AKCİĞER KANSERİ ÖNLENEBİLİR Mİ?

Prof. Dr Serap HASTÜRK

Çukurova Üniversitesi

Göğüs Hastalıkları

30 Nisan 2005Antalya

Akciğer kanserinin boyutu Etiyolojik faktörleri Karsinogenezisi Öncü lezyonların tanınması Birincil-ikincil-üçüncül kemoprevensiyon

çalışmaları Öneriler Özet

Akciğer Kanserinin Boyutu

Akciğer Kanseri Sıklığı (Erkeklerde)

Çin:2025 de

3 milyon ölüm

Akciğer Kanseri Sıklığı (Kadınlarda)

Kanser Ölüm Oranı ’Erkeklerde’ USA,1930-2000 (1/100,000)

*Age-adjusted to the 2000 US standard population.Source: US Mortality Public Use Data Tapes 1960-2000, US Mortality Volumes 1930-1959, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2003.

0

20

40

60

80

100

Akciğer

Kolon &RektumProstat

Pankreas

Mide

Kanser Ölüm Oranı ‘Kadınlarda’, USA,1930-2000 (1/100,000)

*Age-adjusted to the 2000 US standard population.Source: US Mortality Public Use Data Tapes 1960-2000, US Mortality Volumes 1930-1959,National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2003.

0

20

40

60

80

100

Uterus

Mide

MemeAkciğer

Kolon &Rektum

Etiyolojik faktörler

Sigara içimi en önemli risk faktör (%90) Diğer faktörler

Sebze ve meyvenin az tüketilmesi Genetik yatkınlık Sigaradan başka karsinojenlere maruziyet Sigaraya bağlı kanser geçmişi Pasif içicilik

Sigara içimi

Sigara içimi ile akciğer kanserinin nedensel bağlantısını gösteren kanıtlar çok fazla

Sigaranın bırakılması akciğer kanseri gelişme riskinde azalma oluşturur

Risk bıraktıktan 15 y dan sonra bile hiç içmeyenlerden yüksektir

Sigara bırakmanın rölatif yararı, daha kısa sigara içme hikayesi olan bireylerden daha fazladır

(J Natl Cancer Inst 1993;85:457-64

Jpn J Cancer 1993;84:601-7)

Akciğer Kanserinden Ölümün Kümülatif Riskinde Farklı Yaşlarda Sigaranın Bırakılmasının Etkileri

Yaş0

2

4

6

8

10

12

14

16

45 55 65 75

Sigara içmeye devam edenler60 y da sigarayı bırakanlar50 y da sigarayı bırakanlar40 y da bırakanlar30 y da bırakanlarYaşam boyu sigara içmeyenler

Kü

mü

lati

f ri

sk (

%)

Peto et al., BMJ 321: 323-329, 2000

♂ % 15. 9♀ % 9. 5

Diğer faktörler

Bol sebze /meyve tüketimi tüm histolojik tiplerde azalma ile birlikte

Özel bir diyet komponenti yok Genel olarak alınanın 10-15 kat fazlası yada

beslenmeyle alınanın 2-3 katından fazla alınmasının etkisi bilinmiyor

Farmakolojik yaklaşım fizyolojik rollerinden farklı olabilir

Tüm kanserlerin %30-40 ı Uygun diyet Fizik aktivite Uygun vucüt ağırlığının

sürdürülmesi ile önlenebilir

Akciğer Kanserinden Ölüm Nasıl Önlenebilir? Maruziyetlerden sakınmak

Kanser oluşturduğu bilinen ajanlara maruz kalmaktan korunmak

Sigaradan sakınmak ve bırakmak Yaşam tarzını değiştirmek Konak savunma mekanizmasını

güçlendirmek Hastalığın erken tanısı Etkin tedavisi İlaç tedavisiyle sürecin önlemesi

(kemoprevensiyon)

Erken tanı ve etkin tedavi?

Hastaların 2/3 ü lenf noduna metastazlı olarak tanı konmakta;

Evre II - IV’ e 5 y yaşam %40 - %5 e düşmekte;

Geç evrede tedavi yanıtı azalmakta; Ölüm oranının azalması için hastalığın

invazyon öncesi yada erken invazyon evresinde tanısı ve tedavi edilmesi gerekmekte !!!

