Terapia farmacologica del diabete
Diabete mellito
- Tipo 1 – da distruzione immunomediata delle cellule del pancreas
- Tipo 2 – patologie eterogenee caratterizzate da gradi variabili di insulino-resistenza, alterata secrezione insulinica e aumentata produzione di glucosio
- Secondario a malattie del pancreas esocrino, a pancreasectomia, a malattie endocrine (es. Cushing), all’uso di farmaci
- Gestazionale (complica il 4% delle gravidanze e di solito si risolve dopo il parto)
Diagnosi
- Glicemia a digiuno <100 normale; >120-130 mg/dl (almeno 2 rilievi) diabete
- Curva da carico di glucosio
0
50
100
150
200
250
0 30 60 90 120
Normale
Intollerante
Introduzione
Scopi della terapia del diabete:
- Alleviare i sintomi
- Raggiungere un buon compenso metabolico
- Prevenire le complicanze acute e croniche
La terapia del diabete si basa su:
- Monitoraggio
- Autocontrollo della glicemia, Hb glicata, fruttosamina, chetonuria
- Educazione
- Il paziente deve imparare ad autogestirsi
- Dieta
- Esercizio fisico
- Migliora la sensibilità all’insulina, riduce la glicemia a digiuno e postprandiale, assicura effetti positivi metabolici, cardiovascolari e psicologici
- Farmaci
Scopi della terapia farmacologica del diabete
- 40-45 cal/kg/dì: magro o giovane in crescita o che svolge attività fisica- 30-35 cal/kg/dì: non obeso di media età- 25 cal/kg/dì: sovrappeso o ospedalizzato
Suddivisione delle calorie nell’arco della giornata- 2/11 colazione- 3/11 pranzo- 3/11 cena- tre spuntini da 1/11
Suddivisione delle calorie fra i vari costituenti- 50-60% zuccheri (4 cal/g)
- 80% complessi (polisaccaridi: amidi di cereali e leguminose)- 20% semplici
- 10-20% proteine (4 cal/g)- 50% di origine vegetale
- <30% grassi (9 cal/g)- privilegiare grassi di origine vegetale (ricchi di polinsaturi)- grassi saturi <30%
Dieta (1)
Alcool (9 cal/g)- Ridurre l’apporto: favorisce acidosi lattica, può aggravare neuropatia e
ipertrigliceridemia, ostacola gliconeogenesi
Fibre alimentari (crusca con almeno 40% di fibre)- Aggiungerne alla dieta 40 g/dì: riducono colesterolo, trigliceridi e, con
meccanismo non chiaro, l’assorbimento dei carboidrati
Sali minerali e vitamine- Sulla base del fabbisogno
Dolcificanti- Saccarina- Aspartame (ac. aspartico e fenilalanina)
Dieta (2)
Diabete mellito tipo 1
- Obiettivi ottimali da raggiungere- Glicemia pre-prandiale 80-120 mg/dl- Glicemia prima di coricarsi 100-140 mg/dl- Hb glicata <7%
Insulina s.c.- Fabbisogno teorico 0.5-0.75 U/kg/dì- Iniziare con
- dosaggio minore del fabbisogno previsto- 2/3 al mattino e 1/3 alla sera- 2/3 intermedia e 1/3 rapida
- Successivo adattamento del dosaggio sulla base di- autocontrollo della glicemia preprandiale e prima di coricarsi
- Se somministrazioni multiple- 40-50% insulina intermedia o protratta in 1-2 somministrazioni
(insulinizzazione) - 50-60% insulina rapida suddivisa prima dei tre pasti (empiricamente o sulla
base del contenuto di carboidrati)
Insulina- Umana e analoghe
- Semisintetica: ottenuta dalla suina sostituendo l’alanina con la treonina al termine della catena
- Biosintetica: prodotta con la tecnica del DNA ricombinante da E. coli e, più recentemente, dal lievito del pane
- Lispro: prodotta con la tecnica del DNA ricombinate con una lisina e una prolina in posizione 28-29 invertita; azione rapida e breve
- Aspart: insulina pronta; differisce dalla umana per la sostituzione in posizione 28 della catena della prolina con acido aspartico
- Glargine: prodotta con la tecnica del DNA ricombinante; azione inizia dopo 1.5 h, la durata è di 20 h
- Suina- Differisce da quella umana per un AA della catena
- Bovina- Differisce per tre AA da quella umana
