第十章 心脏疾病的生物化学第十章 心脏疾病的生物化学标志物 标志物

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一、概述 一、概述

二、冠心病危险因素学说 二、冠心病危险因素学说

五、心力衰竭和高血压病的生化改变 五、心力衰竭和高血压病的生化改变

四、急性心肌损伤生化标志物 四、急性心肌损伤生化标志物

三、心血管疾病的分子生物学概述 三、心血管疾病的分子生物学概述

教学内容

　　　　　　　　

第一节 概述

心血管病是严重威胁人类健康的疾病　 心血管病是严重威胁人类健康的疾病　

在我国城市人口中（ 2005 年卫生部统计结果） 致死亡率 占全部死亡率恶性肿瘤 126 ／ 10 万 22.9% 脑血管病 116.6 ／ 10 万 21.2%心脏病 98.2 ／ 10 万 17.9%

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检验医学在预估动脉硬化存在、严重程度以及判断心肌损伤方面都能为临床提供重要而有用的信息，是心血管病学的重要组成部分。

心血管病是严重威胁人类健康的疾病 心血管病是严重威胁人类健康的疾病 　　

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无症状 无症状 动脉硬化初期动脉硬化初期

心绞痛 心绞痛 冠状动脉狭窄＜冠状动脉狭窄＜ 7070 ％，活动后心肌供血不足％，活动后心肌供血不足

不稳定性心绞痛（又称变异性心绞痛，不稳定性心绞痛（又称变异性心绞痛， UAUA ） ） 休息时心绞痛，休息时心绞痛， 持续时间较长 持续时间较长 (>20min)(>20min) ，少数心肌纤维坏死，少数心肌纤维坏死

急性心肌梗死急性心肌梗死 (AMI(AMI ，简称急性心梗，简称急性心梗 ) ) 血管完全堵塞，心脏无血管完全堵塞，心脏无 血供，大面积心肌坏死 血供，大面积心肌坏死

心源性猝死心源性猝死

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心绞痛

稳定性心绞痛

不稳定性心绞痛

心肌梗死

无 Q波心肌梗死

Q 波心肌梗死

急性冠脉综合症 （ ACS ）

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大于 1/3 的不稳定性心绞痛患者可有小的非 Q波心肌梗死（小梗死）

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稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛的病理组织变化稳定性心绞痛：冠状动脉硬化基础上管腔狭窄＞ 70%

不稳定性心绞痛：冠状动脉硬化基础上伴不完全性血栓形成

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动脉粥样硬化斑块的结构

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病理：病理：斑块破裂和冠脉血栓导致冠脉严重狭窄或闭塞。斑块破裂和冠脉血栓导致冠脉严重狭窄或闭塞。

临床典型胸痛史者，根据心电图 :

1. ST 段抬高的 AMI （ STEMI ） 2. ST 段不抬高的 AMI （ NSTEMI ） : ①非 ST 段抬高性急性心肌梗死 cTn≥正常上限。 ②不稳定心绞痛 cTn≤正常上限。

急性冠脉综合症 急性冠脉综合症

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急性冠状动脉综合症的类型及主要临床病理变化 返回节

危险因素危险因素：是指个体固有的生理、心理因素或：是指个体固有的生理、心理因素或生活环境中的其他因素。它们的存在可促使疾病发生，生活环境中的其他因素。它们的存在可促使疾病发生，去掉以后可减缓甚至阻止疾病的发生。去掉以后可减缓甚至阻止疾病的发生。 针对危险因素所采取的措施，使冠心病发病率 针对危险因素所采取的措施，使冠心病发病率和死亡率明显下降。和死亡率明显下降。

第二节 冠心病危险因素学说

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①① 危险因素并不等同于病因。危险因素并不等同于病因。

②危险因素不是诊断指标。②危险因素不是诊断指标。

③同一疾病可能有多种危险因素，临床常用③同一疾病可能有多种危险因素，临床常用 相对危险度相对危险度表达其危险程度。表达其危险程度。

RRRR 是指暴露于某一危险因素的人与未暴是指暴露于某一危险因素的人与未暴露于此危险因素或与危险因素低于某一水平露于此危险因素或与危险因素低于某一水平者相比较，冠心病发病的概率的比值。 者相比较，冠心病发病的概率的比值。

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冠心病危险因素中最有价值，可及早预防和治疗 冠心病危险因素中最有价值，可及早预防和治疗

高血脂 : 其常规测定指标是 TC（＜ 5.7mmol/L)、 HDL－ C 和 TG;TC ／ HDL-C ＞ 5，冠心病发病率急剧上升；我国目前也将 TC 和 HDL － C作为冠心病临床诊断的首选辅助指标。C– 反应蛋白 :CRP 升高反映了动脉硬化存在低度的炎症过程或／和粥样斑块的脱落，与冠脉不良预后有关。和严重感染时的 CRP不同，冠心病人的 CRP 仅轻度升高。凝血因子异常：冠心病病人常见血小板活性增加，粘附、聚集于血管壁上，斑块破裂后导致局部血栓形成，是冠心病发展加剧的主要因素之一。

