Sabit Doz Kombinasyonlarının Antihipertansif Tedavideki Yeri
Doç. Dr. Başol CANBAKAN
Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi İç Hastalıkları Kliniği
Plan
• Amaç
• Kombinasyon tedavisi bir ihtiyaç mı?
• Kombinasyon tedavisinde etkinlik, tolerabilite ve tedaviye uyum
• Spesifik ilaç kombinasyonları
• Klinik uygulama prensipleri
• Özet
KB’nın Her 20/10 mm Hg Artışında Kardiyovasküler
Mortalite İki Kat Artar
*Individuals aged 40-70 years, starting at BP 115/75 mm Hg.CV, cardiovascular; SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure
Lewington S, et al. Lancet. 2002; 60:1903-1913. JNC 7. JAMA. 2003;289:2560-2572.
KV
mortalite
riski
SKB/DKB (mm Hg)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
115/75 135/85 155/95 175/105
Kan Basıncında 2 mm Hg’lık Düşüş Bile
KV Olayları %10 ‘a Kadar Azaltır
• 61 prospektif, gözlemsel çalışmanın meta-analizi
• 1 milyon erişkin
Lewington S et al. Lancet 2002;360:1903-1913.
Ortalama SKB’nda
2 mm Hg lık
azalma 10% inmeye bağlı
mortalite riskinde
azalma
7% iskemik kalp
hastalığı
mortalite riskinde
azalma
Kan Basıncı Denklemi
KB = CO x SVR
CO = Kalp hızı x Atım volümü
↓
KB = Kalp hızı x Atım volümü x SVR
Sempatik SS
Kalp hızıPeriferik
vasküler dirençVenöz tonusKontraktil güç
Kalp debisiOrtalama
kan basıncı
Renal kanakımı
Venöz dönüş
Atım volümü
Kan volümü
RENİN Angiotensin
Aldosteron
Baroreseptör
VAZOMOTOR MERKEZLER
ALLHAT: Hastalar
• Ortalama yaş = 67
• Siyah %32
• Kadın %47
• Bazal KB: 146/84 mmHg
• Antihipertansif kullanan hasta oranı %90
• Önceden MI veya inme öyküsü: %23
• Tip 2 Diabet: %36
ALLHAT. JAMA. 2002 288(23):2981-97
ALLHAT Çalışması ve KB Kontrolü
6 ay 1 yıl 3 yıl 5 yıl
1 Drug 2 Drugs 3 Drugs
Ha
sta
lar
(%)
Cushman WC, et al. J Clin Hypertens. 2002;4:393-405.
Orta
lam
a ila
ç s
ayıs
ı
Kan basıncı kontrolü <140/90 mmHg
%49.8 %55.2 %62.3 %65.6
1.4
1.7
2.0
1.3
LIFE Çalışması Tedavi Dağılımı*
*Sonlanım noktasında ya da
takip sonrasında
Losartan (ortalama doz 82 mg)
Atenolol (ortalama doz 79 mg)
Çalışma dışı ilaçlar
50 mg + ek ilaçlar*
Yalnız 50 mg
100 mg ± ek ilaçlar*
Yalnız HCTZ ile
Yalnız
Yalnız diğer ilaçlarla
HCTZ ve diğer
ilaçlarla
Dahlof B, et al. Lancet. 2002;359:995-1003. www.hypertensiononline.org
.
Adapted from Bakris et al, Brenner et al, and Lewis et al.
Antihipertansif İlaç Sayısı
Antihipertansif Tedavi: Kan Basıncı Hedefine Ulaşmak İçin Gerekli Ajan Sayısı
UKPDS (<85 mm Hg, diastolic)
4321
MDRD (92 mm Hg, MAP)
HOT (<80 mm Hg, diastolic)
AASK (<92 mm Hg, MAP)
RENAAL (<140/90 mm Hg)
IDNT (135/85 mm Hg)
Antihipertansif ilaçlar
Diüretikler Sempatik sistemblokörleri
Vazodilatörler RAS Blokörleri
Ganglion
Sinir terminali
a/b
blokörler
Kalsiyum kanal blokörleri
Parenteral vazodilatörler
ACE inhibitörleri ARB
Renin antagonistleri
Antihipertansif İlaçlar (Etki Mekanizmaları)
İlaç Grubu Etki Mekanizması
Diüretik Thiazide diüretikleri distal tübüllerde NaCl reabsorbsiyonunubloke eder
ACE-İ AT II aracılı etkileri (vazokonstriksiyon, aldosteron salınımınınuyarılması) azaltır, kinin aracılı vazodilatasyonu artırır.
