石富强 Shifuqiang@mail.ccut.edu.cn

第一章 卤化反

应Halogenation Reaction

定义：有机化合物分子中引入卤素原子 (X) ，建立 C-X 键的反应称卤化反应。

甲苯磺丁脲 t1/2 5.7hr

氯苯磺丙脲 t1/2 33hr

Cl SO2NHCONH(CH2)2CH3

H3C SO2NHCONH(CH2)3CH3

作为特定活性化合物

5- 氟尿嘧啶

诺氟沙星

HN

NH

O

O

F

N

Et

COOH

O

NHN

F

作为特定活性化合物

溴苯那敏

胺碘酮

N

CHCH2CH2NMe2

Br

O

CO

C4H9

I

I

OCH2CH2NC2H5

C2H5

作为特定活性化合物

作为官能团转化的中间体

N

HO

Br

COOEtBr

O

O

NH

COOEt

N

HOCOOEt

2Br2

SH

N

HOCOOEt

S

BrN

HOCOOEt

S

Br

N

Arbidol

阿比朵尔，用于防治甲、乙型病毒感染

氯霉素

作为官能团转化的中间体NO2

OBr

NO2

ONH2

NO2

O

HN

HO

AcOH

CH2O

H2

NO2

HO

HN

HO

Cl

O

O

NO2

HO

HN

HOO

N

O

O

O

O

Cl-

HOOCO

O

ClOOCO

O

O

O

NH2

NH

O

O

O

O

O

N

O

O

O

O

NH

O

O

O

O

NH

O

O

O

OBr

N

O

O

O

OBr

SOCl2

POCl3NaBH4 Br2

AcOH

HCHO N

O

O

O

O

Zn

NaOH

[O]

提高反应选择性，作为保护基

小檗碱（黄连素， berberine ）

反应机理• 亲电加成• 亲电取代• 亲核取代• 自由基反应

反应类型• 不饱和烃的卤加成反应• 卤取代反应• 卤置换反应• 卤化反应中的重排

反应类型• 不饱和烃的卤加成反应• 卤取代反应• 卤置换反应• 卤化反应中的重排

第一节 不饱和烃的

卤加

成反应

• 1.1.1 和卤素的加成反应

• 1.1.2 和卤内酯反应

• 1.1.3 和次卤酸(酯)的加成反应

• 1.1.4 和N-卤代酰胺的加成反应

• 1.1.5 和卤化氢的加成反应

• 1.1.6 和硼烷的加成反应及卤解

1.1.1 与卤素的加成• F2：最活泼、 易取代、聚合

自由基历程不宜作中间体

F3C

FC

CF

CF3F2/N2 (1:11)

-77oC/7.5hF3C

F2C

CF2

CF3F3C

F2C

CFCF3

CFCF3C

F2

F3C

53% 20%

I2：光引发自由基反应，可逆

室温下消除

H3C

C C

CH3

H H

H

C C

CH3

H3C H

I

I

H3C

C C

CH3

H H

I2/hv

C3H8/-42oChv

25oC(- I2)

~100% >90%

X

Cl 65% 35%

Br 88% 12%

C CH

CH3

Ph

H

+

0~5

X2/CCl4

X

CPh H

CH CH3

X

X

CH Ph

CH CH3

X

Cl2/Br2：

1.1.1.1 卤素对烯烃亲电加成机理

C C

R2R4

R1 R3

X X

C C

R2R4

R1 R3

X

X

C C

R2R4

R1 R3X

X

C C

R2R4

R1 R3

X

X

C C

R1R4

R2 R3X

X

4

5

6

7

8

X C C H

Br CH3

H Br

+X C C CH3

Br H

H Br2~5

Br2/CCl4X

H

H CH3

X=H 88% 12%

X=OCH3 63% 37%

Me

HO

C16H30

Br2/AcOH

AcONa/Et2O

HO

H Br

Me Br

20-25

HO

H

Me

Br

BrC16H30

(84~85%)1.1.1.2 加成方向

1.1.1.3 季碳的重排和消除

C C

H CMe3

Me3C H

Cl Cl

CCl4

0 oC CC

Cl

Me3C

H

HCMe2

CH3

Cl

(a)(b)

CC

Me3C

H

CMe3

ClH

Cl

60%

(a)

C C

H

CMe3C

Cl

CH3

H CH2

Me

H

C C

H

CMe3C

Cl

CH3

H CH2

Me

40%

(b)