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今后发生冠心病的相对危险度 返回节

动脉血栓形成的主要危险因素： 动脉血栓形成的主要危险因素：

血浆纤维蛋白原

凝血因子Ⅶ

(又称血清凝血活酶转变加速素， SPCA) 血浆纤溶酶原激活抑制剂

P －选择素D －二聚体血栓预示蛋白

动脉血栓形成期检测： 动脉血栓形成期检测：

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第三节 心血管疾病的分子生物学概述

一、高血压的异常基因 一、高血压的异常基因

二、冠心病的遗传基因 二、冠心病的遗传基因

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一、高血压的异常基因 一、高血压的异常基因

1. 高血压是高度遗传病　 高血压是有家族集聚性的多基因疾病，遗传背景较强，收缩压和舒张压的遗传度分别为 0.178和 0.283 。血压变异 30％～ 40 ％由遗传因素所决定。高血压同胞受累患者达 20 ％～ 65 ％，父母之一患病，子女调整发病率 25.9 ％ ( 男性 )、 24.5％（女性），父母均患病，子女调整发病率 31.5 ％( 男性 )、 39.9%( 女性 )，无家族史的人高血压调整发病率 15.6 ％ ( 男性 )、 15.5%( 女性 )。

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2. 高血压候选基因 高血压的候选基因是指编码能调控血压的蛋白质的基因。 目前研究认为，最可能成为原发性高血压相关基因的是血管紧张素原（ AGT ）基因，人 AGT 基因位于染色体 1q42～ 1q43,长约 12kb，包含 5 个外显子和 4个内含子。高加索人群研究发现，在高血压时 AGT 基因，特别 M235T突变与高血压有显著的联锁不平衡，高血压者 M235T等位基因的频率为 0.47,对照组频率为 0.38 。

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二、冠心病的遗传基因 二、冠心病的遗传基因

冠心病也有明显的遗传倾向，但不如高血压强。其一级亲属中有冠心病者，个体患冠心病的危险性增加 2～ 10倍，这一遗传主要表现在对脂质代谢紊乱、高血压、糖尿病、肥胖的易感性，至今尚未发现单独的冠心病易患基因。

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与普通人群血脂、冠心病有关是 apoE 的多态性， apoE 基因位于 19号染色体 ,有三种常见的等位基因 :E3 、E4、 E2,E3 是野生型 ,E2 型是第 158位的突变 ,E4型为112位氨基酸改变。研究证明， apoE 的多态性与冠心病发生关系密切，尸检病人中发现， E3／ 2基因型与冠状动脉硬化斑块呈负相关。冠心病 E4 等位基因频率显著高于对照组，故常把 E4 等位基因看成冠心病的遗传易感基因。

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当前，学术界正在努力寻找心血管疾病的致病基因，已有了一大批候选基因，但确定相关基因的方法较一般确定单纯危险因子的要求严格得多，所以至今尚无定论。我们深信，随着基因组研究的深入，高血压和冠心病相关基因终会逐渐被发现，这些相关基因不仅将帮助进一步了解发病机理，而且通过基因治疗将从新的角度预防和治疗高血压、冠心病。

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① ① 主要或仅存在于心肌组织，在心肌中有较高的含量，在主要或仅存在于心肌组织，在心肌中有较高的含量，在正常血液中不存在，可反映小范围的损伤。正常血液中不存在，可反映小范围的损伤。 ②能检测早期心肌损伤，且窗口期长。 ②能检测早期心肌损伤，且窗口期长。 ③能估计梗死范围大小，判断预后。 ③能估计梗死范围大小，判断预后。 ④能评估溶栓效果。 ④能评估溶栓效果。

第四节 急性心肌损伤生化标志物 理想的心肌损伤标志物应该具有以下特性：理想的心肌损伤标志物应该具有以下特性：

一、 LD和 LD 同工酶一、 LD和 LD 同工酶二、 CK和 CK同工酶

二、 CK和 CK同工酶三、肌钙蛋白 (Tn)三、肌钙蛋白 (Tn)

四、肌红蛋白 (Mb)四、肌红蛋白 (Mb)五、缺血修饰性白蛋白（ IMA ） 五、缺血修饰性白蛋白（ IMA ）

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心肌标志物的发展史 返回节

血中出现时间 ：发作后血中出现时间 ：发作后 88 ～～ 12h 12h 峰值时间 ：峰值时间 ： 4848 ～～ 72h72h 半寿期 ：半寿期 ： 5757 ～～ 170h170h 回复正常 ：约回复正常 ：约 77 ～～ 12d12d