ARB AT-1 reseptör blokajı ile AT II’nin vasküler ve myokardialdüzeydeki etkilerini antagonize eder
CCB Vasküler düz kas relaksasyonu ile vasküler direnci azaltır
BB Renin salınımını direk baskılayarak ve beta-adrenerjik sempatik stimülasyonu engelleyerek myokard kontraktilitesi ve kalp hızını azaltır
HT Tedavisinde Farmakolojik Stratejiler
• Basamak tedavisi
• Ardışık monoterapi
• Düşük doz kombinasyonu
STRATHE(STRAtegies of Treatment in Hypertension:Evaluation)
Düşük Doz Kombinasyonu (n: 180)
Ardışık Monoterapi(n: 176)
Basamak Tedavisi(n: 177)
Düzey 1 Perindopril/İndapamid2/0.625 mg
Atenolol 50 mg Valsartan 40 mg
Düzey 2 Perindopril/İndapamid3/0.937 mg
Losartan 50 mg Valsartan 80 mg
Düzey 3 Perindopril/İndapamid4/1.25 mg
Amlodipin 5 mg Valsartan/HCTZ80/12.5 mg
J Hypertens 22:2379–2386 :2004
Düşük Doz Kombinasyonları
• BB, ACEİ, ARB ve CCB’niiçeren 354 randomizeçalışmanın meta analizi
• Kullanılan her bir ajanın dozu standart dozun katı olarak ifade edilmiş
• n=56,000 hasta
• 40.000 tedavi gören hasta
• 16.000 plasebo
• Plaseboya göre düzeltilmiş KB düşüşü
• Doza bağlı yan etki sıklığı
Law MR et al. BMJ. 2003; 326:1427
• Beş grup ilacın tümü kan basıncında benzer oranda düşme sağladı
• Standart dozun yarısı ile sağlanan KB düşüklüğü standart dozdan sadece %20 daha düşük idi
Law MR et al. BMJ. 2003; 326:1427
Düşük Doz Kombinasyonları
Düşük Doz Kombinasyonları
• Farklı ilaç kategorilerinin KB düşürücü etkileri additif idi
Law MR et al. BMJ. 2003; 326:1427
19.9
Düşük Doz Kombinasyonları
• ACE inhibitörleri hariç tüm ilaç kategorilerinde yan etkiler doza bağlı idi
• Kombinasyonda yan etkilerin sıklığı additif etkiden daha az oranda idi
Sonuç:
Tedavide düşük doz kombinasyon kullanımı yan etki sıklığını sınırlarken kan basıncını etkin olarak düşürebilmektedir.
Law MR et al. BMJ. 2003; 326:1427
Kombinasyon Tedavisinden Beklenenler
• Etkinlik
– Farklı mekanizma
– Kontrregulatuar sistemlerin blokajı
– Additif etki
– Farmakokinetik uyum
• Tolerabilite
– Yan etkilerde azalma
• Tedaviye uyum
– İlaç sayısının azaltılması
Diuretikler
AT1-reseptor
blokerleriβ-blokerler
α-blokerlerCCB
ACE inhibitörleri
ESH – ESC Guidelines Committee. J Hypertens 2007; 25: 1105–1187
Bazı antihipertansif ilaçlar
arasındaki olası kombinasyonlar
RAS İnhibitörü + Diüretik
• Additif etki
• Diüretikler intravasküler volümü azaltıp RAS ı aktive eder.
• Tuz ve su retansiyonuna yol açan RAS sistemi aktive olur.
• Vazokonstriksiyona yol açar
• RAS inhibitörü kontrregülatuar yanıtı azaltır
• Sıklıkla HCTZ kullanılır. Chlorthalidon da kullanılabilir.
RAS İnhibitörü + CCB
• Additif etki
• CCB tolerabilitesini artırır
• Kalp hızı artışını RAS inhibitörü bloke eder
• Periferik ödemi azaltır
• Arterioler dilatasyonun yol açtığı ödem RAS inhibitörlerinin yol açtığı venodilatasyon aracılığı ile artmış basınç gradientini düşürerek bu etki sağlanır.
