Anemias

Dr. Gustavo Chiappe

Anemiade los

procesos crónicos

Anemia de los procesos crónicos

Anemia leve (moderada) hiporregenerativa

normocítica, normocrómica

que se instala en presencia de patologías:

- autoinmunes (AR) 6 %

- infeciosas (SIDA) 35 % INFLAMACION

- neoplásicas 19 %

1ª en frecuencia en pacientes internados

2º en frecuencia en el mundo (1ª: AF)

Anemia de los procesos crónicos Patogenia

- Hipoproliferación eritroide rHuEpo - secreción inadecuada de Epo - menor respuesta medular a la Epo

- Eritropoyesis hierrorrestricta Fe EV - síntesis aumentada de hepcidina - síntesis aumentada de ferritina - liberación de lactoferrina

- Hiperhemólisis leve

Anemia de los procesos crónicos Inflamación

Macrófago activado IL-1 FNT O2

Linfocito T Fibroblasto Epo -Ifn -Ifn CFU-E

Anemia de los procesos crónicos1) Aumento de síntesis de hepcidina

GR

Alimentos

enterocito

hepatocito

macrófago

Fe

Fe

Fe

Fp

Fp

FpTf

Hf

Cp

Cp

Hepcidina IL-1IL-6

3) Liberación de lactoferrina de los gránulos específicos de neutrófilos

pool deliberación lento pool deliberación rápido

LactoferrinaFe+++ Transferrina

erit

rob

last

o

2) Síntesis aumentada de ferritina (reactante de fase aguda)

¿quelante de hierro sérico?

Anemia de los procesos crónicosM

acró

fag

o

Anemia de los procesos crónicos

Fe FeFeGR

Fedieta

Fe

macrófago enterocitoHepcidina

Lf

Fe

Tf

eritroblasto

LfR

TfR

Fp Fp

IL-1 IL-6

Eritropoyesis hierro-restricta- Adquirida: - ferropenia - absoluta - falta de aporte

- pérdidas- requerimientos- malabsorción

- relativa: rHuEpo - secuestro - Hpc - APC

- adenomas hepáticos- Cp - deficiencia de cobre

- Congénita: - mutaciones DMT1- deficiencia de hem oxigenasa- enfermedad por ferroportina- IRIDA ( hepcidina)- hipotransferrinemia- aceruloplasminemia- mutaciones ALAS2 Blood 2010-116-4754

Anemia de los procesos crónicos

2 pilares fisiopatológicos freno de la secuestroeritropoyesis de hierro

1 pilar diagnósticosecuestro de hierro

¿Siempre están presentes los dos pilares?

Anemia de los procesos crónicosDiagnóstico

- NO hay estudio confirmatorio positivo¿¿hiperhepcidinemia??

- > < sospecha a partir del perfil de hierro(no siempre presente)

- Descartar otros mecanismos de anemia

Anemia de los procesos crónicos

Eritropoyesis Reservas de Fe hierro-restricta normales

Ferremia baja Cap.transporte

% sat. normal

Ferritina normal o

Protoporfirina eritrocitaria libre sTfR normal o

Sideroblastos MO Hemosiderina MO normal o

Diagnóstico diferencial AF APC

Astenia +++ --Hb - VCM - NFe - Tf % sat NFt HS -- SB -- --Hpc

APC +/- ferropenia

Dosaje de ferritina- < 30 ug/L = ferropenia en 100 % de casos- < 60 ug/L = sugestiva de ferropenia- 100-200 ug/L = 1/3 tienen ferropenia

sTfR = requerimiento de hierro de los EBsTfR / log Ft 0.8 APC 5.4 AF +/- +/- 3.2 AF + APC

Hepcidina: > por ferropenia que por inflamación

Prueba terapéutica con hierro:¿oral? ¿intramuscular? ¿endovenoso)

