PRIONS

TSE - transmissible spongiform encephalopathy

גורמים אינפקטיביים לא קונבנציונליים

ניתן להעביר את המחלה ע"י תמצית •של רקמה נגועה מחיה חולה לחיה

בריאה ולגרום למחלה

זמן אינקובציה ארוך•

או RNAלא נמצאה עדות לנוכחות •DNA

לא ברורה צורת ההתרבות•

מחלת Scrapieסקרפי

מחלה שתוקפת כבשים ועיזים•

שנה200ידועה במשך יותר מ-•

הכבשים מאבדות את שווי• המשקל ואת היכולת לעמוד

הכבשים מגרדות את גופן בגדרות של •המכלאות מכאן שם המחלה.

בביופסיה של מוחות הכבשים הנגועות - •הרס של נוירונים וחללים דמויי ספוג

הצליחו להדביק כבשים 1938ב-•במחלה ע"י הזרקה למוח של תכשיר פילטרבילי שהוכן ממוחות של כבשים

נגועות.

slowתקופת הדגירה ארוכה מאוד •virus

spongiform encephalopathy

מחלת קורוהיתה נפוצה בשבטים החיים ברמות •

המזרחיות של פפואה - גיניאה החדשה

לרעודקורו - בשפת השבטים •

פגיעה בשווי המשקל ובקואורדינציה •ודמנסיה

מהלך מתדרדר שבסופו מוות תוך כשנה •מהופעת

הסימנים הראשונים

רב הנפגעים נשים וילדים•

ההעברה באמצעות הקניבליזם הטקסי•

ניסיונות למצוא גורם אינפקטיבי נכשלו•

הבחנה שהמחלה דומה למחלת 1959ב-• בכבשים scrapie סקרפי

1966 לקופים Kuruהדבקה של •

מחלה לאחר אינקובציה ארוכה•

המחלה חוסלה עם הפסקת• הקניבליזם

נוספות בבני-אדם prions מחלות

CJD מחלת קרויצפלד-יעקוב •דימנסיה, הפרעות בקואורדינציה,

הפרעות מוטוריות ותחושתיות למליון בשנה1 שכיחות

שלוש צורות הופעה א. מחלה ספורדית

מהמקרים 85%

ב. מחלה משפחתית גנטית ידועות כמאה משפחות

מהמקרים10-15%

ג. מחלה שנגרמת כתוצאה מהדבקה יתרוגנית

השתלת קרניות, השתלת אלקטרודות, כלי ניתוח

מזוהמים, הורמון גדילה ממוחות נגועיםמהמקרים 1%

GSSמחלת גרשטמן-שטרויזלר-שינקר • מחלה גנטית בלבד.

המחלה מתחילה באיבוד שווי-משקל בשלב יותר מאוחר מופיעה דימנסיה בכל המקרים יש במוח מישקעים