ACCOMPLISH: Tasarım
Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A
*Beta bloker alfa bloker; clonidine; (lup diüretikleri).
14 Gün 1. Gün 1. Ay 2. Ay 5. Yıl
Tarama
Amlodipin 5 mg +benazepril 20 mg
Ra
nd
om
iza
syo
n
Benazepril 40 mg + HCTZ 12.5 mg
Benazepril 40 mg + HCTZ 25 mg
Serbest antihipertansijfajanlar*
3. Ay
Serbest antihipertansijfajanlar*
Amlodipin 5 mg +benazepril 40 mg
Amlodipin 10 +benazepril 40 mg
Benazepril 20 mg + HCTZ 12.5 mg
KB Hedefi <140/90 mmHg; diabet ya da
böbrek yetmezliği varsa <130/80 mmHg
Sistolik Kan Basıncının Seyrim
m H
g
Month
5731 5387 5206 4999 4804 4285 2520 1045
5709 5377 5154 4980 4831 4286 2594 1075Patients
ACEI / HCTZN=5733
CCB / ACEIN=5713
*Mean values are taken at 30 months F/U visit
129.3 mmHg
130mmHg
Difference of 0.7 mmHg p<0.05*
DBP: 71.1 DBP: 72.8
Bazal kontrol
oranları37.2 37.9
ACCOMPLISH: Başlangıç kombinasyon tedavisi ile yüksek oranda kontrol
ACEI / HCTZN=5733
Ko
ntr
ol o
ran
ı(%
)
CCB / ACEIN=5713
10
20
30
40
50
60
70
80
90
78.581.7
P<0.001 30 aylık takip sırasında
Kontrol tanımı: <140/90 mmHg
Primer Sonlanım Noktası Kaplan Meier EğrisiK
üm
üla
tif ola
y o
ranı
HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90)
20% Risk Azalması
İlk KV morbidite/mortalite süresi (gün)
p = 0.0002
ACEI / HCTZ
CCB / ACEI650
526
INTERIM RESULTS Mar 08
Lercadipin enalapril kombinasyon tedavisinin hem ambulatuar hem de ofis kan basıncı
ölçümleri ile yaşlı hastalarda additif olduğu ve iyi tolere edildiği gösterilmiştir
CCB + Diüretik
• Kısmen additif etki
• Her iki ilaç da hem renal sodyum atılımını artırır hem de uzun süreli vazodilatasyon ile birliktedir.
• VALUE çalışmasında amlodipin randomizasyon koluna ikinci adım olarak HCTZ eklenmiştir. ACEİ/CCB veya ARB/CCB kombinasyonunun aksine CCB/Diüretik kombinasyonunun ilaçların yan etki profillerine olumlu bir katkısı olmamıştır.
VALUE: Antihypertensive Medications in the Study
Valsartan
(n = 7649)
Amlodipine
(n = 7596)
Valsartan 80 mg or amlodipine 5 mg 1213 (15.9%) 1583 (20.8%)
Valsartan 160 mg or amlodipine 10 mg 852 (11.1%) 1105 (14.5%)
Valsartan 80 mg or amlodipine 5 mg + HCTZ 159 (2.1%) 329 (4.3%)
Valsartan 160 mg or amlodipine 10 mg + HCTZ 1719 (22.5%) 1481 (19.5%)
Other combinations or add-ons 1758 (23.0%) 1279 (16.8%)
No study therapy 1948 (25.5%) 1819 (23.9%)
Number (%) of patients on study medication at primary endpoint, including stroke or at
final visit for patients without event, (ITT population).
Median dose 151.7 mg 8.5 mg
Julius S et al. Lancet. June 2004;363.
Dose minimum/maximum (0–160 mg) (0–10 mg)
VALUE: Primer Birleşik Kardiyak Son Nokta
14
12
10
8
6
4
2
0
Süre (ay)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
İlk o
lay g
eliş
en h
asta
ora
nı(%
)Valsartan-bazlı rejim
Amlodipin-bazlı rejim
HR = 1.03; 95% CI = 0.94–1.14; P = 0.49
Julius S et al. Lancet. June 2004;363.
