlőrákos betegeknél növelte az objektív válaszadás arányát és hosszabb stabil betegséget eredményezett1-3

• Kombinált mTOR-gátló kezelés és letrozol hormonterápia emlőrákos sejtekben az önálló kezeléshez képest csökkent sejtproliferációt és fokozott apoptózist eredményezett4

• Az mTOR-gátlás emlőrákban a hormonterápiával szembeni rezisztenciát csökkenti5,6 a hormonterápiával szinergista tumorellenes hatások által7

MEK

PI3K

RAS

mTOR

ERK

RAF AKT

Sejtosztódás

TSC2 TSC1

Sejtnövekedés

Metabolizmus

Angiogenezis

ER

ER

ER

IGF-1R, EGFR

1. Chan et al. J Clin Oncol. 2005;23:5314-5322. 2. Tabernero et al. J Clin Oncol. 2008;26:1603-110.

3. Ellard et al. J Clin Oncol. 2007;25(18s):141s. Abstract 3513. 4. Boulay et al. Clin Cancer Res. 2005;11:5319-5328.

5. deGraffenreid et al. Clin Cancer Res. 2004;10:8059-8067. 6. Ghayad et al. Cancer Sci. 2008;99:1992-2003.

7. Lisztwan et al. Breast Cancer Res. 2008;10:R56.

BOLERO-2 (Y2301): Fázis 3 Exemestane ± Everolimus [beválasztás]

Everolimus 10 mg PO naponta

Exemestane 25 mg PO naponta

Placebo PO naponta

Exemestane 25 mg PO naponta

PFS Válasz Túlélés

Biztonság PK

Kiértékelés 6 hetente

R

A

N

D

O

M

I

Z

Á

C

I

Ó Menopauzás ER+ irrezekábilis lokálisan előrehaladott

vagy metasztatikus emlőrák

• Recurrencia után, vagy adjuváns letrozol vagy anastrozol kezelés befejezését követő 12 hónapon belül

• Progresszió esetén vagy letrozol vagy anasztrozol kezelés befejezése után legfeljebb 1 hónappal – lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség esetén

N = 705 2:1

(everolimus:placebo)

A BOLERO-2 kiértékelte a letrozol és anastrozol refrakter ER+ posztmenopauzális előrehaladott emlőrákban szenvedő nők everolimus+exemestan kombinációs kezelését Az Afinitor az előrehaladott emlőrákban szenvedő nőknél szignifikánsan növeli a progresszió mentes túlélést Az Afinitor hormonterápiával kombinálva több mint kétszer annyi ideig, 57%-kal csökkenti a tumor növekedést és a progresszió rizikójának csökkenését az egyedül hormonterápiával kezeltekhez képest

A stockholmi European Multidisciplinary Cancer Congress (2011. szept. 26.) alkalmával bemutatták a BOLERO-2 vizsgálat kedvező eredményeit