Corte: 2.0

Talasemias

Hemoglobinas normales: variantes

1 2

A G

Cadenas tipo : 16 p 13.3 - 141 AA

Cadenas tipo no : 11 p 15.5 - 146 AA

AA2F GowerI II

Portland

Bart´s H

Distribución mundial de -talasemia

Sindromes -talasemia

Fenotipo VCM Heinz Electroforesis HbGenotipo

Portador silente N ± Hb Bart´s 0 - 2% (< 1 año)-- /

Rasgo -talasemia 1/500 Hb Bart´s 5- 10 % (< 1 año)-- / -- 1/5000-- -- /

CS / Hb Constant Spring 1 - 2 %

Enfermedad Hb H ++ Hb Bart´s 20 - 40 % (< 1 año)-- -- / -- Hb H 10 - 30 %

CS / CS Hb Constant Spring 5 - 8 %

Hidropesía fetal ++ Hb Bart´s 80 %-- -- / -- --

Distribución mundial de variantes de -talasemia

-talasemia - Fenotipos

Talasemia menor (1 gen alterado)- Anemia leve o ausente- Asintomático. NO requerimiento transfusional

Talasemia intermedia (2 genes alterados)- Hb > 7.5 g/dl. Presentación después de los 2 años.- Requerimiento transfusional ocasional

Talasemia mayor (2 genes alterados)- Hb < 7.5 g/dl. Presentación antes de los 2 años- Requerimiento transfusional periódico.

Beta - talasemia: herencia

Talasemia menor

Talasemia mayor

Talasemia menor

Talasemia menor

Talasemia mayor

Eritropoyesis Anemia inefectiva severa

absorción Fe Transfusiones

Sobrecarga Fe

TMO Quelación Fe Regimen SC DFO hiper oral L1 transfusión Ft<1000g/l Hb: 9-15g/dl

Talasemia menor - Diagnóstico

- Anemia leve Hb asintomática

- VCM no atribuíble a ferropenia- Hipocromía, microcitosis, ovalocitos, PB- Electroforesis de Hb: - Hb A2 > 3.5 %

- Hb Lepore- Hb Fetal normal

- Igual cuadro en 50 % de padres hermanos hijos

Electroforesis de Hb en gel de agarosa

Talasemia menor Tratamiento

- Ninguno. Actividad física normal- Ácido fólico sólo en caso de:

- embarazo- cuadros infecciosos severos- intervenciones quirúrgicas

- No tomar hierro salvo:- demostración fehaciente de

falta de hierro- embarazo (±)

Talasemias: su importancia

1) Diagnóstico diferencial con otrasanemias microcíticas:- ferropénica- sideroblástica hereditaria

2) Prevención talasemia mayor:- detección portadores

- sospecha VCM !!!- confirmación

- consejo genético (¡cónyuge!)- diagnóstico - prenatal

- preimplante

Tareas postdiagnóstico

1) Información: oral, oral, oral, ... , impresa

- clínica NO iatrogenia

- familiar consejo genético

2) Estudio familiar (témpano)

- cosanguíneos probables portadores

- cónyuges de portadores (edad fértil)

% e

sper

ado

de

nac

imie

nto

s

co

n t

alas

emia

may

or

Año

Prevención de talasemia mayor mediante programas de diagnóstico prenatal

Anemiamegaloblástica

CobalaminaEstructura

X : - OH hidroxo - CN ciano - CH3 metil - 5’ dioxi 5’ adenosil

Cobamida

5,6-dimetilbenzimidazol

anillos pirrólicos A - B - C - DR : - acetamida - CH2 - CONH2 a c gR´: - propionamida - CH2 - CH2 - CONH2 b d e f

A

B

C

D

a

c

g

bd

e

f

Vitamina B12

Cobalamina +- grados de reducción

- Cbl + III- Cbl ++ II- Cbl +++ I

- residuos- ciano- hidroxi- adenosil- metil

Fformas: farmacológicas

metabólicamente activas

Ácido fólico: ácido pteroil glutámico

Folatos

Ácido pteroilglutámico +- grado de reducción

- tetrahidro- dihidro- oxidado (ácido fólico)

- residuos monocarbonados (THF)- metil -CH3 necesario para ingreso celular

- metilen =CH2 necesario para síntesis dTMP

- metenil CH- formil -CHO- forminin -CH=NH (ácido folínico)