Ph Ph

Ph Br2

CCl4 Ph Ph

Ph

Br

Br

Ph

Ph

Ph

Br

20% 23%

OHtBuOClCHCl3

50oC

O

H

Cl

O

Cl

38%

52%*69%*

33%*21%*

13%*8%*

LiCl添加

+ CH3CH CH C2H5

Cl

OCOCH3

CH3CH CH C2H5

OCOCH3

Cl

CH3CH CH C2H5

Cl

ClCl2/CH3CO2H

25¡£C CH3C

H

C2H5

H

+

1.1.1.4 在亲核性溶剂中发生的卤加成反应

I2/AcOAg/Et2O

80%

OAcI

H

H

ClCl

Cl

Cl2/hv

60~70oCCl Cl

Cl

ClCl -HCl

ClCl

Cl

Cl

1.1.1.5 卤素与烯烃的自由基加成机理（略）

驱钩虫药：四氯乙烯

六六六

Cl2/hvH

H

Cl

HCl

HCl

HCl

ClH

Cl

1.1.1.6 卤素对炔烃的加成

Ph C C CH3Br2/LiBr

HOAc/25oC

Ph

Br

Br

CH3

Ph

Br

CH3

Br

98% 0.2%

Br2: 亲电加成

Cl2/hv

0oC Cl

H

Cl

Cl

Cl

H

85~90% 2~3%

I2/hv

CCl4/rt10~14h

HC C CH2OH IHC C CH2OH

I75%

Cl2/I2: 自由基历程

R C C R'2Cl2

R C C R'

Cl

Cl Cl

Cl

HC CH2C C

HCH2

Br2HC C

H2C

HC CH2

Br

Br

Ph C CHBr2

NaOHH2O

rt

Ph C C Br

思考题：

88%

CH2CO2H

I2/KI/NaHCO3

H2O/r.t.4h

H2C

C

H

O

O

I

O

IH

O

H

H

1.1.2 不饱和羧酸的卤内酯化反应

69% 少量

CH

CO2H

CH Ph

Br

Br

+O

O

Br HH

Ph

r.t.20min¡£

0

Br2/CHCl3C C

H H

Ph

CO2H

H2O

X OHR1

R2

R3

R4

X OH

R1

R2

R3

R4X

OH

R1

R2

R3

R4

OH

X

1.1.3 和次卤酸 ( 酯 ) 的加成

符合马氏规则

70~73%

OH

Cl15~20HgCl2/

Cl2/NaOH/H2O

次卤酸不稳定，需新鲜配制

70%

CHCH2ClHO

,15min25¡£<

t BuOCl/HOAc/H2O

CH CH2

OEtO

tBuOCl/EtOH

-55 to 0 oCOEtO

Cl

OEt

76%cis/trans = 50/50

次卤酸酯作卤化剂

C CX

Nu

C C

Nu

X

Nu=H2O, ROH, DMSO, DMF

C

CR COH

NH X

1.1.4 与 N- 卤代酰胺的加成

符合马氏规则

N- 卤代酰胺常用试剂：

O

NH

BrO

NH

Cl

NCA: N-chloroacetamideNBA: N-bromoacetamide

O

O

N Br

NBS: N-Bromo-succinimide

O

O

N Cl

NCS: N-chloro-succinimide

O

ON

Br

NBP: N-bromo-phthalimide

82%

Ph CH CH225 , 35min

NBS/H2O

Ph CH CH2Br

OH

难溶于水，不易用次

卤酸水溶液

O

CH3

HO

CH3

OH

O

H H

12

3

45

6

7

8

9

10

11

12

13

1415

16

17

18

19

20

21

OH

氢化可的松（ Hydrocortisone)

CCR1

H

R2 H

O SMe2

Br

O SMe

Me

C CR1

H

R2

H

Br

NBS/DMSOC C

R1

H

R2

H

Dalton 反应

CC

R1

H

R2Br

O

CC

R1

H

R2Br

H

OHH2O

(ÔÚ¸ÉÔïDMSOÖÐ)-Ïû³ý

NBS/DMSOO

AcOCH2

OAc

OgluAc4

r.t

OAcOCH2

OgluAc4

Br

O

OAc

(90%)

R CH

CH2 R CH

CH3

XHX

R CH

CH2

R CH

CH2

X

HXR

HC CH2

X

XH

H

RHC CH2

HCl

Ar CH

CH2 Ar CH

CH3

ClHCl

HClCl

H

1.1.5 与卤化氢的加成

HI > HBr > HCl

对向

同向

马氏加成

71%

90%

I

, 3h80¡£KI/H3PO4

PhCH2 CH CH3

Br

0¡£

, 12hAcOH/

gas,HBrPhCH2 CH CH2

H3C C

CH3

CH

H

CH2HBr

H3C C

CH3HC

H

CH3

H3C C

CH3H2C CH3

Br-

H3C C

CH3H2C CH3

Br

H3C C

CH3

CH

CH3

CH2

H3C C

CH3HC

Cl

CH3

HCl

AcOH25oC

H3C C

CH3HC

CH3

CH3

Cl37%

CH344%

H3C C

CH3HC

CH3

CH3

OAc19%

反马氏加成，仅适于 HBr

HBr

过氧化物

Br

C2H5 CH

CH

CH3

HBrC2H5 C

H

H2C CH3

BrC2H5

H2C C

HCH3

Br

多数 少数

Ar CH

CH2 Ar CH

CH3

BrHBrHBr

hvAr

H2C CH2

Br

Ar CH

CH2 Ar CH

CH3

ClHCl

hv

94%

CH3(CH2)5CH CH2

1.

