Terapimonitoreringog interaksjoner
Kurset "Medikamentell behandling av kreft og smerter" 4.mai 2015
v Legeforeningen og Universitetet i Oslo
Stein Bergan; Avdeling for farmakologi, Oslo universitetssykehus
& Farmasøytisk institutt, Universitetet i Oslo
Busulfan 1.dose
0
500
1000
1500
2000
2500
0 60 120 180 240 300 360
Tid etter dose (minutter)
Bu
su
lfan
pla
sm
ako
ns. (n
g/m
l) .
Pas.1 (K 47) 72 kg; 70mg dose
Pas. 2 (K 43) 64kg; 66mg dose
Busulfan conditioning
GSTA *B/*B
GSTA *A/*A
Css =890 ng/ml
Css =1540 ng/ml
target Css =900 ng/ml
Bremer, Fløisand, Bergan
Disposisjon
� TDM terapimonitorering
� prinsipper
� hva vi gjør av cytostatika-TDM� ...og burde gjøre
� Interaksjoner
� eksempel� mekanismer
� hvorfor så komplisert?
� Prospektus
� mer farmakogenetikk, HTSequencing� farmakodynamisk monitorering; biomarkører ?
� modellering
TDMtherapeutic drug monitoring
terapimonitoreringfarmakologisk monitoreringskreddersydd behandling'personalized medicine'
Terapimonitorering og interaksjoner
� TDM tradisjonell konsentrasjons-måling: � analytisk er "alt" mulig med dagens metoder og utstyr (LC-MSxMS)
� begrensende� definert target / konsentrasjonsområde� relevans for effekt og bivirkninger� gevinst – effekt på endepunkter (remisjon, overlevelse, bivirkninger, QoL)
� TDM for cytostatika� etablert (hos oss)
� metotreksat� tiopurin (6-merkaptopurin) og TPMT� busulfan [og GSTA]� everolimus (-> andre mTOR-hemmere)� [mitotan]� [doksorubicin]
� ...bør innføres� TKI tyrosinkinase-hemmere� tamoksifen (aktive metabolitter eller kun genotyping CYP2D6 +)� 5-FU og DPYD
� ...kanskje også f.eks.� syklofosfamid (og CYP'er)� karboplatin� irinotecan (SN-38) vs UGT1A1� vinkristin og CYP3A + monoklonale Ab ??
Farmakologisk monitorering
� ’TDM’ Therapeutic Drug Monitoring� analytisk
� farmakokinetikk -individuell variasjon� PK-PD-forhold (farmakokinetikk-farmakodynamikk) � farmakogenomikk
� effekt på behandlingsresultat –klinisk endepunkt� andre kliniske implikasjoner –kombinasjon, interaksjoner� ambisjonsnivå
� hva er god nok behandling� kapasitet; økonomi
� rapportering, informasjon, fra previsitt til web
� tilleggsmomenter� pasientens etterlevelse� læringskurve for nye medikamenter og -kombinasjoner
Detaljert kunnskap om hvert enkelt legemiddel.Avanserer med modernemetoder.
Gevinster for-pasienten-helsevesenet-samfunnet
Terapeutisk vindu
4321
Terapeutiskvindu
Terapeutiskeffekt
Bivirkninger
Dose eller plasmakonsentrasjon av legemiddel [log]
Pro
sen
tan
del av p
asie
nte
ne
50
100
ED50 TD50
=smalt for de fleste cytostatika
Variabilitet i respons på legemidler
� Genetikk� "følsomhet", risiko, predisposisjon
� farmakogenomikk
� betydning for farmakokinetikk� metabolisme og transportører (PgP ++)
� betydning for farmakodynamikk� Organfunksjon nyre, lever, albumin, hematokrit
� Kosthold, 'naturmidler' ...grapefrukt(juice), johannesurt
� Sykdom diabetes, diare etc tarm, � Legemidler soppmidler (azoler), rifampicin, erytromycin
� Etterlevelse ...+/-
Metotreksat høydose
BM/MRD
Consolidation I, target randomisation: N=1000
Day 36 43 50 57 64 71 78 85
HD-MTX iv (24h) 5000 mg/m2
6-MP p.o.* 25-75 mg/m2/d(reduced for TPMT-deficient)
MTX ITDose age-adapted: 1y 2y ≥≥≥≥3y
MTX IT 8mg 10mg 12mg
PEG-ASP im 1,000 U/m2 /d
NOPHO ALL-2008 SR
VCR i.v. 2.0mg/m2
(max. 2.5 mg)
*At days 50 and 71 6MP dose is increased to
50 and 75 mg/m.sq., respectively
if day 14 after HDM: thrombocytes>50 and ANC>0.5
** Only if day 79 MRD positive
2550 75
92
**
MTX kons& TPMT genotyping
Høydose metotreksat
� HD-MTX (5 g/m2)
� Betingelser før oppstart � nøytrofile, hvite, kreatinin, ASAT/ALAT� hydrering, alkalinisering av urin...