- número residuos poliglutamato (tri - hepta)

Mm CoA

S CoAHomoCys

Metionina

Folatos B12

5m THF

5f THF

5-10mn THF

5-10ml THF

THF

DHF

F10f THF

5fn THF

-CH3 mB12

dUMP dTMP=CH2

-CHO

-CH=NH

=NH

adB12

ox

re

d

ox

re

d

2 8

Megaloblastosis: defecto duplicación ADN

Base = purínica pirimidínica adenina guanina citosina timina uracilo

A G C T U (deoxi)Ribonucleósido = dA dG dC dT dU

dAMP dGMP dCMP dTMP dUMP (deoxi)Ribonucleótido = dADP dGDP dCDP dTDP

dATP dGTP dCTP dTTP

ADN

+ deoxi ribosa

+ ATP

Déficit B12

trampa del 5mTHFdeprivación de formilato

Déficit folatos exceso dUMP

alt. pirimidinas déficit dTMP ?

alt. purinas

Megaloblastosis (=defecto duplicación ADN)

2 8

Proteína + +B12 Anlg

Poli glutamatos

R1 + + B12 Anlg

Mono glutamatos

FIB12

TC II B12

PT5m THF

Saliva R1

EstómagoPepsina ClH

FI

DuodenoProteasas

YeyunoConjugasas

Ileon

B12 Folatos

Requerimientos diarios (g) 1 - 3 200

Depósitos (mg) 3 - 5 8 - 20

x 1000 x 100 (3 años) (3 meses)

NEJM 4/8/05Anemiamegaloblástica

Macrocitosis

Consecuencias Megaloblastosis

Folatopenia

CobalaminopeniaCausas

Anemia perniciosa

Macrocitosis - Causas- Megaloblastosis 1 2 3 4 5 6 - + hipersegmentación - + citopenias- SMD (hipogranularidad)- AA - AEP- reticulocitosis - AH - A x pérdida aguda

- pico reticulocitario- alcohol- hepatopatía- hipotiroidismo- embarazo (VCM: 84 - 100 fl)- macrocitosis neonatal- Esplenectomía (Howell Jolly – acantocitos)- (crioaglutininas)

> 0%> 5%

> 80 %

Anemias megaloblásticas: diagnóstico- Sospecha: - anemia importante bien tolerada

- VCM + pancitopenia- Pancitopenia + atrofia mucosas- Megalocitosis SP y MO: eritropoyesis inefectiva

LDH - bilirrubina- Hipersegmentación 1 2 3 4 5 6

> 0 % > 5 % > 80 %- Neuropatía (cobalaminopenia) - cordón posterior: apalestesia, anestereoataxia - cordón lateral: espasticidad, Babinski - neurona periférica: parestesias, hipotonía- Confirmación: prueba terapéutica: - B12 oral - IM - folatos

Exámenes complementarios B12 Folatos

B12 sérica N

(Folato sérico) (N) ()

Folato intracelular Homocisteína (m B12) Ácido metilmalónico (ad B12) N

Supresión deoxi-uridina (-) (-)

Prueba terapéutica

- B12 oral (separación proteínas) (+)

- B12 parenteral (f. intrínseco) (+)

- folatos (+)

B 12 Folato Folato sérico GR

N N N Normal

N Déficit folatos

N Déficit B12

Anemias megaloblásticas Pruebas de absorción de B12

- Acidimetría gástrica- Anticuerpos bloqueantes de factor intrínseco- Test de Schilling - B12 libre ± factor intrínseco - B12 unida a alimentos