2. Br2/MeONa/MeOH0¡£

BH3.THF/0¡£CH3(CH2)7Br

1.1.6 与硼烷的加成及卤解

卤素和 H 的定位属于反马规则

78%(endo/exo=80/20)

BH3.THF

25¡£

H

)3BI2/MeONa

MeOH/0¡£

I

(

构型反转

第二节

烃类的卤取代反应1.2.1 脂肪烃的卤取代反应1.2.2 芳烃的卤取代反应

1.2.1.1 饱和烃卤取代：自由基历程

反应活性：叔C-H> 仲C-H> 伯C-H(C.稳定性 )

降冰片烷 外向型 (exo)

/¹ýÑõ»¯Îï¸ßÎÂ/hR X

X2R H

hCl2/CH2Cl2

Cl

70~95%

HO CH3

72% H2SO4 /(i-Pr)2NCl

hv /25oC90%

HO CH3

2 1.5 1 3 92 0.5

N- 卤代仲胺作为卤化剂

Et C C EtEt2NCl/H2SO4

AcOH/30oC, 20min

Et CHC Et

O

Cl 59%

解释之

H3C C

CH3

CH3

H2C C N

O

C

CH3

CH3

CH3

Br

hv/PhH

> 90%H2C C

CH3

CH3

H2C C

HN

O

C

CH3

CH3

CH3Br

H3C C

O

N CH2C

CH3

C

CH3

CH3

CH3

hv/PhH

85%

Br CH3

H3C C

O

HN C

H2C

CH3

C

CH3

CH2

CH3

CH3

Br

N- 卤代酰胺脂烃的 1,5- 卤素 - 氢交换

Ph C CHNaOH/Br2/H2O

rt, 60hPh C CBr

C5H11 C CH

1. KNH2/Liq. NH3

2. Cl2/Et2O/-70 oC

1. EtMgBr/Et2O

2. Br2/-32oC

C5H11 C CX

1.2.1.2 不饱和烃卤取代反应

(X=Cl, Br)

X+N

O

O»ò×ÔÓÉ»ù Òý·¢¼Á

hN

O

O

X

X»òÆäËûÒý·¢¼Á

X2h

1.2.1.3 苄位、烯丙位的卤取代

NH

O

O

»òHX+C C C

N

O

O

»òC C CH X+

自由基历程

C C C

X

+ X2 NX

O

O

»òC C C

X »ò N

O

O

+

NBS

CH3

NO2

Br2

CH2Br

NO2

CH3

Br2/hv

heat

CH2Br

2Br2

CHBr2 CaCO3CHO

用 NBS 进行烯丙位溴代的反应称为 Wohl—Ziegler 反应

48~53%

CH3

CH3

2mol Br2/h125

¡£, 2h

CH2Br

CH2Br

CHBr2

CHBr2

¡£140~160 ,6~10h

CH3

CH3

hBr2/4mol

H3C

H2C

CH2

H2C

CH3

NBS / (PhCO)2O2

CCl4 /heat, 2h

H3C

H2C

CH2

CH

CH3

Br

58%~64%

解释原因

重 排

形成更稳定的自由基

NBS / hv

CCl4 /heat, 4hPhC

CH2

PhHC

Ph

CH2Ph

CCH

PhHC

Ph

CH2

Br

94%

N

N

NCS/(PhCO)2O2

CCl4/heat, 6h

N

N

Cl

Ph(CH2)4COPhNBS/CCl4hv/heat, 2h

PhHC (CH2)3COPh

Br

CH3

CH3

OH

NBS

CH3

OH

Br2

Br

NH2

NBS CH3

NH2

Br

1.2.2.1 芳烃卤代机理 X X

»òÆäËû±»¯¼ÁÐÎʽ

H

XH

X

ArH Br22 ArBr

I2 I2Br

+ + H + Br3

ArH Br2 ArBr+ + H ++

(Lewis 酸催化： AlCl3, FeCl3, ZnCl2 等 )

• 卤化剂活性顺序：• Cl2>BrCl>Br2>ICl>I2

• 常用溶剂（极性）：• 稀醋酸、稀盐酸、卤代烃• 非极性溶剂：可提高选择性

H3C

H3C

Br2/I2(Fe)