Risk altındaki hasta
Valsartan
Amlodipin 7596
7649
7469
7459
7424
7407
7267
7250
7117
7085
6772
6732
6955
6906
6576
6536
5959
5911
3725
3765
1474
1474
6391
6349
Risk altındaki hasta
Valsartan
Amlodipin 7596
7649
7520
7527
7484
7496
7385
7383
7276
7267
7025
6994
7155
7136
6874
6843
6312
6273
3961
3981
1582
1563
6729
6682
VALUE: Tüm sebeplere bağlı ölüm
Süre (ay)0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
İlk o
lay g
erç
ekle
şen h
asta
ora
nı(%
)
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Valsartan-bazlı rejim
Amlodipin-bazlı rejim
HR = 1.04; 95% CI = 0.94–1.14; P = 0.45
Julius S et al. Lancet. June 2004;363.
VALUE: Tolerabilite
*Sıklığı >%3 ve tedavi grupları arasındaki fark >%1.† Ciddi olarak bildirilen
P değeri(%)(%)
0.045
<0.0001
<0.0001
<0.0001
2.02.4Atrial Fibrillasyon†
1.01.7Senkop†
6.23.5Hipokalemi*
Önceden bilinen yan etkiler
6.49.3Angina Pectoris*
3.14.4Angina Pectoris†
6.13.2Ödem Diğer*
6.88.8Diyare*
İlave sık görülen yan etkiler
14.513.4
12.915.2Başağrısı
14.316.5Başdönmesi
32.914.9Periferik Ödem
Amlodipin Valsartan
Yan etkiye bağlı ilaç kesilmesi
<0.0001
<0.0001
<0.0001
0.1197
<0.0001
<0.0001
<0.0001
BB+Diüretik
• BB’lerin KV son noktayı azaltma oranı diğer antihipertansiflerden daha azdır
• BB’ler CO’u ve renin salınımını baskılayarak KB’nı düşürmektedir.
• Diüretik kullanımına eşlik eden RAS aktivasyonunu zayıflatır
• Additif etki gösterir.
• Glukoz intoleransı, halsizlik ve seksüel disfonksiyon riskini artırır.
BB vs. Diğer antihipertansif ilaçlarDiüretik CCB RAS inhibitörleri
Tüm sebeplere bağlı mortalite
1.04 [0.91, 1.19] 1.07 [1.00, 1.14] 1.08 [0.95, 1.23]
Koroner arter hastalığı 1.12 [0.82, 1.54] 1.05 [0.96, 1.15] 0.90 [0.76, 1.06]
İnme 1.17 [0.65, 2.09] 1.24 [1.11, 1.40] 1.30 [1.11, 1.53]
Kardiovaskülermortalite
1.09 [0.90, 1.32] 1.15 [0.92, 1.46] 1.09 [0.92, 1.29]
Total KV olay 1.13 [0.99, 1.28] 1.18 [1.08, 1.29] 1.00 [0.72, 1.38]
Tedavinin kesilmesi 1.86 [1.39, 2.50] 1.20 [0.71, 2.04] 1.41 [1.29, 1.54]
Relatif Risk (%95 CI)
Thiazide + K tutucu diüretikler
• HCTZ ile K tutucu diüretik kombinasyonu hipokalemi riskini azaltır
• Spironolakton /HCTZ kombinasyonunun özellikle obes hastalarda etkinliği gösterilmiş.
• GFR>50 ml/dk/1.73 m2 olan hastalarda kullanılabilir
CCB (Dihidropiridin) + BB
• Additif etkilidir
• Felodipin ile metoprolol kombinasyonunda ödem sıklığı plasebo ile benzer düzeyde bulunmuştur
• Nondihidropiridin CCB ile kalp hızı ve av iletim sistemi üzerine olan additif etkileri nedeniyle kombine edilmez
ON TARGET Çalışması İlaçların Tamamen Kesilmesini Gerektiren Sebepler
Ram
N=8576
Ram + Tel
N=8502
Ram + Tel vs. Ram
RR P
Hipotansiyon 149 406 2.75 <0.0001
Senkop 15 29 1.95 0.032
Öksürük 360 392 1.10 0.1885
Diyare 12 39 3.28 0.0001
Anjioödem 25 18 0.73 0.30
Renal
Yetmezlik
60 94 1.58 0.0050
Diğer sebepler 2099 2495 1.20 <0.0001
Spesifik Kombinasyonlar
• Tercih edilen kombinasyonlar– RAS inhibitörü + diüretik
– RAS inhibitörü + CCB
• Kabul edilebilir olanlar– BB/Diüretik
– CCB(dihidropiridin)/BB
– CCB/Diüretik
– Thiazide diüretik/K tutucu diüretik
• Az etkin olanlar– ACEİ/ARB
– ACEİ/BB
– ARB/BB
– CCB(nondihidropiridin)/BB
– Santral etkili ajan/BB
Klinik Uygulama
• Tedavi monoterapi ile mi kombinasyon ile mi başlanmalıdır?