La risposta anticorpale è massima con l’insulina bovina e minima con quella umana
Oggi un nuovo trattamento deve iniziare con insulina umana o analoga
Durata di azione delle diverse insuline
Rapide: lispro, aspart, regolare – Intermedie: NPH, LentaProtratte: Glargine, ultralenta
Insuline Inizio
(h)
Picco
(h)
Durata effetto (h)
Durata massima (h)
Lispro 0,1-0,5 0,5-2,5 3-4
Aspart 0,1,-0,3 0,5-1,5 4-6
Glargine 2-4 nessuno 20-24
Regolare 0,5-1 2-3 8-10 4-6
NPH 2-4 4-10 12-18 14-18
Lenta 2-4 4-12 12-20 16-20
Ultralenta 6-10 10-16 18-24 20
Schemi di trattamento con insulina
C
C
P
P
Ce
Ce Pc
rapida rapida
rapida rapida rapida
NPH/lenta NPH/lenta
Glargine
Alcuni problemi particolari
- Iperglicemia del mattino- Troppo cibo o basso dosaggio serale: aumentare dose serale NPH- Effetto Somogy: iperglicemia del mattino dopo ipoglicemia notturna:
graduale riduzione del dosaggio serale- Sindrome dell’alba: ridotta sensibilità tissutale all’insulina nelle prime
ore del mattino (5-8) - Fattori che aumentano la richiesta di insulina
- Aumento del peso- Aumento del cibo- Gravidanza- Infezioni- Ipertiroidismo, acromegalia, ipersurrenalismo- Farmaci iperglicemizzanti: cortisone, estroprogestinici,
difenilidantoina, diuretici- Fumo
- Obiettivi ottimali da raggiungere
- Glicemia pre-prandiale 80-120 mg/dl
- Glicemia prima di coricarsi 100-140 mg/dl
- Hb glicata <7%
Calo ponderale in pazienti in sovrappeso
Antidiabetici orali
Insulina
- Se iperglicemia refrattaria alla terapia orale
- Se complicanze
- In gravidanza
- In condizioni in cui sono controindicati gli antidiabetici orali
Diabete mellito tipo 2
- Solfaniluree
-Biguanidi
- Inibitori degli enzimi intestinali
-Glitazoni
-Meglitinidi
Ipoglicemizzanti orali – Antidiabetici orali
Solfaniluree (derivati sulfamidici)
Meccanismo d’azione
Stimolano la liberazione di insulina da parte del pancreas attraverso il blocco dei canali del potassio ATP-dipendenti delle cellule dipendenti delle cellule beta- pancreatiche. (SECRETOGOGHI);Diminuiscono la liberazione di glucosio dal fegato;Trattamenti protratti aumentano il numero dei recettori periferici all’insulina.
Stimolazione della secrezione di insulina ad opera del glucosio e dei derivati delle sulfaniluree
a) In stato di riposo, i canali K+ regolati dall’ATP sono aperti e quindi è elevato il potenziale di membrana. Non vi è secrezione di insulina.
b) ) Le solfaniluree si legano ad un recettore di membrana a livello della cellula beta situato in prossimità dei canali del potassio. Tale interazione determina un arresto del flusso di ioni potassio verso l'esterno della cellula con conseguente depolarizzazione della cellula beta e attivazione e apertura dei canali del calcio voltaggio-dipendenti. L'aumentato afflusso degli ioni calcio nel citosol induce la liberazione di insulina.
Solfaniluree – 1° generazione
- Tolbutamide cp 0.5 g: 1-4 cp/dì- Clorpropamide cp 0.25 g: 1-2 cp/dì
Solfaniluree – 2° generazione [sono solfaniluree con lunga durata d’azione per cui basta una sola dose (durante la prima
colazione) ed è preferibile in caso di insufficienza renale lieve-moderata.]
- Glibenclamide cp 5 mg: 1-2 cp/dì- Glipizide cp 5 mg: 1-2 cp/dì- Glicazide cp 80 mg: ½ - 1 cp prima dei pasti- Glimepiride cp 2 mg: 1 cp/dì
Effetti collateraliCrisi ipoglicemiche, anoressia, nausea, vomito, dolori addominali, iposodiemia, potenziamento azione insulinica, aumento di peso.
Interferenze farmacologiche
- Farmaci che antagonizzano l’effetto ipoglicemizzante Diuretici tiazidici, corticosteroidi, estrogeni, fenilidantoina. - Farmaci che potenziano l’effetto ipoglicemizzante Cumarinici, salicilati, fenilbutazone, propanololo, clofibrato, etanolo.