0¡£-5~

H3C

H3C

CH3

Br

CH3

94~97%

Br2 / hv Br2 / FeCH3

OCH3

H2C

OCH3

BrCH3

OCH3

BrCH3

OCH3

Br

OH

Br Br

Br

Br2

OH

H2O

OH

1mol Br2 / CS2

0~5 oC

OH

Br

2mol Br2 / Tol

t-BuNH2 / -70 oC

OH

Br Br

80~84%87%

B:-

NH2 NH2

Br

NBS/DMF

r.t.24h

93%

NH23Br2

NH2

Br Br

Br

NaNO2-H2SO4Br Br

Br

89%

OH

CH3

OH

CH3

Br

NBS/DMF

r.t.24h

NH2NH2

BrCF3

CF3

NBS

97%

NO2 NO2

Cl

Cl2O/(CF3SO2)2O

0¡£/POCl3

Br

O CH3

Br2

AlCl3

O CH3OH2C

Br2

Br

56%

NH

CO2CH3

Br2/HOAc

r.t(ºÚ°µ)

NH

CO2CH3Br+

NH

CO2CH3

Br

23%

Br2

N seal tube100oC

N

Br

Br2

N rt NNH2

Br

NH2

N N Cl

NH2HCl

H2O2

NH2

判断下列物质发生卤代（亲电）反应的顺序

NO2 NO2

Cl

Cl

OH

CH3

1 2 3

4 5 6

第三节

羰基化合物的卤取代反应

醛和酮的 α- 卤取代反应烯醇和烯胺的卤取代反应羧酸衍生物的 α- 卤取代反应

1.3.1 酮的 - 卤取代反应• 1.3.1.1 酸催化机理

( -HX )

X X(-BH )

¿ì

C C

X O

X2

C C

OH

B:

B:

C C

H OHÂý

¿ì

HC C

H O

COCH3

Br2/cat.AlCl3/Et2O

0¡£

COCH2Br

88~96%

Br

O CH3

Br2

AlCl3

O CH3OH2C

Br2

Br

70~75%

COCH3

Br

C OAlCl3

CH3

¡£80~85

2.5mol

COCH3

Br2/ AlCl3

53%

CH3COCH2CH2CH3Br2/KClO3/

H2O/6h

40~45¡£h

CH3CO CH CH2CH3

Br

CH2 CO CH2CH2CH3

Br

+

32%

Br2

H3C C CH3

OH3C C CH2Br

O

2Cl2

H3C C CH3

OClH2C C CH2Cl

O

Br2H3C C CH2CH3

O BrH2C C CH2CH3

O

H3C C CHCH3

O

Br

少

多

55~58%

CH3CH2COCH3

CH3CH COCH2Br

Br

<10¡£

2mol Br /HBr2

Br2

Ar C CH3

OAr C CH2Br

O

Br2O2N C CH3

O

O2N C CH2Br

O

Br2H2C

HC CC CH3

O

Br

CH3

O

>90%

• 1.3.1.2 碱催化机理

( -X )

(-H2O)OH

X X

C C

O

C C

O

Âý

OH

¿ìC C

X O

X2

C C

H O

卤仿反应

乙醛或甲基酮 (CH3C

O-) 在碱性条件下与过量卤素作

用， -H 全被 X 取代生成少一

个碳原子的酸和卤仿。

- 甲基酮

溴仿+ HCBr3(CH3)3CCOOH

H2O(CH3)3CCCBr3

O

»òNaOBr

Br2/NaOH(CH3)3CCCH3

O

71%~74%

C CH3

O

C CH3

O 3NaOClC OH

O

C CH3

O

C OH

ONaOBr

C CH3

O

C OH

O

O ONaOBr

F F

C CH3

O

C OH

ONaOBr

NaOBrC OH

O

1.3.1.3 特殊卤代试剂： 1,2- 环氧基环已烷

83~85%

SO2Cl2/CCl4r.t.,2h

O

CH3

Cl

CH3

O

SO2Cl2对烷基多的 α 位更易取代

硫酰氯对不对称酮的 α- 氯代

CH C CH3

O

H3C C CH2COOEt

O SO2Cl2H3C C CHClCOOEt

O

CH C CH2CH3

OH3C

H3C

SO2Cl2 C C CH2CH3

OH3C

H3CCl

Ar

H3C

SO2Cl2C C CH3

OAr

H3CCl

特殊卤代试剂：四溴环已二烯酮

尽管烯醇的反应活性是双键的 105左右，但用卤素卤化 alpha,beta- 不饱和酮时仍然会发生不可逆的双键

加成的副反应。用四溴环己二烯酮作溴化剂可以解决上述“酮的选择性问题”。

O

O

Br Br

Br Br

O

Br

90%

5,5- 二溴 -2,2- 二甲基 -4,6 二羰基 5,5- 二溴丙二酰脲 三氯氰脲酸 (TCC)