Karsinogenezis

Akciğerin karsinogenezinde etkili mekanizmalar Bölgesel kanserizasyon : sigara dumanı sol-

sindirim sistemi mukozasında yaygın hücresel/moleküler değişiklik oluşturur

Çok basamaklı karsinogenezis : karsinojenlere karşı mutasyon/epigenetik değişiklik geliştiren hücreden atipik/malign hücre gelişimi

Modellerin kombinasyonu

Çok Basamaklı Karsinogenezis

WHO’ya göre bronşiyal epitelin morfolojik sınıflandırması

Normal (Grade 1) epitel Squamous metaplazi(Gr 2) Hafif displazi (Gr 4)

Orta displazi (Gr 5) Şiddetli displazi (Gr 6) Karsinoma in situ (Gr 7)

Öncü lezyonlar

Bronşiyal epitel displazisi squamous hücreli akciğer karsinomu

Atipik adenömatöz hiperplazi adenokarsinoma

Diffüz idiyopatik nöroendokrin hiperplazi nöroendokrin büyük hücreli yada küçük hücreli akciğer karsinomu

Öncü lezyonlar mı?

Balgamda displazinin derecesine göre hastaların %10-40 ında 9 y sonra akciğer ca

(J Occup Med 1986;28:692-703)

Aşikar akciğer kanserinden ort 4-5 y önce 6000 ♂ hastadan alınan balgamda atipik hücreler mevcut

(Cancer 1974;32:256-70)

Biyopside CİS tanımlanan hastaların çoğunda sonradan invaziv ca gelişmekte ( Chest 2000;117:1572-76)

Yüksek grade displazi ve cis sigara bırakıldıktan sonra bile gerilememekte, ca gelişme potansiyeli

(J Natl Cancer Inst 1999;91:691-

6)

Öncü ve erken kanser lezyonlarının belirteçleri

Moleküler değişiklik Sıklık ( %)

Erken değişlikler #

3p LOH/small telomeric deletions 80 Microsatellite alterations 50 9p21 LOH 70 Telomerase dysregulation 80 MYC overexpression 60

Ara dönem değişiklikler ¶

8p21–23 LOH 80 Neoangiogenesis 40 Loss of FHIT immunostaining 40 p53 LOH 70 Aneuploidy 80 Methylation 100

Geç değişiklikler ¥

TP53 Mutations 70 5q21 APC-MCC LOH 30 K-ras mutation 20

P53 mutasyonu (+) tm’li hastaların ½ ↑ balgamında p53 mutasyonu (+) tir

(Cancer 2000;90: 258–263.

Anticancer Res 2000;20: 2687–2690.)

Öncü lezyon biyopsilerinde İHK çalışmalar sıklıkla p53 overexpresyonu

(Hiroshima J Med Sci 200; 49: 109–116.)

Brambilla ve ark. p53 overexp olan öncü lezyonların daha fazla olasılıkla invaziv kansere ilerlediğini göstermiş

(Clin Cancer Res 1998; 4: 1609–1618.)

Genetik çalışmaları

Balgamda ‘’heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2/B1 (hnRNP A2/B1)’’ İHK ile kapsamlı çalışılmış

A2/B1 overexp. Sq hücreli karsinomda yaygın olduğu, ayrıca adeno ve diğer KHOAK’inin de çoğunda gösterilmiştir.

(J ClinOncol 1988; 6: 1685–93.

J Biol Chem 1996; 271:10760–66. Cancer Res 2001; 61: 1896–1902.)

Sonradan invaziv ca gelişen hastaların balgamında, standart balgam sitolojisi ve radyolojik incelemelere göre 2-3 kat duyarlılığı yüksek bulunmuş

(J Biol Chem 1996; 271:10760–6.

Cancer Epidemiol Biomark Prev 1997; 6: 893–900)

A2/B1 (+) hücreler kanser tanısından 2 y önce balgamda tespit edilebilmekte (Cancer Res 2001; 61: 1896–1902.)