一、 LD和 LD 同工酶 一、 LD和 LD 同工酶

LD出现较迟，窗口期较长，如果连续测定 LD,对于就诊较迟 CK 己恢复正常的 AMI 病人有一定参考价意义。

AMI AMI 发生时发生时 LDLD和和 LD1 LD1

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① ① 限制限制 LDLD 应用，不作为常规检查项目，对病人作应用，不作为常规检查项目，对病人作个案处理，主要用于排除急性心肌梗死诊断。个案处理，主要用于排除急性心肌梗死诊断。 ②在胸痛发作 ②在胸痛发作 24h24h 后测定后测定 LDLD 同工酶，作为同工酶，作为 CK–MBCK–MB补充。补充。 ③ ③ LDLD 出现较迟，如果出现较迟，如果 CK–MBCK–MB 或或 cTncTn 已有阳性结果，已有阳性结果，AMIAMI 诊断明确，就没有必要再检测诊断明确，就没有必要再检测 LDLD 和和 LDLD 同工酶。 同工酶。

检测检测 AMIAMI 时时 LDLD和和 LDLD 同工酶的应用原则： 同工酶的应用原则：

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CK–MB CK–MB ：： 19721972 年首次用于临床。年首次用于临床。CKCK 、、 CK–MBCK–MB ：世界上应用最广泛的心肌损伤指标。较早期：世界上应用最广泛的心肌损伤指标。较早期诊断 诊断 AMIAMI ，估计梗死范围大小或再梗死。，估计梗死范围大小或再梗死。

二、 CK和 CK同工酶 二、 CK和 CK同工酶

血中超过正常 ：发作后 4 ～ 6h

达峰值时间： 24h

回复正常： 48～ 72h

CK 半寿期： 10～ 12h

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肌肉疾病：肌肉疾病：总总 CKCK ＞＞ 200U200U ／／ LL ，， CK–MBCK–MB ＞＞ 15U15U ／／ LL ，， 但％ 但％ CK–MBCK–MB ＜＜ 44 ％％

急性心肌梗死：急性心肌梗死：总总 CKCK ＞＞ 200U200U ／／ LL ， ， ％ ％ CK–MBCK–MB 在在 44 ％～％～ 25%25% CK–BBCK–BB 或巨或巨 CKCK 存在：存在：总总 CKCK ＞＞ 200U200U ／／ LL ，， ％ ％ CK–MBCK–MB ＞＞ 2525 ％　 ％　

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① ①快速、经济、有效，能准确诊断急性心肌梗死，快速、经济、有效，能准确诊断急性心肌梗死，是当今应 用最广的心肌损伤标志物。是当今应 用最广的心肌损伤标志物。

②其浓度和急性心肌梗死面积有一定的相关，可大 ②其浓度和急性心肌梗死面积有一定的相关，可大致判断梗死范围。致判断梗死范围。

③能测定心肌再梗死。 ③能测定心肌再梗死。

④能用于判断再灌注。 ④能用于判断再灌注。

CKCK作为作为 AMIAMI 标志物优点： 标志物优点：

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① ①特异性较差，特别难以和骨骼肌疾病、损伤鉴别。特异性较差，特别难以和骨骼肌疾病、损伤鉴别。

②在急性心肌梗死发作 ②在急性心肌梗死发作 6h6h 以前和以前和 36h36h 以后敏感度较以后敏感度较低，只有低，只有 CK–MBCK–MB 亚型可用于急性心肌梗死早期诊断。亚型可用于急性心肌梗死早期诊断。

③对心肌微小损伤不敏感。 ③对心肌微小损伤不敏感。

缺 点：缺 点：

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肌钙蛋白肌钙蛋白 (Tn)(Tn) ：：各种骨骼肌胞浆的细丝中，由钙介导各种骨骼肌胞浆的细丝中，由钙介导调节肌肉收缩。调节肌肉收缩。19651965 年首次发现年首次发现 TnTn ，新的蛋白因子。，新的蛋白因子。19711971 年年 TnTn 电泳分离出三个组分电泳分离出三个组分 ::肌钙蛋白肌钙蛋白 CC （（ TnCTnC ）） , , 肌钙蛋白肌钙蛋白 II （（ TnITnI ）） , , 肌钙蛋白肌钙蛋白T(TnT)T(TnT) 。 。

三、肌钙蛋白 (Tn) 三、肌钙蛋白 (Tn)