-1,3- 二噁烷

特殊卤代试剂：

特殊卤代试剂：卤化铜

O

O

CuCl2 / HgCl2

HOAc , 60oC

O

O

Cl

98%

1.3.2 醛的 - 卤取代反应HC

Cl

Cl2

140~160oC

C

Cl

O O

Cl

无 -H

有 -H ，先将醛转化为烯醇脂

CH3(CH2)5CHO

Br2/O

O

Et2O

CH3(CH2)4CHBrCHO68%

5,5- 二溴 -2,2- 二甲基 -4,6 二羰基 -1,3- 二噁烷也是某些醛的较好的溴化剂

C

CH2Br

OH

85 ,45min¡£

NBS/diox

AcOH

C

CH2

OAcH

~70%

1.3.3.1 烯醇酯卤化反应

机理

Ar C CH3

O Ac2OAr C CH2

OAc X2/NBS/NCSAr C

H2C

O

X

烯醇酯的制备

烯醇硅烷醚的制备

O Si

CH3

CH3

CH3

Cl Si

CH3

CH3

CH3

O

+Et3N

Cl Si

CH3

CH3 Cl Si Cl Si Ar2

CH33

1.3.3.2 烯醇硅烷醚卤化反应

烷基硅氧基的供电子能力较酰氧基强，故烯醇式的烷基硅氧醚容易卤化

C

OSi

C C

O- Si

C

X

X

C C

X O

XSi+

X-X

CHOClSi C

OSi

H CHO

BrBr2

µÈĦ¶û

反应机理

OSi

I2/AcOAg

OI

84%

CH3CH C Ph

OTms

Br2/Et2O

CH3CH COPh

Br

£ 80¡£

~100%

OHC CO2EtMe3SiCl/Et3N

Br2/CCl4/r.t.

1.

2.

CO2EtBr

OHC

62%

90%* 9%*

主要生成取代较少的 - 卤代酮

1.3.4 烯胺醚的卤取代反应

90%* 9%*

83~85%

O

CH3

O

CH3

ClSO2Cl2/CCl4

r.t.,2h

N

CH3

1.

2.3.

Cl3CCOCCl3/THF/£ 78¡£

HCl/H2ONaHCO3/H2O

O

Cl Me

O

CH3

Cl+

1.3.5 羧酸衍生物的 - 卤取代 亲电取代机理 RCOX, RCN, (RCO)2O,

eg:

COOC2H5

CH2COOC2H5

COOC2H5

CHCOOC2H5Br

Br2, CCl4

COOC2H5

CH2COOC2H5

75%

H3C C OH

O SOCl2H3C C Cl

O Br2 H2C C Cl

O

Br

CH C OH

O 2Br2 / PC C Br

O

Br

t-BuOHC C O

O

Br

CHCl

C C OH

O

Br

2Br2 / PArCH2CH2COOH ArCH2CHCOBr

Br EtOH

NH3

ArCH2CHCOOEt

NH2

？？？

第四节 醇、酚、醚

的卤置换反应

1.4.1 醇的卤置换：亲核取代

• 卤化剂： HX, PX3, PX5, SOCl2等

• 醇羟基活性： 烯丙基醇 > 苄醇 > 叔醇 > 仲醇 > 伯醇• HX 活性： HI>HBr>HCl>HF

H2O+RX+ HXROH

亲核取代机理 SN1：

SN2 ：

伯 醇 过渡态

形成 R+离子，∴叔醇、苄醇、烯丙醇为 SN1

¿ìX

-+

+Âý

ROH2+

+¿ì

+

RXR+

H2OR+

X-ROH2

+HXROH

X-+ ROH2

+ X R OH2

X R + H2O

烯丙位碳正离子的重排，可以看做是两个极限结构之间的共振（也可理解为π-P 共振体系中的电子离域）。由于碳正离子获得了共振稳定性，所以烯丙醇与 HX的反应，出现 SN1机理的重排产物是必然的。烯丙醇和苄醇与 HX反应活性都很高，即有 SN1机理也有 SN2机理，其原因与烯丙基卤及苄卤的水解是相同的。