Bronşiyal displazi gösteren biyopsilerin 2/3’ü A2/B1(+) boyanmakta ama bunların invaziv kansere ilerleme potansiyeli daha fazla olup olmadığı bilinmemekte (Cancer Res 2001; 61: 1896–1902.)

İmmünohistokimyasal çalışmalar

Hipermetilasyon gösteren genler:

P16 P15 Retinoic acid receptor-b (RAR-b), RASSF1, Fragile histidine triad (FHIT), Tissue inhibitor of metalloproteinase 3, O6-methylguanine-DNA-methyltransferase(MGMT), Death-associated protein kinase, E-cadherin, P14 Glutathione S-transferase P1.

P16INK4a metilasyonu

Sigara karsinojenleri ile oluşturulan hiperplazi, adenom ve adenokanserlerde tespit edilmekte;

Akciğer kanseri tanısından ort 3 y önce balgamda tespit edilebilmekte;

Malign olmayan bronşiyal biyopsilerde Sigara içmeyenlerde yok Sigara içenlerde ve eski içicilerde tespit

edilmektedir (Cancer Res

2002;62:2370–7. Cancer

Res2002;62:351–5. J Clin

Oncol2000;18:3221–9.)

P16INK4a metilasyonu

Belinsky ve ark Bazal hücre hiperplazisinde %17 Squamoz hücre metaplazisinde %24 Karsinoma in situ da %50 Squamoz hücre karsinomunda %61

metilasyon görülürken Gerek öncü lezyonlarda gerekse tümör

dokusunda p16 ekspresyonunun kaybolduğu gösterilmiş

(Proc Natl Acad Sci U S A 1998;95:11891–6)

Palmisoni ve ark. Sq hücreli ca’lı hastaların balgam örneklerinin

%100 ünde p16 ve MGMT hipermetilasyonunun duyarlı olduğunu

Tanıdan 3 y öncesine kadar balgamda tespit edilebileceğini

Ayrıca serum örneklerinin %75 inde de tespitin mümkün olduğunu

(Cancer Res 2000;60:5954-58)

PCR Çalışmaları

Serumda serbest DNA, ‘microsatellite insitability’

BAL’da p16 metilasyonu, A2/B1 overexp.,

Tek başına bu belirteçlerin duyarlılığı yeterli değil (%60-70), ancak birkaçı birlikte çalışıldığında duyarlılık artabilir

Otoflorosan bronkoskopi

Laser induced fluorescence endoscop (LIFE) Deneyimli bronkoskopist ile displazi ve cis

duyarlılığı beyaz ışık kaynağına göre en az 3 kat daha fazla (%70)

Tarama testi olarak önerilmemekte Tarama testlerinde belirlenen bireylerde

yüksek riskli lezyonların doğrulanmasında önerilmektedir.

 

 

 

Reflectance Fluorescence

Akciğer Kanserinde Kemoprevensiyon

Birincil Koruma

Sağlıklı nüfusta yeni bir malignite gelişmesinin önlenmesine yönelik araştırma stratejileridir.

Yüksek riskli bireyler : sigara içme hikayesi yada genetik mutasyonları olan

Kemoprevensiyon

Tanım : Karsinogenezisi başlatan DNA harabiyetini bloke ederek öncü hücrelerin gelişimini yada invaziv kanser gelişimini geriye çevirmek veya durdurmak üzere, belirli doğal yada sentetik kimyasal ajanların kullanımıdır.

(Eur J Cancer 1999;35:1755-

62)

Kanser gelişimini önlemede biyolojik yaklaşımKarsinogenezisin geri dönüşümü

Kemoprevensiyon

Kemoprevensiyon Çalışmaları

Akciğer kanseri önleme çalışmaları

Çalışma Yıl Hasta PrevensiyonPopülasyon Son hedef Tedavi Sonuç

Alpha-Tocopherol Beta-Carotene (ATBC) Çalışması 29.133 Fin’li ♂ sigara içici (>20p/y) çalışmaya alındı Hastalar 4 gruba randomize edildi :

Alpha tocopherol - plasebo Beta carotene - plasebo Alpha tocopherol - Beta carotene Plasebo - plasebo