�Metotreksat 5 g/m2 i.v. � 24-timer kontinuerlig infusjon (10% i løpet av første time)� dag 36, 57, and 78.
� Plasma MTX måling� 23, 36, 42, and 48 fra start MTX infusjon og minst x2 daglig deretter � til konsentrasjon <0.2 µmol/l.
� Folininsyre (Leukovorin)� 42 timer etter start MTX infusjon� hver 6.time til plasma MTX <0.2 µmol/l.� økes hvis høye MTX-nivåer
MTX-akkumulering: Karboksypeptidase
� Carboxypeptidase � In case of severely delayed MTX-excretion (h42 > 10 µM = 10.000 nM) or very delayed excretion with affected kidney function (s-creatinine >2x upper normal limit or more) the use of Carboxypeptidase should be considered
� NB: Immunoassays (eks TDx) kan ikke brukes ved karboksypeptidase-behandling, pga økt dannelse av DAMPA (som interfererer)
� DAMPA =4-[[2,4-diamino-6-(pteridinyl)methyl]-methylamino]-benzoic acid
Analyse & graf: Anders Andersen
HPLC
immunoassay
The possible mechanism of delayed elimination of methotrexateby proton pump inhibitors is the reduction of renal secretion ofthe antifolate via the blockade of the drug transporter BCRPexpressed at the luminal side of proximal cells.
Santucci & al; ANTICANCER RESEARCH 30: 3807-3810 (2010)=ABCG2
Metotreksat er ogsåutsatt for interaksjoner,for eksempel:
Tiopuriner(merkaptopurin, tioguanin, azatioprin)
& TPMT
Tiopuriner
� Azatioprin og 6-merkaptopurin (Imurel, Puri-Nethol...)
brukes ved
� leukemi ...dessuten: inflammatorisk tarm autoimmun hepatitt, lupus, revmatoid artritt, m. gravis, organtx, visse hudsykdommer...
� metabolitt som er aktiv: 6-TGN
� inaktiveres via TPMT, tiopurin-metyltransferase
Aza
6-TGN
tpmt
"metylert"
TPMTtiopurin-metyltransferase
HUMAN RBC TPMT
0
5
10
0 5 10 15 20TPMT ACTIVITY, UNITS/ML RBC
% O
F S
UB
JE
CT
S P
ER
0
.5 U
NIT
S O
F A
CT
IVIT
Y
298 UNRELATED ADULTS
R.Weinshilboum, Mayo Clinic, Clin.Biochem; 1988.
Weinshilboum & Sladek, Am J Human Genet 1980
Aza
6-TGN
tpmt
"metylert"
TPMTtiopurin-metyltransferase
Tiopuriner og TPMT
Azatioprin (Imurel)Merkaptopurin (Puri-Nethol)
6-TGN6-tioguanin-nukleotider
tpmttiopurin-
metyltransferase
me-MPmetyl-merkaptopurin
150 µmol/L 5,1 µmol/L
pasient med normal TPMT
[3-5]
Tiopuriner og TPMT
Azatioprin (Imurel)Merkaptopurin (Puri-Nethol)
6-TGN6-tioguanin-nukleotider
tpmt
me-MPmetyl-merkaptopurin
150 µmol/L 5,1 µmol/L
<5 µmol/L 60 µmol/L
tpmt genotype: 3A/3A
[3-5]
Akutt fare for leukopeni !