二次重排

1.4.1.1 醇与 HX 的反应

CH3OHheat

HICH3I

100~120oC

KI / PPAHO(CH2)6OH I(CH2)6I 83~85%

HBrOH

LiBr

Br

CH3CH2OH

HBrH2SO4

heatH2OCH3CH2Br

ArH2C OH

HBrAr

H2C Br

EtCH

OH

Me

HF / Py / C6H14

20oC, 1h

EtCH

F

Me

ArHC CH3

HBr

OHAr

HC CH3

Br

OH

ArHBr

Ar

• 高活性叔醇、苄醇可用浓盐酸或 HCl反应

• 伯醇常用 Lucas 试剂 ( 浓 HCl+ZnCl2

反应 )

CCH3 Cl

CH3

CH3

HClCCH3 OH

CH3

CH3

CH3(CH2)2CH2ClZnCl2

ŨHClCH3(CH2)2CH2OH

H2C CH

H2C OH

HClH2C C

H

H2C Cl

OH

HCl

Cl

叔胺可催化

1.4.1.2 醇和卤化亚砜反应

NH2C

H2C OH

SOCl2N

H2C

H2C Cl

O CH2

OH SOCl2

O CH2

Cl

pyrt, 3~4h 75%

HCl

O CH2

OHCH2

Cl

Cl Cl

反应机理

SNi:

SN2: 氯代亚硫酸酯

CH3-CH=CH-CH2OH CH3CH-CH=CH3 CH3-CH=CH-CH2Cl+

0.7 molSOCl2/Et2O

5.6 molSOCl2/Et2OCl

76% 24%

99% 1%

亚硫酰卤与醇反应生成卤代烷和二氧化硫与卤化氢，易分离，在醇的卤化中应用

较广，如头孢哌酮钠中间体氧哌嗪甲酰氯的合成。

DMF和 HMPA可催化醇与卤化亚砜的反应。 DMF可与 SOCl2 反应生成氯代烯铵盐

该烯铵盐可作为氯化剂实现醇的氯代

HMPA 与 SOCl2 的反应产物也是很好的氯化剂，其机理亦与 DMF 相同

HMPA 催化的某伯醇的氯代

CHOSOBr2

80oC, 2hCHBr2

82%

SOCl2CHO

DMF

CHCl2

90%

芳香醛与卤化亚砜的反应

注意：二者机理不同

无取代或供电子基取代的芳醛与溴化亚砜共热，可得二溴苄。反应物中存在的微量的溴化氢对醛羰基的加成是

反应的第一步。

在无水 DM

F 中，氯化

亚砜与芳醛

的反应

1.4.1.3 醇和卤化磷反应

三氯化磷与醇的反应制备氯代烃并不是很好的方法，因为三氯化磷与醇的反应可以生成大量的亚磷酸二酯和亚磷酸酯。

机理： SN2---- 构型反转

R-OH PX3R O P X

X

R-X H P XX

O

H X

+ +

与卤化亚砜类似，卤化磷与 DMF 反应也能生成卤代烯铵盐，后者是高

活性的卤化剂，与醇反应可生成构型翻转的卤代烷。

Vilsmeier-Haack 试剂

OH Br

Br

Br

20 oC, 22h(19%)150 oC, 24h(64%)20 oC, 24h(1%)

60%63%54%

40%26%46%

----11%----

OH

BrPBr

PE/r.t. 12h

80%

1.4.1.4 醇和有机磷卤化物反应Ph3P 催化卤化机理

优点：反应条件温和

光学纯度 80% ，得构型反转产物

Ph3P /NBS 对酸不稳定的醇或甾体醇进行卤代 Ph3PX2

(PhO)3PICH3 ， Ph3P /NBS 催化，得构型反转产物

Ar C CH3

H

OH Ph3PBr2

Ar C CH3

Br

H

Ph3PBr2

HO Br

Ph3P NBS

HO Br

(PhO)3PICH3 催化碘化机理：

(Ph3O)3PICH3 (Ph3O)3PCH3X + ROH

(PhO)2P-OR + PhOH RI H3C P

OI OPh

OPh+

P 由三价变为五价，此催化剂往往得构型反转产物

1.4.1.5 醇和其它卤化剂反应

Me3SiCl: 条件温和、产率高

以三甲基氯硅烷 / 碘化钠作碘化剂，不生成碘化氢，可高收率地获得碘化物

卤代硫鎓盐：苄 /烯丙位

甲磺酸 / 碘化钠可在温和条件下碘代烯丙位或苄位的羟基，这种选择性可能与碳

正离子的稳定性有关。

四甲基 alpha- 卤代烯胺可在温和条件下将伯、仲羟基以及烯丙位、炔丙位和苄位的羟

基转化为卤代烃。其大位阻的类似物则可高选择性地卤代伯、烯丙位和苄位羟基。

2- 氯 -3- 乙基 - 苯并噁唑四氟硼酸盐也以类似的反应机理成为温和的卤化剂。如

前列腺素中间体的合成。

1.4.2 酚的卤置换酚羟基活性小，必须用 PCl5, POCl3, 而不用 HX,

SOCl2

60~70 , 0.5hr℃

N

CH3

OH

POCl3, 0.5hr

N

CH3

Cl

OHPh3PBr2

CH3CN

Br

(R)-(+)- and (S)-(-)-2,2'-Bis(diphenyl phosphino)-1,1'-Binaphthyl(BINAP),

Organic Syntheses, Coll. Vol. 8, P.57; Vol. 67, P.20.