Di scelta nei pazienti normopeso
Controindicate in gravidanza, allattamento, insufficienza renale, cirrosi epatica, allergie, condizioni acute di “stress” (infezioni, episodi cardiovascolari acuti, interventi chirurgici)
Solfaniluree
- Aumentano la penetrazione intracellulare del glucosio a livello periferico
- Diminuiscono la gluconeogenesi epatica
- Diminuiscono l’assorbimento intestinale del glucosio
- Aumentano la glicolisi anaerobica intracellulare e la lipolisi dei tessuti adiposi
- Inibiscono il glucagone
Di scelta nei pazienti in sovrappeso
Non provocano ipoglicemie
Agiscono solo nei diabetici
Vanno sospese prima di interventi chirurgici o indagini con mezzo di contrasto (angiografie, urografie, ecc) che possono ridurre
temporaneamente la funzione renale e predisporre all’acidosi lattica
Biguanidi
Biguanidi
- Metformina cp 500 mg: 2-4 cp/dì- Fenformina (in commercio solo in associazione a solfaniluree)
Farmacocinetica La metformina viene assunta per via orale e viene assorbita a livello
intestinale e nel plasma circola in forma libera. Il farmaco non viene metabolizzato ed è eliminato come tale attraverso le urine.
La sua emivita è di circa 1,5-3 ore.
Effetti collateraliNausea, astenia, vomito, stipsi, diarrea (nel 3-5% dei casi la diarrea può essere persistente e di fronte a ciò bisogna sospendere l'uso del farmaco), sapore metallico in bocca, dimagrimento.
L'uso cronico della metformina può limitare l'assorbimento di vitamina B12, (supplementazione parenterale). Acidosi lattica letale.
Controindicazioni all’impiego delle biguanidi
Insufficienza epatica o renale, ipossia tissutale, abuso di alcoolici (aumentato rischio di acidosi metabolica), pancreatite, dopo interventi chirurgici, terapia intensiva, anziani, gravidanza, storia di acidosi lattica, impiego di mezzi di contrasto ev.
Interazioni
È bene non eccedere con l'alcol in quanto può aumentare il rischio di acidosi metabolica.Gli inibitori delle monoammino ossidasi (iMAO, farmaci ad azione antidepressiva) possono aumentare gli effetti ipoglicemizzanti della metformina.La cimetidina (un antagonista del recettore H2 per l‘istamina usato nella terapia dell'ulcera peptica) è in grado di diminuire l'escrezione renale della metformina provocandone un aumento dei livelli ematici
Inibitori degli enzimi intestinali
Acarbosio cp 100 mgIn monoterapia, associati alla dieta o in associazione ad una solfanilurea riducono la glicemia post-prandiale e l’Hb glicata
Meccanismo d’azione:
Oligosaccaride (pseudotetrasaccaride) di origine microbica, rallenta l’assorbimento degli zuccheri inibendo gli enzimi intestinali alfa-glicosidasi che degradano i polisaccaridi a livello della mucosa del tenue.Il farmaco possiede un effetto antiiperglicemico ma non ipoglicemizzante; infatti con l'inibizione di questi enzimi (competitiva e reversibile) si determina un ritardo dose-dipendente nella digestione dei carboidrati, per cui il glucosio viene liberato e assorbito più lentamente nel circolo sanguigno. In tal modo l'acarbosio riduce gli incrementi glicemici post-prandiali e determina un calo dei livelli glicemici medi e delle loro escursioni giornaliere.
Effetti collaterali :
Dolore addominale, flatulenza, diarrea, meteorismo.[In uno studio clinico controllato, in circa 1.100 pazienti trattati con acarbosio (50-150-300 mg/die), l'incidenza di dolore addominale, diarrea e flatulenza risultava rispettivamente pari al 21%, 33% e 71%] Ridotto assorbimento del Fe.
Può essere associato a solfaniluree, ma non a metformina.
Controindicazioni:
Gravidanza, enteropatie
Glitazoni- Rosiglitazone
- Pioglitazone- Unico approvato dalla FDA per l’uso in
associazione all’insulina
- Troglitazone [ritirato dal commercio per tossicità epatica (90) e grave tossicità epatica (63 casi fatali)]
Glitazoni
Meccanismo di azioneRiduce le resistenze all’insulina, la gluconeogenesi, la liberazione di glucosio, la sintesi di trigliceridi nel fegato, la liberazione di acidi grassi nel tessuto adiposo, aumenta la captazione e l’utilizzazione di glucosio nel muscolo scheletricoRiduce glicemia e ipertrigliceridemia, non provoca ipoglicemia, può determinare aumento ponderale
Effetti collateraliGeneralmente ben tollerati Aumento di peso, edema, anemia e riduzione della pressione arteriosa.
Tossicità epatica (farmaci di recente uso clinico) non dovrebbero essere utilizzati in pazienti con insufficienza epatica.
IndicazioneL’uso dei glitazoni in monoterapia solo come seconda scelta.
Repaglinide
Pur essendo strutturalmente diversa dalle sulfaniluree, come queste ultime abbassa il livello di glucosio nel sangue stimolando il rilascio di insulina dal pancreas; la sua attività dipende perciò dalla presenza di cellule beta pancreatiche funzionanti.