עמילואידים

•FFI - Fatal Familial Insomnia מחלה גנטית בלבד

הפרעות בשינה מקדימות את הופעת הדימנסיה

הן מחלות Prions מחלותאינפקטיביות

הצליחו גאודצ'ק וגיבס להדביק קופים 1966ב- •במחלת קורו ע"י הזרקה של מיצוי ממוחות

נגועים

הצליחו להדביק קופים גם בחומר70בשנות ה- •-GSSו CJD שהופק ממוחות של חולי

דווח על הדבקה גם בחומר שהופק1995ב- • FFI ממוח של חולה במחלת

יכולה CJD או GSS האם מחלה גנטית כמו? להיות גם מחלה אינפקטיבית

מחלות הנגרמות ע"י פריוניםPRIONS

מחלות ניווניות של מערכת העצבים •המרכזית

מהלך מתקדם שמוביל למוות•

הנוירונים נהרסים, נוצרים במוח חללים •המקנים לו צורת ספוג, שגשוג של תאי

גליה

לעיתים יש משקעים עמילואידים•

תקופת דגירה ארוכה - חודשים ושנים•

אין סימנים של תגובה חיסונית במוח•

המחלות האלה פוגעות גם בבני-אדם וגם •בבעלי חיים

מחלות נדירות•

ניתן להדביק בעלי חיים בריאים בתמצית •של רקמה נגועה

הדבקה גם בהזרקה למוח וגם בהאכלה•

נסיונות לבודד את הגורמים למחלות

?וירוס איטי או גורם בלתי קונבנציונלי

בתחילה עבדו במודל של מחלת סקרפי •

בעיה - החזקת עדרים גדולים למשך זמן ארוך•

הצליחו להעביר את מחלת סקרפי לעכברים - •תקופת הדגירה התקצרה

המחלה הועברה לאוגרים - אורך תקופת הדגירה•יחסית לכייל הגורם המדביק

הצלחה בניקוי כמויות גדולות של חומר אינפקטיבי•

התכשיר המנוקה מכיל ברובו הגדול חלבון•

טיפולים הורסי חלבון פגעו באינפקטיביות•

טיפולים שהורסים חומצות גרעין לא פגעו •באינפקטיביות

האינקטיביות תלויה בנוכחות חלבון•

Prusiner הגורם האינפקטיבי מכונה ע"י• prion בשם פריון

החומר המנוקה הכיל בעיקר חלבון אחד • PrP שכונה

(Prion protein)

?הם וירוסים Prions האם

RNA או DNA לא הצליחו למצוא •בתכשירים המנוקים

חומרים הורסי חומצות נוקלאיות - לא •פגעו

באינפקטיביות

הם גורמי המחלות prionsאם ה-?כיצד הם מתרבים

יש לו חומצתוירוס קונבנציונליהפריון הוא בעצם • גרעין אך עדיין לא הצליחו לבודד אותה

משמשוהחלבון בעצמוהפריון בנוי מחלבון בלבד •כמוהו לבניית חלבונים נוספים כתבנית

בדרך הקונבנציונלית החלבון מסונטז • הגן המקדד לו נמצא בגנום של התא המודבק

והוא לאחלק מה"וירוס", הפריון גורם לאקטיבציה של

הגן

-PrPהגן ל

הגן מצוי בכל בעלי-החיים שנבדקו•

של אדם20הגן נמצא בכרומוזום •

ברוב תאי הגוף במיוחדמבוטאהגן •בנוירונים ובתאי מערכת החיסון

PrP חלבון

33-35 משקל מולקולרי •

קשור באופן קוולנטי PrP החלבון•לגליקוליפיד

בעזרתו החלבון מעוגן לממברנת התא מבחוץ

החלבון רגיש לפרוטאזות •

לא ברורה עד היום הפונקציה של החלבון •

מה ההבדל בין החלבון התאי ובין החלבון הפתולוגי PrPc הנורמלי

PrPsc- PrPTSE

• PrPc רגיש לפרוטאזות תאיות,PrPTSE אינו מעוכל ע"י פרוטאזות תאיות

אין הבדל ברצף החומצות האמיניות •

אין הבדל בתוספות לאחר התרגום•

הבדל בקונפורמציהההבדל היחיד שנמצא - •

הליקס 45%מכיל PrPc החלבון התאי• ואין לו כלל יריעות

הליקס 30%רק PrPTSE החלבון הפתולוגי• מהחלבון בצורה של יריעות 45% ו-

Prions איך נוצרים

מסונטז באופן רציף PrPc החלבון התאי• ומתפרק במהירות

החלבון הפתולוגי Prions בתאים מודבקים ב-• PrPTSE נוצר לאט ואינו מתפרק

מתרחש - PrPsc כאשר מוסיפים לתאים חלבון•PrPscל- PrPc מעבר רציף של חלבון מ-

מנגנון המעבר אינו ברור לגמרי • דרוש מגע הדוק בין מולקולות בעלות רצף •

זהה או דומה מאוד.