羟基取代卤素形成 C － O － P 结构是反应的第一步，继之以卤素对 C 上 O 的取代 ( 加成消除 ) 。

1,4- 二碘丁烷

eg:HX ： HI, HBr, KI/H3PO4

+ R'OHRXHX

R O R'

ICH2CH2CH2CH2IKI/H3PO4/P2O5

O , 3hr

1.4.3 醚的卤置换

醚键断开后，哪个片断生成醇，哪个片断生成卤化物，取决于其吸电子能力。

BF3 、 BBr3 等 Lewis 酸也可以类似机理裂解醚键。

US 4595765

三甲基硅卤化物作卤化剂：温和

以三甲基氯硅烷 / 碘化钠作碘化剂，不生成碘化氢，可高收率地获得碘化物。

第五节 羧酸的卤置换

卤化剂： PX3, PX5, POX3,SOX2

活性：脂肪羧酸 > 芳香羧酸 芳香羧酸：推电子取代基 > 无取代 > 吸电子取代基

R C OH

O

R C X

O±»¯¼Á

1.5.1 羧羟基的卤置换

• PCl5活性大，适用于吸电子基芳酸

• PBr3/PCl3活性较小，一般用于脂肪羧酸

O2N COCl, 0.5hr

PCl5O2N COOH

COBr

PBr3

COOH

卤化磷作卤化剂

上述酰卤化反应中，羧酸的活性顺序为脂肪酸 > 芳香酸 ( 供电子基取代的芳酸 > 未取代

的芳酸 > 吸电子基取代的芳酸 ) ，这说明羧羟基对硫 ( 磷 ) 的亲核进攻是控制步骤。

• SOCl2是由羧酸制备酰氯常用试剂

对双键、羰基、烷氧基、酯基影响很少

RCOOH SOCl2+

RCOCl SO2 HCl+ +

Ph CH CH CO2HSOCl2

Ph CH CH COCl

, 60min

CH2CO2H

CH2CO2Me

CH2CO2Cl

CH2CO2Me30~40¡£

, 3h(93%)

SOCl2

89 ％

可在过量的卤化亚砜中进行，也可以苯或石油醚等作溶剂。

可被有机碱 ( 吡啶或 DMAP 等 ) 和 Lewis 酸 (ZnCl2 等 ) 催化。

草酰氯 (COCl)2 用于结构中有对酸敏感的官能团或结构的羰酸。

O OH

CO2K

(COCl)2PhH r.t

O OH

COCl

OAc

CO2H Cl C C Cl/PhH

O O

r.t, 12hOAc

COCl

~97%

转化羧酸为钠盐可以避免氯化氢的生成，从而减少对敏感基团的影响

OOH

O

Cl

Cl

O

OO

Cl

O

PCl3???

Cl

Cl

O

O

O

O

OH

OO

O

Cl

O

O O

Cl

Cl

O

OSOCl2OH

O

O O

Cl

O

Cl O

Cl

O

Cl

氢尿酰氯：无污染、氯化能力强N

N

N

Cl

Cl Cl

以三甲基氯硅烷 /碘化钠作碘化剂，不生成碘化氢，可高收率地获得碘化物

以三甲基氯硅烷 /碘化钠作碘化剂，不生成碘化氢，可高收率地获得碘化物

条件：三乙胺

N

N

N

Cl

Cl Cl

Et3N

R Cl

O

R OH

O

NO2

OHO

NO2

ClO

Cl

O

NOH

O

N

三氯氧磷可与羧酸盐反应生成酰氯

四甲基 alpha-卤代烯胺也可用于由羧酸制酰卤的

反应

四甲基 alpha- 卤代烯胺也可用于由羧酸制酰卤的反应

1.5.2 脱羧卤置换

Hunsdriecker( 汉斯狄克 ) 反应

羧酸银盐和溴或碘反应，脱去 CO2，

生成比原反应物少一个 C 的卤代烃。自由基历程

( X=Br, I )