5-8 y takipten sonra Tedavi kollarında

α-tocopherol kolunda farklılık yok Β-carotene kolunda akciğer ca oranında %18; ölüm

oranında %8 artış görüldü (N Engl J Med

1994;5:205-15)

Physician’s Health Study çalışması

USA’de 22.071 ♂ hekim çalışmaya katıldı %11 sigara içici; %39 eski içici

1982-1988 arası, 1995 sonuçları toplandı Günaşırı

β-carotene / plasebo Aspirin / plasebo

12 y takipten sonra Kanser sıklığı Total mortalitede farklılık yoktu

(N Engl J Med 1996;334:1145–9.)

Beta - Carotene ve Retinol etkinliği (CARET) çalışması 18.314 hasta

20 p/y sigara içen (%64 aktif, %34 eski içici) mesleksel asbest maruziyeti olan ♂ işçiler İzlenim 4 y

Günlük Beta carotene Retinyl palmitate Beta carotene+ Retinyl palmitate Plasebo

Ara analizde beta carotene/retinyl palmitate kolunda Akciğer kanseri sıklığı %28 Akciğer ca ölüm %46 Total ölüm oranı %17 daha yüksekti Çalışma sonlandırıldı

(J Natl Cancer Inst 1996;88:1550–9)

The Women’s Health Study

En az 45 y 39876 sağlık çalışanı ♀ katıldı %13 ü sigara içici β-carotene/vit E /aspirin tedavisi 2 y tedavi; 2 y izlenim β-carotene kolu sonlandırıldı

Kanser sıklığı ve ölüm oranlarında fark yok β-carotene kolunda 30 akciğer kanserine karşı

plasebo kolunda 21 olgu tespit edildi; istatistiksel anlamı yok

(J Natl Cancer Inst 1999;91:2102–6)

Avustralya çalışması

Asbest işçisi olan 1024 kişi (1990-1995) %21 sigara içici %52 eski içici

β-carotene/retinol tedavisi Ort 4.5 y izlenim Akciğer kanser sıklığında fark yok Retinol grubunda m. Mezotelyoma sıklığında

azalma mevcut (RR=0.24)(Int J Cancer

1998;75:362–7)

Neden β-carotene?

Yüksek doz β-carotene pro-oksidan etki göstererek DNA harabiyetine ve membran instabilitesine neden olmakta

(Patrick L: Altern Med Rev 2000;5:530-545

Low GM:Free Radic Res 1999;30:141-51)

İkincil Koruma

Malignite öncüsü lezyonları olduğu bilinen hastalara yönelik, öncü lezyonun kansere ilerlemesini önlemeyi amaçlayan koruma.

Çoğunlukla olumsuz yada yararsız etki ile sonuçlanmıştır

Klinik çalışmalar

Arnold ve ark. 15 p/y sigara içen ve balgamda atipik hücreleri olan 150 hastaya ‘retinoid etretinate’ ile 6 ay tedavi ettikten sonra etkinliği görülmemiş

(Br J Cancer 1992;65:737–743)

Lee ve ark. Bronşiyal metaplazisi yada displazisi olan 86 ağır sigara içici hastaya ‘isotretionin/plasebo’ gruplarına randomize ederek tedavi etmiştir. Altı ay sonunda metaplazi endeksinde farklılık yok

(J Clin Oncol 1994;12:937–945)

McLarty ve ark. Balgamda atipik hücreleri olan asbest işçilerine β-carotene ve retinol uyguladı Etkisi görülmedi

(Am J Clin Nutr 1995;62(6 Suppl):1431S–1438S)

Kurie ve ark. bronşiyal metaplazi/displazi olan 82 hastaya ‘N-(4-hydroxyphenyl)retinamide’ (4HPR) uyguladı Altı ay sonunda etkinlik bulunamadı

(Clin Cancer Res 2000;6:2973–2979)

Lam ve ark. sigara içen ve bronşiyal biyopsilerinde displazi olan 112 hasta Balgam örnekleri ve otoflorosan biyopsileri

tedavi öncesi/sonrası Histopatolojik grade ve nükleer morfolojik

indeksle tanımlanan Altı ay 25-mg anethole dithiolethione x 3/gün Tam yanıt %21; progresyonda azalma %19

(J NatlCancer Inst 2002;94:1001–1009.)