C

D

A

B

רפליקציה" של פריונים"

http://www.youtube.com/watch?v=3SeGvn8MBnc&feature=related

מחסום המין

לחיה ממין שונה הסיכוי Prions בהזרקה של• להעביר מחלה הוא אקראי ונמוך

אחוזי ההצלחה נמוכים וזמן האינקובציה •ארוך מאוד

כאשר נשבר מחסום המין - זמן •האינקובציה מתקצר

הסיכוי להתגבר על מחסום המין עולה ככול •שיש יותר דמיון ברצף החומצות האמיניות

בין המינים PrP של החלבון

תורשתיות Prions מחלותPrPנמצאו מוטציות בגן ל- FFI ו- CJD ,GSS,במחלות • המוטציות הנקודתיות נמצאות כולן באזורים משוערים של •

הליקס

המוטציות גורמות לאי-יציבות במולקולה והיא נוטה לעבור • PrPsc באופן ספונטני לקונפורמציה

התורשה היא אוטוזומלית דומיננטית • CJD ניתן להסביר את המקרים הספורדיים של מחלת•

במוטציות סומטיות

ניסיונות בעכברים טרנסגניםממקור אחר PrP עכברים שנושאים גן ל-

נוסף לגן העצמי

ניתן להתגבר על מחסום המין•

המצטברים הם לפי המין שהוזרק prions ה-•

בעכברים טרנסגנים לגן עם מוטציה - •ברובם

מתפתחת מחלת ספגת המוח באופן ספונטני ללא

מבחוץ Prions הזרקת

חסר PrP עכברים בהם הגן ל-

העכברים מתפתחים באופן נורמליהמחלה אינה תוצאה של שיבוש פעילות חיונית אלאא.

הגורמת להרס נוירונים PrPsc נובעת מהצטברות שלמכאן Prions ב. עכברים אלה אינם רגישים להזרקת

שהחלבון התאי הנורמלי נחוץ כדי שתהיה הצטברות של החלבון הפתולוגי.

- PrPג. בעכברים אלה ניתן לעורר תגובה חיסונית להעדר התגובה במחלות נגרם כנראה בגלל סבילות

לחלבון עצמי

BSEמחלת הפרה המשוגעת Bovine Spongiform

Encephalopathy

המקרים הראשונים בבריטניה באמצע שנות•.1990 שיא המגפה ב-80 ה-

- MBM הגורם שהפיץ את המחלה• meat and bone meal

משיירי כבשים PrPsc בהתחלה עברו• נגועות

במחלת סקרפי את מחסום המין, וגרמו מחלה

בפרות.

-MBMעם התפשטות המחלה כבר היו ב•שיירי פרות נגועות

כנראה שאין הדבקה • מפרה לפרה בעדר

BSAהדבקה מפרות נגועות ב-?לבני-אדם

חומצות אמיניות 28א. יש הבדל גדול יחסית - -

של אדם ושל פרה PrP ביןידועה, לא Scrapie השנים שמחלת200ב. ב-נמצא

בבני-אדם CJD קשר בינה ובין מחלת CJD הופיע טיפוס חדש של מחלת 1995ג. ב-

(vCJD)

ואח"כ במדינות באנשים צעירים בבריטניהאחרות

מקרים190ג. עד היום כ-ד. בגלל תקופת הדגירה הארוכה - רק בעתיד

נדע BSE את היקף ההדבקה בבני-אדם במחלת

vCJD פתוגנזה של

איך הפריונים הורגים

http://www.msnbc.com/modules/Newsweek/mad_cow/NW_0301_prions_int.swf

בעיות נוספות

א. האם יש אפשרות להדבקה יתרוגנית או השתלת איברים ע"י תרומת דם

מקרים של הדבקה 3יש דיווח על לאחר עירוי דם

ב. אין עדיין שיטות רגישות ומהירות לזיהוי

בתקופת הדגירה אנשים מודבקים ג. אין טיפולים יעילים