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由于心肌中肌钙蛋白的含量远多于由于心肌中肌钙蛋白的含量远多于 CK(CK( 心肌含肌钙心肌含肌钙蛋白蛋白 10.8mg/g,10.8mg/g, 含含 CK1.4mg/gCK1.4mg/g)) ，因而敏感度高于，因而敏感度高于 CKCK ，，不仅能检测出急性心肌梗死病人，而且能检测微小损伤。不仅能检测出急性心肌梗死病人，而且能检测微小损伤。和和 CK-MBCK-MB 比较，对比较，对 AMIAMI 有较高的分辨能力。有较高的分辨能力。 窗口期长， 窗口期长， cTnTcTnT 长达长达 77 天，天， cTnIcTnI 长达长达 1010 天，甚天，甚至至 1414 天天。 。 cTncTn 半寿期较长，局部坏死肌纤维不断释放半寿期较长，局部坏死肌纤维不断释放cTncTn ，诊断发现较迟的急性心肌梗死，替代，诊断发现较迟的急性心肌梗死，替代 LDLD 。。

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肌肉的显微结构

　 从图中可见整齐排列在肌节（ Z－ Z）之间的细丝和粗丝，放大的粗丝未端的横桥和细丝上的肌动蛋白相连，当肌钙蛋白接受钙离子引起变构后，肌动蛋白拉动横桥，使粗丝在细丝中滑动，肌节缩短，肌肉收缩。 返回节

心肌超微结构图

A:示一肌节，以肌球蛋白为主的粗丝和肌动蛋白为主的细丝的相对位置，在肌肉收缩时，在 ATP提供能量和细胞内钙离子作用下，肌丝间沿纵轴滑动，肌节收缩。

B: 在无钙离子时，肌纤维松驰状态时，肌钙蛋白 -原肌球蛋白 -肌动蛋白相互作用模式。

C:钙离子进入并和肌钙蛋白结合，导致肌钙蛋白复合物构象改变。 返回节

不同的肌钙蛋白水平提示不同的心肌损伤程度和不同预后结果

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心肌梗死后血中主要心脏标志的动态变化

Mb

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心肌肌钙蛋白的决定水平 两个肌钙蛋白的决定值分别用于危险分层和心肌损伤的诊断。

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最初：最初：生物素标记鼠抗人生物素标记鼠抗人 cTnTcTnT 单克隆抗体，单克隆抗体， 3.6%3.6% （慢肌的（慢肌的 ssTnTTnT ）交叉反应，最低检测限）交叉反应，最低检测限 0.04μg/L 0.04μg/L 。。

第二代试剂：第二代试剂：减少了交叉反应，最低检测减少了交叉反应，最低检测限为限为 0.02μg/L0.02μg/L99.6%99.6% 非心脏病人非心脏病人 <0.1μg/L<0.1μg/L ，心肌损伤的判断值（，心肌损伤的判断值（ cut-off) cut-off) >0.08μg/L>0.08μg/L 。。

电化学发光试剂盒：电化学发光试剂盒：抗体同第二代，最低检测限为抗体同第二代，最低检测限为 0.01μg/L0.01μg/L ，，试验可在试验可在 9min9min 内完成。内完成。

cTnTcTnT试剂 试剂

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cTnIcTnI 分子量比分子量比 cTnTcTnT 小，小， 22kD22kD 。分别编码的慢骨骼。分别编码的慢骨骼肌肌 TnI(sTnI)TnI(sTnI) ，快骨骼肌，快骨骼肌 TnI(fTnI)TnI(fTnI) 和心肌和心肌 TnITnI 。。

cTnIcTnI 只有只有 46.2%46.2% 、、 41.4%41.4% 氨基酸序列与氨基酸序列与 sTnIsTnI 、、 fTfTnInI 同源。同源。

目前检测的 目前检测的 cTnIcTnI 多以复合物形式存在，在多以复合物形式存在，在 AMIAMI 中中 9900 ％是 ％是 cTnI–cTnCcTnI–cTnC 复合物。复合物。 cTnCcTnC 的保护作用，的保护作用， cTnIcTnI 的的中心区（第中心区（第 2828 位～位～ 110110 位氨基酸）比较稳定，是制备位氨基酸）比较稳定，是制备抗体常选用的抗原决定簇区段。抗体常选用的抗原决定簇区段。

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(1)(1) 优点优点 11 ）敏感度高于）敏感度高于 CKCK ，不仅能检测出急性心肌梗死病人，，不仅能检测出急性心肌梗死病人，而且能检测微小损伤，如不稳定性心绞痛、心肌炎。而且能检测微小损伤，如不稳定性心绞痛、心肌炎。 22 ）检测特异性高于）检测特异性高于 CKCK 。。 33 ）有较长的窗口期，有利于诊断迟到的急性心肌梗）有较长的窗口期，有利于诊断迟到的急性心肌梗死和不稳定性心绞痛、心肌炎的一过性损伤。死和不稳定性心绞痛、心肌炎的一过性损伤。 44 ）双峰的出现，易于判断再灌注成功与否。）双峰的出现，易于判断再灌注成功与否。 55 ）肌钙蛋白血中浓度和心肌损伤范围的较好的相关）肌钙蛋白血中浓度和心肌损伤范围的较好的相关性，可用于判断病情轻重，指导正确治疗。性，可用于判断病情轻重，指导正确治疗。