0.5 g Co58 B12 oral depósitos (1mg B12 IM) absorción orina 24 hs: > 8 % Heces

Anemias megaloblásticasPrueba terapéutica - B12 1 - 2 g/día

- Folatos 100 - 200 g/día

2 días - desaparición megaloblastosis médula ósea

- disminución ferremia al 50 %

7 días - pico reticulocitario

14 días - disminución VCM en 5 fl

- corrección plaquetopenia

- corrección neutropenia

21 días - corrección anemia

- desaparición hipersegmentación

Causas de cobalaminopenia- Deficiencia alimenticia (vegetarianos)- Competición biológica - Diphyllobothrium latum - Crecimiento bacteriano intestinal- Deficiencia pepsina y ClH- Deficiencia factor intrínseco- Malabsorción - Imerslund - Inducida por drogas- Alteraciones metabólicas - congénitas - Proteínas transportadoras - Metil malonil CoA mutasa adenosil Cbl A B - Deficit C D F 5-metil Cbl E G - por drogas: óxido nitroso

Causas de folatopenia- Deficiencia alimentaria (alcoholismo)- Malabsorción - gluten - esprue tropical - inducida por drogas: - difenilhidantoína - sulfasalazina - déficit conjugasa- Alteraciones metabólicas - congénitas: dihidrofolato reductasa - por drogas: MTX, TMP, pirimetamina- Aumento requerimientos: - anemias hemolíticas - neoplasias - embarazo - hipertiroidismo - dermopatías exfoliativas

Cobalaminopenia Historia natural Secuencia diagnóstica (Carmel - 1994) habitual - B12 sérica dosaje B12 0 Preclínica I - Alteración metabólica - dU test dU

- MMA dosaje MMA - Homocys dosaje Hcys

II Subclínica- Megaloblastosis

- Alt. electrofisiológ.III Clínica Sospecha - Anemia megaloblástica - Neuropatía

Pru

eba

tera

péu

tica

Malabsorción B12 de alimentos (I)

- Fisiopatología Pepsina en medio ácido

libera B12 de alimentos- Causas - gastritis - alcohólica

- por H pylorii- cirugía gástrica - gastrectomía

- vaguectomía- medicamentos - cimetidina

- ranitidina - omeprazol

- Clínica: deficiencia subclínica de B12rara vez clínica

Malabsorción B12 de alimentos (II)

- Prueba de Schilling

- normal con B12 libre (ocurre en 20 - 40 %

de pacientes con B12 sérica )

- anormal con B12 unida in vivo o in vitro

a alimentos

- Tratamiento B12 cristalina oral 5000 g

- dosis inicial: diaria

- mantenimiento: bimansual (?)

(garantiza 3.3 g / día)

Anemiashiporregenerativas

Anemia aplásicaPancitopenia con médula ósea hipocelular AAS: Ret < 10000/mm3 celularidad GB < 500/mm3 (<250 /mm3) MO < 20% Plaq < 20000/mm3

Descartar: - leucemia aguda (aleucémica) - sindrome mielodisplásico - mielofibrosis - metástasis médula ósea - hemoglobinuria paroxística nocturna - anemia de Fanconi

Mielofibrosis - metaplasia mieloide Sospecha Pancitopenia Esplenomegalia (Hepatomegalia) Cuadroleucoeritroblástico Dacriocitos

Confirmación Biopsia ósea (citología o I panmielosis histología II osteoesclerosis ± esplénicaIII hipocelularidad o hepática)

Anemiashiperhemolíticas

Hiperhemólisis

Vida media eritrocitaria acortada por lisisprematura de hematíes aún no senescentes - compensada = sin anemia - no compensada = anemia leve o severa

- intramedular = eritropoyesis inefectiva - periférica = hiperhemólisis

- extravascular (macrófagos) - intravascular (lisis por complemento)

Anemias hemolíticas: 1) Hereditarias- Hemoglobinopatías - Hemoglobinopatías estructurales - Anemia drepanocítica - Hemoglobinas inestables - Sindromes talasémicos- Enzimopatías - Anemia hemolítica crónica no esferocítica - Anemia hemolítica por stress oxidante- Membranopatías - Esferocitosis hereditaria - Eliptocitosis hereditaria - común - esferocítica - estomatocítica

Anemias hemolíticas: 2) Adquiridas a) No Inmunes- Con esquistocitos - cardiopatías, valvulopatías - microangiopatía trombótica: - PTT - SUH - de la marcha- Hemoglobinuria paroxística nocturna- Agentes infecciosos (Plasmodium)- Agentes físicos (temperatura)- Agentes químicos (venenos)