• 2 ilaç başlanacak ise ayrı ayrı tabletler halinde mi yoksa sabit doz kombinasyonu şeklinde mi başlanmalıdır?
VALUE (posthoc analiz)
• 6 ay içinde KB kontrolu sağlanmış 5006 valsartan ve amlodipin hastasının sonuçları KB kontrolu sağlanamayan hastalardan daha iyi
• SKB, yaş, cinsiyet, önceden KAH, inme ve diabet varlığı açısından eşdeğer
• KB kontrolünden sonraki 5 yıllık dönemde MI, inme ve mortalite her 2 grupta eşit
• Valsartan grubunda KY ile hastaneye başvuru az
• KB kontrolü ilaç tipinden bağımsız olarak sonlanım noktaları üzerinde önemli oranda yararlı etkiye sahip
INVEST
• 22576 hasta HT + KAH
• Verapamil ve atenolol bazlı rejimlerle tedavi
• Tüm sebeplere bağlı mortalite, non fatal MI ve inme üzerine etkisinin değerlendirilmesi
• DM, KBY veya KY varlığında trandolapril 2mg
• KB kontrolü için ilave antihipertansif
Kan basıncının kontrol altında olduğu vizit oranı ile klinik sonuçlar arasındaki ilişki
Mancia G et al. Hypertension 2007;50:299-305
INVEST(International Verapamil Trandolapril Study)
Valsartan vs Valsartan + HCTZ
• 9 çift kör, plasebo kontrollü, sabit doz kombinasyonu içeren çalışmanın metaanalizi
• Valsartan 80/160/320 mg
• Valsartan/HCTZ: 80/12.5, 160/12.5, 160/25, 320/12.5, 320/25 mg
• 8 haftalık sonuçlar
Komplike Olmayan Hipertansif Hastalara Basit Yaklaşım
The Simplified Treatment Intervention to Control Hypertension
STITCH-sonuç
• Hedef KB değerine ulaşan hasta oranı
• Kılavuz bazlı tedavi: %53
• Sabit doz kombinasyonu: %65
• Sabit doz kombinasyonu başlanan hastalarda ilave yan etki gözlenmemiş
Kullanılan antiHT İlaç Sayısı
39,5%
45,3%
2,0%
13,3%
2,5%
17,5%
42,9%
37,2%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
45%
50%
1 2 3 4
İlaç Sayısı
Erkek
Kadın
57,3%51,5% 53,1%
42,7%48,5% 46,9%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
1 2 3 ve üzeri
HT İlaç i le Kontrol Altında Değil
HT İlaç İle Kontrol Altında
Türk Hipertansiyon ve Böbrek Hastalıkları
Derneği, 2012
PatenT2
Tek Tablet Kombinasyonu
• Başlangıçta çoklu ilaç tedavisi gerekli ise,
• Monoterapi ile yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda,
• En önemli avantajı kullanım kolaylığı,
• Güvenli, etkin ve iyi tolere edilebilen kombinasyonlar KB kontrolünü daha kısa sürede sağlayabilir
• Tercih edilebilir ya da kabul edilebilir kombinasyonlar arasından seçim yapılmalıdır
• Komorbid durumlar, bireysel özellikler ve maliyet gözönünde bulundurulmalıdır
SONUÇ
• Kombinasyon tedavisi rutin kullanılabilir
• Tercih edilen ve kabul edilebilir olan kombinasyonlar kullanılmalıdır
• KB 20/10 mmHg veya daha fazla düşürülmesi gerekiyorsa kombinasyon tedavisi başlanması uygundur
• İlk kullanılan ilacın yan etkisini düzeltecek ikinci ilaç içeren kombinasyonlar tercih edilmelidir.
Top Related