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(2)(2) 缺点缺点 11 ）在损伤发作）在损伤发作 6h6h 小时内，敏感度较低，对确小时内，敏感度较低，对确定是否早期使用溶栓疗法价值较小。定是否早期使用溶栓疗法价值较小。 22 ）由于窗口期长，诊断近期发生的再梗死效果）由于窗口期长，诊断近期发生的再梗死效果较差。较差。

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MbMb 分子量小，仅分子量小，仅 17.8kD17.8kD ，小于，小于 CK-MBCK-MB （（ 84k84kDD ）更小于）更小于 LDHLDH （（ 134kD134kD ），且位于细胞质内，故），且位于细胞质内，故出现较早。到目前为止，它是出现较早。到目前为止，它是 AMIAMI 发生后最早的发生后最早的可测标志物。可测标志物。

四、肌红蛋白 (Mb) 四、肌红蛋白 (Mb)

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升高时间：升高时间： 2h2h达高峰时间：达高峰时间： 66 ～～ 9h9h ，，恢复至正常时间：恢复至正常时间： 2424 ～～ 36h 36h 阴性预测价值：阴性预测价值： 100100 ％，在胸痛发作％，在胸痛发作 22 ～～ 12h12h 内，内，如如 MbMb 阴性可排除急性心肌梗死。阴性可排除急性心肌梗死。

AMIAMI 病人血中病人血中 Mb Mb

过度体育锻炼、骨骼肌创伤、休克、严重肾衰、肌肉注射等。

其他血清其他血清 MbMb 升高： 升高：

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心肌梗死病人和急性骨骼肌损伤病人的肌红蛋白和碳酸酐酶Ⅲ（ CaⅢ）

心肌梗死和急性骨骼肌损伤时，肌红蛋白升高，但 CaⅢ特异性较高，仅见骨骼肌损伤时，在心肌梗死时，始终正常。

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1.1. 优点：优点： 11 ）在急性心梗发作）在急性心梗发作 12h12h 内诊断敏感性很高，有利于早内诊断敏感性很高，有利于早期诊断，是至今出现最早的心梗标志物。期诊断，是至今出现最早的心梗标志物。 22 ）能用于判断再灌注是否成功。）能用于判断再灌注是否成功。 33 ）能用于判断再梗死。）能用于判断再梗死。 44 ）在胸痛发作）在胸痛发作 22 ～～ 12h12h 内，肌红蛋白阴性可排除急性心内，肌红蛋白阴性可排除急性心梗诊断。梗诊断。

肌红蛋白的评价 肌红蛋白的评价

2.缺点：

1 ）特异性较差，但如结合 CAⅢ，可提高诊断急性心梗特异性。 2）窗口期太短，回降到正常范围太快，峰值在 12h,急性心梗发作后 16h后测定易见假阴性。

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• 缺血修饰性白蛋白（ IMA ）：• 在缺血 /再灌注发生时，由于自由基等破坏了血清白蛋白的氨基酸序列，而导致白蛋白与过渡金属的结合能力改变，这种因缺血而发生与过渡金属结合能力改变的白蛋白称为缺血修饰白蛋白。

五、缺血修饰性白蛋白（ IMA ） 五、缺血修饰性白蛋白（ IMA ）

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IMAIMA 的测定原理： 的测定原理：

血清中正常白蛋白以活性形式存在，加入氯化钴溶液后， CO2+可与白蛋白 N-末端结合。心肌缺血患者血清中含有较多的修饰白蛋白，加入同样浓度的氯化钴后，由于 IMA与 CO2+结合的能力减弱，使溶液中存在较高浓度的游离钴，二巯苏糖醇（ DTT ）可与游离钴发生颜色反应，以测定其吸光度，即可推测 IMA含量。

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• 以 0.50ABSU为临界值， IMA 对心肌缺血的诊断灵敏度和特异性分别为 88% 和 94% ，阳性预期值（ PPV）和阴性预期值（ NPV）分别为 92% 和 91% ，受试者工作特征（ ROC ）曲线下面积达 0.95, 表明 IMA 可有效地将 UA,心肌坏死与非心脏疾病 ,心绞痛样综合征区分开 , IMA 为缺血标志物而不是坏死标志物。