0
20
40
60
80
100
0 20 40 60 80 100 120 140 160
Time (mo)
Rela
pse-f
ree s
urv
ival (%
)
B
A
ved akutt lymfatisk leukemi
A: 6-TGN above median (284 pmol)
B: 6-TGN below median (284 pmol)
n=172
84%
63%
6-TGN og klinisk effekt
Lilleyman & Lennard; Lancet 1994
6-merkaptopurin: nyere kunnskap
� Allopurinol – forskyver forholdet meMP / 6-TGN� 6-TGN er også signal-2 –hemmer
� DNA-innhold av tiopurinbaser?
N
NN
N
SH
HNH2
6-thio
T
T
A
A
C
tG
G
C
T
A
A
C
G C
G
A
tG
C
T
N
NN
N
SH
HNH2
6-thio
T
T
A
A
C
tG
G
C
T
A
A
C
G C
G
A
tG
C
T
Busulfan...som kondisjonering før
hematopoietisk stamcelleTx
Survival associated with busulfan exposure
Slattery & al.; SeattleBlood, 89; 1997: 3055-60
Busulfan 1 mg/kg x4 x4; Cyclophosphamide 60 mg/kg/day x2.4 deaths: 2 CMV; 2 Aspergillus
7 deaths: 1 CMV; 1 Aspergillus; 3 relapse; 1 GVHD; 1 VOD
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0 1 2 3 4 5 6
Survival
YEARS
CssBU 917 ng/ml or more (N=23)
CssBU less than 917 ng/ml (N=22)
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0 1 2 3 4 5 6
Survival
YEARS
CssBU 917 ng/ml or more (N=23)
CssBU less than 917 ng/ml (N=22)
Other metabolites
Methane-sulfonic acid
Acetylation etc.etc.
GSTglutathione-S-transferase
Glutathion - tetrahydrothiophene
Alkylating
S
O
O
OO
S
O
OCH
3
CH3
Busulfan
Busulfan - metabolism
Resultater
Genotypefrekvens GST-genvarianter
Gen Genotype Frekvens % (n)
GSTA1 *A/*A 39,5 (45)**A/*B 35,1 (40)**B/*B 25,4 (29)*
GSTP1 G/G 34,2 (39)A/G 54,4 (62)A/A 11,4 (13)
GSTM1 n = 0 43,9 (50)n = 1 45,6 (52)n = 2 10,5 (12)
GSTT1 n = 0 15,8 (18)n = 1 45,6 (52) n = 2 38,6 (44)
*Avvik fra Hardy-Weinberg-likevekt, Kji-kvadrat-test P>0,01
Allelfrekvenser tilsvarende europeisk normalbefolkning
Bremer, Fløisand, Bergan
BU Css (ng/mL)
1. dose 5. dose 9. dose
***
*P<0,05 og **P<0,01, Mann-Whitney U test*
Dosejustering
Målnivå Css
BU Css ved 1. dose:Median 16 % og 12 % høyere for pasienter med hhv. ett og to *B-alleler
Busulfan and GSTA1-genotype
Bremer, Fløisand, Bergan
Busulfan 1.dose
0
500
1000
1500
2000
2500
0 60 120 180 240 300 360
Tid etter dose (minutter)
Bu
su
lfan
pla
sm
ako
ns. (n
g/m
l) .