Meccanismo di azione
Sia la repaglinide che le sulfaniluree si legano ad un recettore di membrana a livello della cellula beta situato in prossimità dei canali del potassio. Tale interazione determina un arresto del flusso di ioni potassio verso l'esterno della cellula con conseguente depolarizzazione della cellula beta e attivazione e apertura dei canali del calcio voltaggio-dipendenti. L'aumentato afflusso degli ioni calcio nel citosol induce la liberazione di insulina.
La differente lipofilia dei due tipi di farmaci, con una conseguente diversa affinità per il sito recettoriale, potrebbe rendere conto della più rapida azione ipoglicemizzante della repaglinide.
Può essere impiegato solo o in associazione alla metformina
Meglitinidi
Farmacocinetica (1)
Il farmaco va assunto 15 minuti prima dei pasti ma l'intervallo può oscillare da 30 minuti a immediatamente prima; il dosaggio iniziale per pazienti non precedentemente trattati o con emoglobina glicosilata (HbA1c ) < 8% è in genere di 0,5 mg prima di ogni pasto. Per quelli già in trattamento con ipoglicemizzanti orali o con HbA1c > o = 8% il dosaggio iniziale è di 1-2 mg prima di ogni pasto. Con aggiustamenti progressivi in base al monitoraggio del glucosio ematico il dosaggio può arrivare ad un massimo di 4 mg per 4 pasti al giorno. Dopo ogni variazione di dose deve intercorrere almeno 1 settimana prima di valutare la risposta. Se si salta un pasto, la compressa non va assunta. La dose iniziale e le modalità di aggiustamento progressivo sono le stesse anche per la terapia di associazione con metformina.
Repaglinide
Farmacocinetica (2)
Dopo somministrazione orale il farmaco viene rapidamente e completamente assorbito; le concentrazioni plasmatiche di insulina cominciano ad aumentare dopo 30 minuti, con un aumento massimo dopo un'ora, in concomitanza con il picco plasmatico del farmaco, e ritornano ai valori basali dopo 4-6 ore (prima del pasto successivo). Stesso andamento ha la diminuzione del glucosio plasmatico. La repaglinide viene rapidamente metabolizzata nel fegato e i metaboliti sono escreti per lo più con la bile. Il farmaco ha un'emivita plasmatica di circa un'ora. Nei pazienti anziani la farmacocinetica del farmaco non cambia. In caso di insufficienza epatica le concentrazioni plasmatiche sono risultate più elevate.
Repaglinide
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati della repaglinide sono rari e comprendono: ipoglicemia, dolori addominali, stitichezza, diarrea, nausea, vomito, disturbi della vista, reazioni da ipersensibilità quali prurito e rash, mal di schiena, artralgie, mal di testa, parestesie.
Fra i pazienti che hanno assunto il farmaco per 3-6-12 mesi (circa 1500 pazienti fra i vari studi condotti), il 13% ha interrotto il trattamento per la comparsa di effetti indesiderati (vs 14% delle sulfaniluree di confronto, glibenclamide e glipizide).
Repaglinide
Controindicazioni
Il farmaco è controindicato in caso di chetoacidosi diabetica e diabete di tipo 1.
Resta da accertare l'innocuità in gravidanza (elevati livelli glicemici in gravidanza sono associati ad una più elevata incidenza di malformazioni congenite ma per mantenere la glicemia più vicino possibile alla norma viene raccomandato l'impiego dell'insulina).
La repaglinide è sconsigliata anche durante l'allattamento per la potenziale comparsa di ipoglicemia nel bambino.
Repaglinide
Interazioni
Induttori enzimatici come rifampicina e carbamazepina possono accelerare il metabolismo della repaglinide;
Inibitori del citocromo P450 come il ketoconazolo, il miconazolo e l'eritromicina possono inibirlo;
La somministrazione concomitante di gemfibrozil (farmaco utilizzato per diminuire i livelli ematici dei lipidi per stimolazione della lipoprotein lipasi) può provocare un aumento e un prolungamento dell'effetto ipoglicemizzante della repaglinide in seguito all'inibizione del metabolismo da parte del CYP2C8 ( aumento del rischio di ipoglicemia); L'azione della Repaglinide può essere inoltre potenziata da numerosi farmaci (es. FANS, salicilati, sulfamidici, cumarinici, MAO-inibitori) con perdita del controllo glicemico.
La somministrazione contemporanea di farmaci che provocano iperglicemia (diuretici tiazidici, corticosteroidi, fenotiazine, ormoni tiroidei, contraccettivi orali, simpaticomimetici) determina perdita del controllo glicemico.
Repaglinide
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