Anemias hemolíticas: 2) Adquiridas b) Inmunes - Autoinmunes - por Ac calientes: - idiopática - secundaria - por Ac fríos: - Enf. por crioaglutininas - Hburia paroxística a frigore - Aloinmunes: - AH postransfusional - AH del recien nacido - Por drogas: - Ac droga dependiente - Autoinmune

Hiperhemólisis: semiología- Interrogatorio - “Extensión” - temporal - familiar - Factores etiológicos: - infecciones - medicamentos - tóxicos - alimentos- Examen físico - palidez y (sub)ictericia. Visceromegalias - complicaciones HH: - litiasis biliar - úlceras MI - patología no hematológica asociada- Exámenes complementarios - confirmar presencia de hiperhemólisis - Identificar etiopatogenia de HH

Anemiahemolítica

autoinmune

Anemia hemolítica autoinmuneDiagnóstico

- Componente hiperhemolítico- reticulocitos - bilirrubina indirecta - LDH

- Presencia de esferocitos- descartar otras causas de esferocitosis

- Prueba de Coombs directa (+)- poliespecífica- monoespecífica: IgG – C3d

Reacciónde Coombs

directa

Prueba de CoombsSuero de Coombs: Ig de conejo anti Ig humana

Prueba de Coombs directaAc adherido a Ag en membrana eritrocitaria + Suero de Coombs

Prueba de Coombs indirecta Ac libre en plasma +Eritrocitos portadores del Ag en membrana + Suero de Coombs

Estudio inmunohematológicoDeterminaciones eritrocitarias: Coombs directa con sueros: - poliespecífico - monoespecíficos anti: IgG, IgM, IgA, C3c, C3d, C4Determinaciones séricas:- suero - separado a 37º (directo)

- post elución de Ac por glicina, calor o éter dietílico- post autoabsorción a 37º con hematíes autólogos pretratados

con difosfato de cloroquina (estudio de aloAc)- GR panel: cde, CDe, cDE, etc. (x 20-25) con Ag conocidos

- en estado nativo- pretratamiento con papaína (proteolísis membranaexpone Ag)

- especificidad (aglutinación Ag específica o panaglutinación) - titulación diferencial hacia Ag Rh (x dilución del suero) - rango térmico - tubo salino 4º (investigación crioaglutininas) - tubo 37º LISS/SAGH poliespecífico - gel 37º LISS/SAGH anti IgG - gel 37º LISS/SAGH anti IgG post papaína - gel neutro 37º post papaína - LIM-P (low ionic medium-Polybrene) - LIM-P SAGH anti IgG (suero antiglobulina humano) - polietilenglicol LISS/SAGH anti IgG (low ionic strengh solution)

Ac Ig G IgM Anemia hemolítica autoinmune

calientes típica severa Coombs IgG (+) Coombs IgM (+)

extravascular

Hemoglobinuria Enfermedad por paroxística crioaglutininas a frigore

fríos Coombs IgG (+/-) Coombs IgG (-)C3d (+) C3d (+)

Donath Landsteiner intravascular intra > extravasc.

Enfermedad por crioaglutininasA temperatura a 37º

ambiente

Hto (%) 6.9 29.7Hb (g/dL) 10.3 10.5GR (106/uL) 0.62 3.09VCM (fL) 111.3 96.1HCM (pg) 166.1 34.0CHCM (g/dL) 149.2 35.4ADE (%) 32.0 16.3Plaq (103/uL) 334 333

Hb

VCMHto

CHCM HCM

GR

Anemia hemolítica autoinmune Tratamiento

- Meprednisona 1mg/Kg/día- Metilprednisolona EV 1 g/día- Rituximab (AcMo anti CD20)- Ig EV 1g/Kg/día x 4 días- Esplenectomía- Tratamientos postesplenectomía

Poliglobulias

Andrógenos - Corticoides

Clasificación de las poliglobulias absolutas ( ≠ hemoconcentración)

