[4.4.3]Propellane型メロテルペンneomacrophorin Xの構造

（1）弘前大農生、2)岩大連農、3)理研CSRS)

○橋本勝1,2), 日下部一晃1), 上杉祥太2), 本村優奈1), 殿内暁夫1),

木村賢一2), 前多隼人1), 越野広雪3)

Tetrahedron 2014, 70, 1458. J. Nat. Prod. 2017, 80, 1484.

弘前大学白神自然観察園にて採取

Trichoderma sp. 1212-03

ぱくたそ フリー写真素材

neomacrophorin Xの1H NMR スペクトル(CDCl3, 500 MHz)

ESIMS m/z 629.2751

C37H41O9

(C22H15O8)

構造不明部分

ドリマン部

構造解析に利用できるプロトンが少なく、構造情報が限定的

CHCｌ３

ca. 30 mg

ca. 2.0 mg

1H NMRシグナルのブロード化(CDCl3, 600 MHz)

13C NMR：同様な著しいブロード化

HMBC スペクトル（500 MHz, CDCｌ３, ca.1.0 mg）

HMBC スペクトル（500 MHz, CDCｌ３, ca. 7.0 mg）

スペクトル解析に基づく推定構造

要旨にミスがありました。ゴメンナサイ

理論計算による検証、モデルの構築

化学シフトの計算

① 配座解析（AM1）

288初期配座

② 配座絞込み

（HF/3-21G, 15-30配座/異性体)

③ 重複配座の除去

④ 配座精密最適化

（wB97X-D/6-31G*, 10-15配座/異性体)

⑤ 化学シフト計算

（wB97X-D/6-31G*, 合計ボルツマン存在率98％以上)

⑥ ボルツマン存在率を考慮した化学シフトの平均化

⑦ 重クロロホルム中の実験化学シフト値との比較

評価に利用できる水素が少なく、d1Hの信頼性は不十分かもしれない。

（RR)-A （SS)-A （RR)-B （SS)-B

under vacuum condition

異性体間で大きく異なる配座

(RR)-A (SS)-A

最安定配座

発色団の空間環境の違いが、キラルな“ねじれ”としてECD

に影響、異なったECDスペクトルになると期待。

EC

D (De)

wavelength (nm)

実験及び計算ECDスペクトル

天然物(CHCl3)

(RR)-A

(SS)-A

BHLYP/def2-TZVP, +30 nm波長補正, ボルツマン分布に基づくスペクトルの平均化

neomacrophorin X

Neomacrophorin XのECD溶媒依存性

•計算： 真空条件を再現

非極性なクロロホルムを溶媒として使用

-8.0

-4.0

0.0

4.0

200 250 300 350 400 450 500

in CH3CN

in CH3OH

in CHCl3

wavelength (nm)

De

NMRスペクトルの溶媒依存性

CD3OD

CDCl3 JH-1”/H-2” = 7.2 Hz

JH-1”/H-2” = 2.0 Hz

H-3"

H-1”

in CDCl3

in CD3OD 0.8 Hz (“W” coupling)

4.2 Hz (vicinal coupling)

10.2 Hz (cis-coupling)

2.0 Hz (vicinal coupling)

10.2 Hz (cis-coupling)

• 異性体, 異性化??

• スペクトル変化は可逆。

SM5.4Aモデルにより溶媒和を考慮通常計算（真空条件）

第二安定配座は溶媒和によりに安定化

分子モデリングにおける溶媒効果

•反応遷移状態など分極の大きい分子の再現などが元来の目的。

•個々の溶媒分子を考慮するのではなく、特定の比誘電率を持った連続体として扱う。

✓溶媒分子との水素結合は考慮していない。

✓微妙な議論には注意が必要。

•手法によっては著しく計算時間増加。

今回はエネルギー変化が大きく、半経験法（SM5.4A）でも十分に傾向を把握できたと判断した。

SM5.4Aモデルにより溶媒和を考慮通常計算（真空条件）

第二安定配座は溶媒和によりに安定化

M0012（最安定配座） M0017（第二安定配座）（溶媒条件で安定化）

pseudo-diaxial3JHH =7.2 Hz (CHCl3)

“W”-coupling

pseudo-diequatorial3JHH =2.0 Hz (CD3OD)

Conf M0012 Conf M0017

13C 標準誤差（CDCl3中データを参照） 2.03 ppm 4.26 ppm

13C 標準誤差（CD3OD中データを参照） 3.79 ppm 2.16 ppm

Conf M0012 Conf M0017

両配座の理論シフトと実測値との差異

exp. in CH3OH

exp. in CH3CN

exp. in CHCl3

calc. M0012 (CHCl3中を再現）

calc. M0017 (CH3OH中を再現）

各配座のECDスペクトルの比較

0

5

10

0 60 120 180

3J

HC

CC

dihedral angle q (deg)

J-IMPEACH-MBC スペクトル (600 MHz, CDCl3).

JHC

Marco (1979)

Günther

(1990)

Conf M0012 Conf M0017

dihedral angle3J (in CDCl3)

dihedral angle3J (in CD3OD)

3JHH H-1”/H-2” 178.°(7.2 Hz) 78°(2.0 Hz)

3JCH

Ha-7’/C-1” -153°(3.5 Hz) -87°(~ 0 Hz)

Hb-7’/C-1” -33°(2.8 Hz) 33°(3.2 Hz)

Ha-7’/C-5” 92°(< 1 Hz) 151°(4.8 Hz)

Hb-7’/C-5” 147°(3.2 Hz) 88°(< 1 Hz)

7’

7’

Neomacrophorin X生産菌代謝物

N-Ac-Cys-OMeとの反応

橋本、広瀬、本村、日下部、上杉、殿内、前多、根平、木村、第58回天然有機化合物討論会要旨集 p421

The obtained Structure

[4.4.3]propellane

まとめ

• [4.4.3]propellane構造をもつneomacrophorin Xを単離した。

• NMR解析では情報が限定的であったが、DFT法に基づく化学シフト及びECDスペクトル計算を用い絶対配置を含めた構造決定に成功した。

• スペクトルの溶媒依存性について、溶媒効果を考慮することで、安定配座のスイッチングとして再現することに成功した。

•関連化合物、及び構造活性試験の結果などに基づき、生合成機構を提唱した。

謝辞

故 奥野智旦弘前大学名誉教授

及川英秋教授（北海道大学）

Prof. Warren Hehre (Wavefunction Inc.)

内田典孝氏（ (Wavefunction Japan)

池田博隆氏（菱化システム）

日本学術振興会 萌芽研究（15H04491）

故 松本毅北海道大学名誉教授