Pas.1 (K 47) 72 kg; 70mg dose
Pas. 2 (K 43) 64kg; 66mg dose
Busulfan conditioning
GSTA *B/*B
GSTA *A/*A
Css =890 ng/ml
Css =1540 ng/ml
target Css =900 ng/ml
Bremer, Fløisand, Bergan
Resultater
BU-eksponering og mortalitet
Mortalitet:� Første 30 dager:
� 9 pasienter (8 %)� Multiorgansvikt (n=8), blødning (n=1)
� Første 3 måneder:
� 23 pasienter (20 %)� Multiorgansvikt (n=17), residiv (n=2),
blødning (n=2), sepsis/infeksjon (n=1), ARDS (n=1)
� Assosiasjon høy BU Css etter 1.dose� Median 1090 vs. 980 ng/mL
� Første 6 måneder:
� 33 pasienter (29 %)� Multiorgansvikt (n=19), annet (n=14)
� Oppfølgingsperioden (inntil 4,4 år):
� 48 pasienter (42 %)� Multiorgansvikt (n=20), residiv (n=16),
GvHD (n=5)
*BU Css (ng/mL) etter 1.dose
Mortalitet første 3 måneder
Ikke død død
*P<0,05, Mann-Whitney U test
BU-eksponering vs. mortalitet
Mål
Bremer, Fløisand, Bergan
Individualisere busulfan startdose
� Utføre GSTA –genotyping i god tid før stamcelletransplantasjon
� Pasienter med genvariant *B/*B og *A/*B bør få� lavere startdose
� mindre toksisitet ?� økt overlevelse ??
� Prospektive studier
Komplisert?
Hvorfor så komplisert (1) ?
Genetisk Effekt på enzym
variant
inaktiv
(pro-drug til...)
aktiv
"Stumme" mutasjoner ingen - -
nedsatt enzym-
aktivitet
økt effekt
økte bivirkn
nedsatt effekt
økt dose
beh.svikt
økt enzym-
aktivitet
nedsatt effekt
økt dose
beh.svikt
økt effekt
økte bivirkn
Metabolitt av legemiddel
Mutasjoner (SNP)
Delesjoner
Multiplikasjoner
Metaboliserende enzym, eks. "CYP" (Cytochrome P450)
eks. CYP2C19
www.anx.no
Hvorfor så komplisert (2) ?
� Ett enzym (eks. CYP3A5)
� metaboliserer mange legemidler� kan hemmes av mange legemidler� kan induseres av en del legemidler
� Ett legemiddel
� kan ha flere omsetningsveier
� flere metaboliserende enzymer kan være involvert
Hvorfor så komplisert (3) - - overlappende enzymer
Tamoksifen
Endoksifen(aktiv)
N-desmetyl-tamoksifen 4-OH-tamoksifen
CYP3A4
CYP3A4
CYP3A5
CYP3A5
CYP2D6
CYP2D6
CYP2D6m.fl
CYP2D6m.fl
CYP2C9m.fl
Hvorfor så komplisert (4) - - mangfoldet!
Hvorfor så komplisert (4) - - mangfoldet!
SUBSTRATES
Hvorfor så komplisert (5)
- - tilsynelatende dårlig systematikk fra naturens side !
eks betablokkere
� metoprolol
� timolol
� karvedilol
� propranolol
� atenolol
� sotalol
eks statiner
� simvastatin
� atorvastatin
� fluvastatin
� lovastatin
� pravastatin
� rosuvastatin
CYP-substrater
ikke CYP-substrater (?)
Hvorfor så komplisert (6): Drug transporters
DeGorter 2012
Interaksjon peroral Paklitaksel & Ciklosporin (PgP-hemmer)
Co-administration of cyclosporin enables oral therapy with paclitaxel.Meerum Terwogt JM & al. Lancet 1998
9-fold økning i biotilgj.
ciklosporin
Dutreix C. et al. Pharmacokinetic interaction between ketoconazole and imatinibmesylate (Glivec) in healthy subjects. Cancer Chemother Pharmacol (2004) 54: 290–294
Imatinib plasmakonsentrasjon
med ketoconazol (CYP3A4-hemming)imatinib AUC øker med 40%
uten ketoconazol
NB• friske frivillige• enkeltdose
• effekten kan være betydelig større ved gjentatt dosering evt med vorikonazol
• CYP3A5 & CYP3A4 –uttrykk ? (ikke dokumentert her)
Hvorfor så komplisert (8) - - logistikk
� Hvor i journalen finner man resultatene av genotypinger som allerede er gjort
. . .for 8 år siden ?