Disponibilidad O2 ambiental

Ventilación

Difusión alveolo/capilar

Perfusión

Transporte O2 en sangre

Entrega O2 a tejidos

Riñón en general

PHD2 Sensoreo renal VHL

HIF2

regulada ≠ autónomaSíntesis Epo

Receptor Epo

Transcripción señales - Jak2

Eritropoyesis

Altura

Pickwick - Apnea obstructiva del sueño

EPOC

Shunt DI - Fallot

Hb no funcionante: carboxiHb, metaHb

Hb con afinidad aumentada, 2,3DPG

Isquemia renal local

ECYT3 ECYT2 - ChuvashECYT4

Tumores "secretantes" de EpoRp/ iatrogénico

ECYT1

PV

Tumores

inap

rop

iad

o a

pro

pia

do

San

grí

as S

Í N

O

paO2 N

2ªEpo Epo 1ª

progenitores eritroides

Anemia Poliglobulia Definición funcional ---

Hb hematimétrica Hto1) hemodilución hemoconcentración (del embarazo) (VGT) relativa / absoluta

2) Hb no funcionante

3) requerimientos compensadora - nociva (seudoanemia) adecuada - inadecuada 2ª = adquirida ( Epo) 2ª ≠ 1ª (progenitores)

aporte NO adecuadode O2 a los tejidos

ConclusiónAnemias

(componentes)

Componente ferropénico- astenia +++- balance (-) de hierro- VCM bajo

- ferremia - cap. transporte - ferritina - protoporfirina eritrocitaria libre - hemosiderina (-) - sideroblastos (-)

- prueba terapéutica (+)

= % sat

Componente inflamatorio(Anemia de los procesos crónicos)

Fe depósito Fe eritropoyesis

Tf Fe Ft + PEL HS (+++) SB (-)

¡¡ hiposideremia ferropenia !!

Componente talasémico

- VCM (Hb )

- ausencia de componente ferropénico

- (ascendencia mediterránea)

- morfología eritrocitaria (PB)

- Hb A2 - estudio familiar (+)

- (Estudio molecular)

- (Velocidad síntesis cadenas)

Componente sideroblástico

- (cong.) microcitosis sin - ferropenia - talasemia

- (adq.) doble población- normal- macrocítica + hipocrómica

- medulograma: sideroblastos en anillo

Componente megaloblástico

- Hb bien tolerada ( neuropatía)- pancitopenia - VCM - NHS- LDH - Bil. indirecta (EP inefectiva)

- B12 sérica - folato eritrocitario - (Hcys - MMA - test supresión dU)

- prueba terapéutica - B12 oral - B12 IM - folatos

- estudio familiar (causas genéticas)

Componente mielodisplásico

- Tricitopenia - macrocitosis - retic. - LDH - Bil - neutropenia - neutrófilos hipogranulares - plaquetopenia - micromegacariocitos

- medulograma - celularidad +++- cambios displásicos- ALIP

- estudio citogenético

Componente hipoplásico

- mono - bi - tricitopenia- reticulocitos - neutrófilos - plaquetas

- medulograma (biopsia)- hipoplasia - aplasia- NO - displasia

- reemplazo

Componente hiperhemolítico

- (sub)ictericia - orinas oscuras- esplenomegalia- reticulocitos > 50000 - 150000 según Hb

+ macrocitosis + policromatofilia- LDH - bilirrubina indirecta- haptoglobina- (Hburia) - hemosiderinuria- ( vida ½ eritrocitaria 51Cr)- ( producción CO)- morfología eritrocitaria: esfero - drepano - esquisto - PB - etc.

Componente autoinmune- hiperhemólisis- esferocitos (± +++)- reacción de Coombs directa- prueba terapéutica - corticoides

- (IG EV)

Componente de fragmentación eritrocitaria- hiperhemólisis + plaquetopenia- concomitancia - prótesis valvular mecánica

- adeno Ca - insuficiencia renal

- esquistocitos

Componente hiperesplénico

- plaquetopenia- neutropenia- (anemia)- esplenomegalia

- (recuperación plaquetasautólogas < 50 - 70 %)

Muchas gracias