2003 年 2月 ,美国食品药品管理局（ FDA) 已批准 IMA测定作为早期心肌缺血的生化标志物 ,用于对低危患者辅助 ACS 的诊断。

缺血修饰性白蛋白（ 缺血修饰性白蛋白（ IMAIMA ） ）

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• * hs-CRP＋ TCH/HDL异常﹢纤维蛋白原异常＋ IMA 异常 －可能有冠心病

* hs-CRP＋ cTn ﹥0.06ug/L －将发生 ACS 可能性多大

* cTn ﹥0.50ug/L －诊断 ACS(敏感性 96% 和特异性 94%)　　　　

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心肌标志物

分子量(kD) 判断值 出现时间

（ h）达峰时间（ h）

恢复时间（ h） 升高倍数

Mb 17.8 100μg/L 0.5～ 2 5～ 12 18～ 30 5～ 20

CK 86 200U/L 3～ 8 10～ 36 72～ 96 5～ 25

CK-MB 86 >25U/L,3μg/L 3～ 8 9～ 30 48～ 72 5～ 20

LD 135 >200 U/L 8～ 18 24～ 72 6～ 10d 3～ 5

LD1135

>40%总 LDLD1/LD2>1

8～ 18 24～ 72 6～ 10d 5～ 10

cTnT 39.7 0.5μg/L 3～ 6 10～ 24 5～ 10d 30～ 200

cTnI 22.5 1.5～3.1μg/L 3～ 6 14～ 20 7～ 14d 20～ 50

临床常用的诊断急性心肌梗死常用标志物一览表 临床常用的诊断急性心肌梗死常用标志物一览表

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（（ 11 ）心脏肌钙蛋白）心脏肌钙蛋白 (cTnT(cTnT 或或 cTnI)cTnI) 取代取代 CK-MBCK-MB 成为成为检出心肌损伤的首选标准。检出心肌损伤的首选标准。

（ （ 22 ）临床检验中只需开展一项心脏肌钙蛋白测定）临床检验中只需开展一项心脏肌钙蛋白测定 (c(cTnTTnT 或者或者 cTnI)cTnI) 。没有必要同时进行二项心脏肌钙蛋白。没有必要同时进行二项心脏肌钙蛋白测定。如已经常规提供一项心脏肌钙蛋白测定，建议测定。如已经常规提供一项心脏肌钙蛋白测定，建议不必同时进行不必同时进行 CK-MBCK-MB 质量测定。 质量测定。

心脏标志物应用原则： 心脏标志物应用原则：

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（（ 33 ）放弃所谓的心肌酶学测定，即不再将）放弃所谓的心肌酶学测定，即不再将 LDLD 、、 ASTAST 、、 HHBDHBDH 用于诊断用于诊断 ACSACS 患者。不考虑继续使用患者。不考虑继续使用 CK-MBCK-MB 活性测定活性测定法和法和 LDHLDH 同工酶测定法来诊断同工酶测定法来诊断 ACSACS 患者。如果因某些原因患者。如果因某些原因暂不开展暂不开展 cTnTcTnT 或或 cTnIcTnI 测定，可以保留测定，可以保留 CKCK 和和 CK-MBCK-MB 测定测定以诊断以诊断 ACSACS 患者，但建议使用患者，但建议使用 CK-MBCK-MB 质量测定法。质量测定法。

（（ 44 ）肌红蛋白列为常规早期心脏标志物。由于其诊断特）肌红蛋白列为常规早期心脏标志物。由于其诊断特异性不高，主要用于早期除外异性不高，主要用于早期除外 AMIAMI 诊断。诊断。

心脏标志物应用原则： 心脏标志物应用原则：

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（（ 55 ）如果患者已有典型的可确诊急性心梗的）如果患者已有典型的可确诊急性心梗的 ECGECG 变化，变化，应立即进行针对急性心梗的治疗。对这些患者进行心脏标应立即进行针对急性心梗的治疗。对这些患者进行心脏标志物的检查有助于进一步确认急性心梗的诊断，判断梗死志物的检查有助于进一步确认急性心梗的诊断，判断梗死部位的大小，检查有无合并症如再梗死或者梗死扩展。应部位的大小，检查有无合并症如再梗死或者梗死扩展。应减少抽血频度，如第一天抽血二次。减少抽血频度，如第一天抽血二次。

（ （ 66 ）对那些发病）对那些发病 6h6h 后的就诊患者，不需要检测早期标后的就诊患者，不需要检测早期标志物物如肌红蛋白。此时只需测定确定标志物如心肌肌钙志物物如肌红蛋白。此时只需测定确定标志物如心肌肌钙蛋白。 蛋白。

心脏标志物应用原则： 心脏标志物应用原则：

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• 影响 TAT 的因素：• 1. 标本转送时间• 2. 分析前必要的标本预处理的时间• 3. 分析时间• 4.送交结果到开单科室的时间