Üçüncül koruma

Birincil kanserleri yada malignite öncüsü lezyonları tam olarak tedavi edilen hastalarda ikincil kanser gelişimini önlemeye yöneliktir

Akciğer kanserlerinin %10-20

inde SPT gelişmekte

Klinik çalışmalar

Hong ve ark 103 baş/boyun kanserli hastaya Isotretinoin/plasebo 12 ay süreyle SPT sıklığında azalma görülmüş (RR=0.0005)

N Engl J Med 1990; 323:795–801

Pastorino ve ark. Opere evre I KHDAK’li 307 hastaya Retinol palmitate/plasebo 12 ay tedavi Medyan takip 46 ay Tedavi kolunda 18 SPT, kontrol kolunda 29

SPT tespit edilmiş Tedavi kolunda 11, kontrol kolunda 21 akciğer

kanseri 5 y yaşam süresi değişmemiştir

(J Clin Oncol 1993;11:1216–1222)

Intergroup Study opere evre I KHDAK’li 1166 hastaya 30mg/g isotretinoin/plasebo tedavisi SPT olgularında fark yok Yaşam sürelerinde fark yok Tedavi kolunda sigara içenlerde ters etki

görülmüş

(J Natl Cancer Inst 2001;93:605–618)

EUROSCAN opere akciğer (%40) ve baş/boyun (%60) kanserli 2592 hastaya Retinyl palmitate/N-Acetylcysteine 2 y tedavi Plasebo kolunda SPT istatistiksel değere

ulaşmayan düşüş SPT istatistiksel olarak olgularında fark yok Yaşam sürelerinde fark yok

(J Natl Cancer Inst 2000;92:977–986)

Bairati ve ark RT ile tedavi edilen evre I-II baş/boyun kanserli 540 hasta α-tocopherol/β-carotene/plasebo 3 y tedavi 156 hastadan sonra β-carotene kolu ters etki nedeniyle

durdurulur 3 y sonra

SPT tedavi kolunda artmış(2.88); plasebo kolunda az (0.41)

Tüm olaylar (nüks,met,SPT) tedavi kolunda artmış(1.86); plasebo kolunda az (0.71)

8 y sonra izlenim sonuçları da aynı (J Natl Cancer Inst

2005;97:481-8)

Yale çalışması 264 erken evre baş/boyun kanserli hasta

β-carotene/plasebo tedavisi Tedavi kolunda akciğer kanseri artma eğilimi

ve diğer çalışmaların sonucu nedeniyle erken sonlandırıldı

Baş/boyun kanserinde nüks ve SPT de farklılık yok

(Cancer Res 2001; 61:1457–1463)

Sürdürülen çalışmalar

MD Anderson çalışması : celecoxib’in eski ve hala sigara içenlerde etkisi

Intergroup E5597 : selenyum’un etkinliği Lung Cancer Biomarkers Chemoprevention

Consortium : gefitinib etkinliği Çin : kalay madeni işçilerinde selenyum

Öneriler

En etkin korunma sigaranın başlanmaması ve bırakılmasına yönelik kampanyalar

Sigara bırakıldıktan sonra bile risk artıyor Yüksek risk gruplarının ayırt edilebilmesi

Kanser hikayesi Sigara hikayesi Displazik lezyonların tanınması

Balgam Serum Bronşiyal biyopsi

Klinisyen ve araştırmacı işbirliği

Özetle

Sigara karşıtı kampanya ve eğitim Karsinogenesizde rol alan öncü lezyonların tanısında

ara belirteçlerin netleşmesi Otoflorosan bronkoskopi ve yeni radyolojik yöntemler

(düşük doz spiral BT) öncü lezyon ve erken invazyonun tanısında umut vadetmekte

Bu biyolojik süreci farklı basamaklarda baskılayacak ajanların belirlenmesi gerekmekte

Yararı net gösterilmiş bir ajan henüz yok

AKCİĞER KANSERİ ÖNLENEBİLİR !!

EVET