++ CO2AgXRX+ X2RCO2Ag

必须严格无水

O2N COOAgBr2/CCl4

, 3hr

, 0.5hr

Br2/HgO/CCl4

O2N Br

Cl COOH Cl Br

Kochi 改良法• 通式：

例：

92

％

此反应过程中不发生重排，尤其适用于仲、叔氯代烃及 beta- 季碳氯代烃的合成

Barton 改良法：• 通式：

例：

此反应过程中不发生重排，尤其适用于仲、叔氯代烃及 beta-季碳氯代烃的合成

将羧酸与碘、四乙酸铅在四氯化碳中进行光照，可发生脱羧碘化反应。称为 Barton 改良

法。伯或仲脂肪酸的反应一般较好，苯甲酸的反应收率一般在 60% 左右

第六节 其它官能团

的卤置换反应

1.6.1 卤化物的卤置换

eg:

X=Cl, Br, X=I, FRX + X' RX' X+

Cl

NO2

NO2

NaI/DMF

, 15min

I

NO2

NO2

芬克尔斯坦反应

• Acetone is employed as solvent in the classical version of the reaction. Acetone is used in order to take advantage of the relatively higher solubility of sodium iodide compared to sodium bromide or chloride. The precipitation of the chloride or bromide salts removes the ions from solution and drives the reaction to completion. In the synthesis of ether compounds, the reaction can be used to prepare a suitable alkyl iodide for use in the Williamson Ether Synthesis.

• The reaction can also be performed in other solvents and the reaction can be driven to completion by the addition of a large excess of iodide. The reaction can also be employed using a catalytic amount of iodide. The alkyl iodide product can be generated in situ where it reacts further, regenerating the iodide.

• The relative rates of reactivity of various alkyl halides in the Finkelstein reaction resembles the rates of reactivity observed in other nucleophilic substitution reactions. The reaction rate increases as the number of carbons bonded to the carbon atom bearing the halogen decreases. The reaction rate is significantly higher when the carbon atom that undergoes attack is adjacent to a double bond or aromatic ring. Allyl bromide and benzyl bromide have a much higher rate of reaction than simple primary alkyl halides such as ethyl bromide. Electron donors on such double bonds or aromatic rings tend to increase the rate of reaction. Electron withdrawing groups tend to decrease the rate. This is consistent with a transition state that places a developing positive charge on the carbon atom undergoing attack.

• One variant of the reaction involves converting an alcohol to an excellent leaving group such as a tosylate, and then converting the tosylate to the iodide. This sequence formally has the effect of converting an alcohol to an alkyl halide.

Cl

NO2KF/DMF

F

NO2

CBr3

NO2

SbF3

55~ÈÛ»¯¡£

CF3

NO290%

加入 Lewis 酸往往可以促进卤素交换反应

可使用 DMF 、丙酮或二硫化碳等非质子极性溶剂

R-OH

H3C S Cl

O

OHR O S CH3

O

O

NaI R-IO

±ûͪ

NO ON

F

O

CH2OH N

NO ON

F

O

CH2 S CH3

O

O

O

NO ON

F

O

CH2I

H3C S Cl

O

O

NaI

1.6.2 磺酸酯置换

+ N2ArXArN2+X

- HX/CuX

1.6.3 芳香重氮盐的卤置换•Sandmeyer( 桑德迈尔 )反应用 CuCl 或 CuBr 在相应 HX 存在下，将芳香重氮盐转化成卤代芳烃。

碘置换反应中可不加铜催化剂，只需将重氮盐与碘素直接加热即可

• 实例

•Gattermann( 盖得门 )反应 :改用铜粉和氢卤酸

+ N2ArXArN2+X

- Cu/HX

操作比较简单，反应可在较低温度下进行。缺点是其产率一般较 Sandmeyer 反应低。反应机理同 Sandmeyer 反应。

实例

•

•  

Schiemann 反应

本反应属于单分子芳香亲核取代反应，氟硼酸重氮盐先是分解成苯基正离子，受到氟硼酸根负离子进攻后得到氟代苯。

http://www.organicchem.com/Article/namereaction/200809/897.html

芳香重氮盐和氟硼酸反应，生成溶解度较小的氟硼酸重氮盐，后者加热分解生成氟代芳烃。

出师表《 80 后传》 　　　　夫 80 后者，初从文，未及义务教育之免费，不见高等学校之分配，适值扩招，过五关，斩六将，硕博相继， 寒窗数载， 二十四乃成，负债十万。觅生计，背井离乡，　东渡苏浙，披星戴月，秉烛达旦，十年无休， 蓄十万。　楼市暴涨， 无栖处，　购房金不足首付， 遂投股市，翌年缩至万余， 　随抑郁成疾， 　入院一周， 倾其所有病无果，因欠费被逐院门。寻医保，不合大病之规， 拒付，无奈带病还。友怜之， 赠三鹿奶粉一包， 鸡蛋数枚。翌日，卒

H2C C CH3

OH

H

Ph3PBr2 H2C C CH3

H

Br