心脏标志物的检测频度： 心脏标志物的检测频度：

缩短测定周期（ TAT ）：为从采集血样标本到报告结果的时间。 IFCC建议 TAT控制在 1h内。

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心脏标志物的检测频度 心脏标志物的检测频度

　心脏标志物的敏感性与发作后的时间、峰值浓度、梗死面积及合理的检测频度有关 。

　排除 AMI ，缺少决定性心电图依据时，抽样频率：入院时即刻 , 入院后 4h，入院后 8h, 入院后 12h或第二天清晨各测一次。

　有确诊 AMI 的心电图改变时的抽样频度可减少（如一日二次，早 8 ： 00 和晚 8 ： 00 ）：进一步证实诊断，估计梗死范围，确定有无再梗死。

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危险因素家族史 , 年龄 , 性别 , 吸烟 , 高血压 , 肥胖 ,

胰岛素拮抗 , 糖尿病 , 血栓性静脉炎 ,高血脂 , 高半胱氨酸血症 ,

动脉硬化症 Cholesterol, LDL, HDL, Tg, Lp(a), Apo-A1, Apo-B, Glucose, HbA1c

Fructosamine, Insulin, Albumin, Homocysteine, Vitamin B12, Folate, hsCRP

冠状动脉心脏病

急性冠状动脉综合征Troponin T, hsCRP, Fibrinogen D-dimer,

AT III, Protein C, Protein S, APC-resistance

急性心梗Troponin T, CK, CK-MB,

Myoglobin, LDH, AST(GOT)

CHFproBNP, TnT;

Digoxin, Digitoxin

血脂状态

抗氧化

血栓症

炎症

心肌损伤

II 型糖尿病

慢性心力衰竭 - Chronic Heart Failure (CHF):

心脏疾病的终末阶段 -有如冰山之颠

第五节 心力衰竭和高血压病的生化改变

一、心力衰竭的生化改变一、心力衰竭的生化改变

二、高血压的生化改变二、高血压的生化改变

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一、心力衰竭的生化改变 一、心力衰竭的生化改变

　心钠肽（　心钠肽（ ANPANP ））又称心钠素，又称心钠素， BB 钠尿肽又称钠尿肽又称脑钠脑钠肽肽 (BNP)(BNP) ，是调节体液、体内钠平衡、血压的重要激素，，是调节体液、体内钠平衡、血压的重要激素，当心血容积增加和左室压力超负荷时即可大量分泌。当心血容积增加和左室压力超负荷时即可大量分泌。

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鉴别鉴别 CHFCHF患者因素的多重患者因素的多重 logisticlogistic 回归分析结果 回归分析结果

预测因素 P 值 比值比（ 95％　 CI ）

年龄 0.041.02(1.00～

1.03)

CHF病史 <0.00111.08(6.55～

18.77)

急性心肌梗死病史 <0.0012.72(1.63～

4.54)

湿性罗音 <0.0012.24(1.41～

3.58)

肺尖部血管增粗 <0.00110.69(5.32～

21.47)

水肿 <0.0012.88(1.81～

4.57)

颈静脉怒张 0.041.87(1.04～

3.36)

BNP＞ 100pg/ ml <0.00129.60(17.75～

49.37)

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　　单纯单纯 BNPBNP 诊断诊断 CHFCHF 的正确率的正确率 83.483.4 ％，如结合其％，如结合其他实验室检查，诊断正确率可达他实验室检查，诊断正确率可达 9090 ％以上。％以上。 　 　 BNPBNP 有极高的阴性预测价值（有极高的阴性预测价值（ 96%96% ），根据），根据 BNPBNP可排除可排除 9696 ％的非心衰患者。％的非心衰患者。 　 　 CHFCHF 时联合测定时联合测定 cTnTcTnT 和和 BNPBNP ，可判断，可判断 CHFCHF 的恶的恶化程度。化程度。

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　　 BNPBNP 用荧光免疫分析法检测，定性试验仅需用荧光免疫分析法检测，定性试验仅需 15m15min,in, 定量试验还有定量试验还有 ELISAELISA 法，约需法，约需 2.5h2.5h ，判断值为，判断值为 BBNPNP ＞＞ 22pmol/L22pmol/L （（ 100pg/L100pg/L ）。非）。非 CHFCHF 病人病人 BNPBNP 平均平均水平水平 <111pg/L<111pg/L 。。 心功能心功能 II 级：级： 病人 病人 BNP BNP 平均水平平均水平 244 pg/L, 244 pg/L, 心功能心功能 IIII 级：级： 病人 病人 BNPBNP 平均水平平均水平 389 pg/L, 389 pg/L, 心功能心功能 IIIIII 级：级：病人病人 BNPBNP 平均水平平均水平 640 pg/L, 640 pg/L, 心功能心功能 IVIV 级：级： 病人 病人 BNPBNP 平均水平平均水平 817 pg/L,817 pg/L,总的急性充血性心衰总的急性充血性心衰 BNPBNP 平均水平平均水平 675 pg /L675 pg /L 。。