Terapimonitorering flere cytostatika ?
� TDM tradisjonell konsentrasjons-måling: � analytisk er "alt" mulig med dagens metoder og utstyr (LC-MSxMS)
� begrensende� definert target / konsentrasjonsområde� relevans for effekt og bivirkninger� gevinst – effekt på endepunkter (remisjon, overlevelse, bivirkninger, QoL)
� TDM for cytostatika� etablert (hos oss)
� metotreksat� tiopurin (6-merkaptopurin) og TPMT� busulfan [og GSTA]� everolimus (-> andre mTOR-hemmere)� [mitotan]� [doksorubicin]
� ...bør innføres� TKI tyrosinkinase-hemmere� tamoksifen (aktive metabolitter eller kun genotyping CYP2D6 +)� 5-FU og DPYD
� ...kanskje også f.eks.� syklofosfamid (og CYP'er)� karboplatin� irinotecan (SN-38) vs UGT1A1� vinkristin og CYP3A
Tyrosinkinase inhibitorer
van Erp, NP. Cancer Treatment Reviews 2009
Imatinib – TDM ?
Teng JFT. Ther Drug Monit 2012
Doxorubicin
Analyse & graf: Anders Andersen
Bedret organfunksjon fra kur 1 til kur 2.
5-FU
Standard arm A
PK-guided arm B
Gamelin E. Journal of Clinical Oncology; 2008
5-FU
TDM for monoklonale antistoffer ?
� Monoklonale antistoffer
� eks. infliksimab mfl...TDM innen inflammatorisk tarmsykdom, reumatoid artritt etc.
� analogt for noen av mABs i onkologien ?
Fracasso 2007
PD Progressive disease
PR/SD Partial response; Stable disease
Cetuximab: Pharmacokinetic and pharmacodynamic Rationale for Dosing(Phase 1; epithelial malignancies)
Farmakogenetikk i praksis - konklusjoner
� Status...for farmakoterapi i sin helhet, men også spesifikt for cytostatika:
�Nytten av genotyping er etablert for enkelte legemidler� Bidrar til bedre tilpasset, individualisert dosering� Bedre effekt; effektivt hos flere; mindre bivirkninger
� For et stort antall legemidler er de metaboliserende enzymer kjent, men betydningen for klinisk praksis er ikke dokumentert
� Genetiske varianter av metaboliserende enzymer og transportproteiner kan forklare og tildels forutsi klinisk betydningsfulle interaksjoner mellom legemidler
� Variasjon i respons –farmakodynamisk variabilitet- vil i større grad bli forklart ved genetiske varianter av reseptorer etc.
� Framtidsutsikter: 'Det kommer mera'� High througput sequencing; full genome – exome – targeted capture
Terapimonitorering i onkologien - oppsummering
� Terapimonitorering etablert, evt kombinasjon med farmakogenetikk�Metotreksat, Tiopuriner (6-MP) og TPMT, Busulfan (og GSTA)
� everolimus (-> andre mTOR-hemmere)� [mitotan]� [doksorubicin]
� Terapimonitorering burde etableres (ihvertfall spesialtilfeller)� Tyrosinkinasehemmere� 5-FU og DPYD� Tamoksifen ( / farmakogenetikk)� Irinotecan (SN-38) vs UGT1A1 ...kanskje vinkristin, carboplatin� "Biologiske" legemidler; "Biosimilars" (mAb) ???
� Farmakogenomikk� som en del av terapimonitoreringen – tildels etablert (TPMT), mer å hente (CYP)� transportproteiner
� mangfold, varianter, 'redundancy' antagelig som for metaboliserende enzymer (CYP etc), men ennå ikke tilstrekkelig utforsket
� Farmakodynamisk ...mer variabilitet, mer å hente? Metoder?
� Behov for mer sofistikert modellering, populasjonsbasert og inkludert i journalsystem
Noen kilder
www.anx.no
www.anx.no
CYPinhibitors
http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table/
www.pharmgkb.org
Top Related