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BNP的氨基酸序列图示 PRO-BNP分裂为无生物活性的 NT-ProBNP和有生物活性的 BNP，及其氨基酸序列 返回节

特点 BNP NT-PROBNP

分析检测物 BNP(77-108aa)NT-proBNP(1-

76aa)

活性激素 是 否，非活动肽

采源 由 proBNP裂解而来 由 proBNP裂解而来

半衰期 20min 120min

主要的清除机制 钠尿肽受体 肾清除

随常态年龄增长 + ++++

经核准的 CHF诊断 cutoff值 100pg／ L

年龄 <75 ： 125pg／ L

年龄 >75 ： 450pg／ L可否床旁即时检测

(POCT) 是 否

进入美国市场 2000 年 11月 2002 年 12月

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11 ）） BNPBNP 是由心、脑分泌的一种含是由心、脑分泌的一种含 3232 个氨基酸的多肽激素，个氨基酸的多肽激素，在机体中起排钠，利尿，扩张血管的生理作用。在机体中起排钠，利尿，扩张血管的生理作用。 22 ）） BNPBNP 是一个较可靠的是一个较可靠的 CHFCHF 诊断指标，其升高程度和诊断指标，其升高程度和 CHFCHF严重程度相一致。现学术界主张怀疑心衰者首选检查严重程度相一致。现学术界主张怀疑心衰者首选检查 BNPBNP ，，BNPBNP 阳性者，再作超声和其他进一步检查。阳性者，再作超声和其他进一步检查。 33 ）） BNPBNP 有很高的阴性预测价值，有很高的阴性预测价值， BNPBNP 正常可排除心衰的正常可排除心衰的存在。存在。 44 ）在呼吸困难病人，）在呼吸困难病人， BNPBNP 是一个将来发生是一个将来发生 CHFCHF 的较强的的较强的预示因子。 预示因子。

BNPBNP有以下特性 有以下特性

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在各种病理状态下在各种病理状态下 BNPBNP的水平 的水平

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二、高血压的生化改变 二、高血压的生化改变

1.1. 盐类物质和高血压盐类物质和高血压 　流行病学调查发现，高血压发病率和钠摄入多少有 　流行病学调查发现，高血压发病率和钠摄入多少有较密切的相关。较密切的相关。

　 　 INTERSAILINTERSAIL 调查证明，钾的排泄量和个体血压呈稳调查证明，钾的排泄量和个体血压呈稳定的负相关。定的负相关。

　动物实验表明，钠本身并不产生加压反应，只有钠 　动物实验表明，钠本身并不产生加压反应，只有钠和氯的结合才在血压调控中起重要作用。 和氯的结合才在血压调控中起重要作用。

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2. 肾素–血管紧张素系统

①使小动脉平滑肌收缩，外周阻力增加。

②使交感神经兴奋，儿茶酚胺分泌增加。

③刺激肾上腺皮质，醛固酮分泌增加。

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3.3. 肾上腺素能神经和高血压肾上腺素能神经和高血压

　交感神经系统的兴奋状态在高血压在发病中的作 　交感神经系统的兴奋状态在高血压在发病中的作用，一直受到关注。其递质儿茶酚胺在短期内使心输用，一直受到关注。其递质儿茶酚胺在短期内使心输出量和外周血管阻力增加出量和外周血管阻力增加 ,, 血压升高，此类病人往往血压升高，此类病人往往24h24h 尿儿茶酚胺（主要是去甲肾上腺素）长期处于较尿儿茶酚胺（主要是去甲肾上腺素）长期处于较高水平。大脑皮层的长期兴奋和紧张，极易导致交感高水平。大脑皮层的长期兴奋和紧张，极易导致交感神经继发性兴奋。 神经继发性兴奋。

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小 结小 结

• 　心脏标志物是能标示多种心脏病存在的实验室指标。本章讨论了冠心病的危险因素，心肌损伤的标志物，特别是敏感性和特异性都高的肌钙蛋白为心肌损伤的诊断带来了新气象，提高了对微小损伤的诊断成功率，也有了冠脉综合症等新概念，诊断指标从酶类为主转向了以蛋白类为主。肌红蛋白成了早期诊断指标的代表。 B钠尿肽的开发和利用，为诊断心衰提供了新手段，提高了隐性或轻度心衰的诊断成功率。高血压的指标广泛应用有利于根据个体特点选用相应的药物及疗效观察，提高治疗水平。 　近十余年来心脏标志物的进步使其在心血管病的诊治中发挥越来越重要作用，必将导致心血管疾病的死亡率的明显下降。

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