Cisztás vesebetegségek: út az alapkutatástól a klinikai vizsgálatokig
Reusz György
Vázlat• Definiciók, klinikai kép
• A cisztaképzıdés kórélettana
• Klinikai következmények, vizsgálatok
Policisztás vesebetegségekARPKD ADPKD
PKHD1(génhordozás 1:65)
1:15.000gyermekkorban CVE
győjtıcsatorna…
PKD1>PKD21:500-1.000 (5% sporadikus)A CVE 4. leggyakoribb oka
CVE 50 (PKD1)-70 (PKD2) évesengyőjtıcsatorna, disztális nefron…
ARPKDA nagy vesék kitöltik a hasüreget.a 23-hétre született koraszülött nem sokkala születést követıen légzési elégtelenségbenexitált
A vese megnagyobbodott, a cortico-medullaris hatar nem elkülöníthetı
Egészséges vese metszlapja
ARPKD vere metszlapja
ARPKDA veseparenchyma helyét cysták foglalják el
ARPKD: Kongenitalis májfibrosis
A kóros fibrocystin protein (ld késıbb) a májat és a pancreastIs érinti
ARPKD klinikai kép
• Foetus – oligohidramnion, tüdı hipoplázia, Potter
tünetegyüttes, intrauterin elhalás
• Újszülött• Súlyos veseelégtelenség – légzési elégtelenség• Kevésbé súlyos vesemőködés zavar: hipertenzió,
elektrolit-, sav-bázis zavar, növekedési elmaradás• Normális GFR, enyhébb vesetünetek (hipertenzió,
elektrolit-, sav-bázis zavar, növekedési elmaradás)• A vesemőködés idıvel javulhat
Veseérintettség (folytatás)
• Az elsı hetekben hiponatrémia a csökkent Na visszaszívás következtében
• Csökkent koncentráló képesség (<500 mosmol/kg)
• Csökkent savanyítóképesség, acidózis
• Visszatérı pyuriás epizódok
• További eltérések: enyhe proteinuria, glükozuria, fokozott foszfát és magnézium vesztés
Fıbb extrarenális tünetek
• Májfibrózis– kialakulhat már kisdedkorban
– elsısorban vaszkuláris érintettséggel jár (portális hipertenzió)
– a parenchymás dekompenzáció csak késıbb alakul ki
– súlyos szövıdmények– Varix vérzés– Encephalopathia
– májtranszplantációra lehet szükség
Ultrahang vizsgálat
ARPKD-ben
Clin J Am Soc Nephrol5: 972–984, 2010
N=62
ADPKD
A retroperitoneumot kitöltı megnagyobbodott vesék Metszlapon a veseparenchyma helyétcysták foglalják el
ADPKD A veseérintettség fıbb következményei
Hipertóniaa megbetegedés elsı jele lehet
Hematuriaokozhatja kıképzıdés vagy ciszta ruptúra
Húgyúti fertızésA parenchyma fertızıdése nehezen gyógyul, tályog
képzıdéshez vezethet
Ciszta ruptúraa ciszták trauma hatására megrepedhetnek
Fontosabb extrarenális megnyilvánulások
Máj cisztákA legtöbb betegben tünetszegény, nagy májciszta fájdalmas lehet. Ruptúra veszélye fennáll
Szívbillentyő eltérésekMitralis, tricuspidalis és aorta billentyő prolapszus és regurgitáció
Intrakranialis aneurizmákA megrepedés veszélye a mérettıl függ. Negatív családi anamnézis
esetén elıfordulás mintegy 5%, poz. családi anamnézis esetén 22%
Vesicula seminalis ciszták39-60%-ban fordul elı. Az infertilitás veszélyét rejti magában
Preszimptomatikus diagnózis
• AD öröklıdésmenet
• ADPKD családban esetleges donor kivizsgálása
• Elıny
– Korai terápiás lehetıség (pl hipertónia)
– Lehetséges negatív hatás: biztosítás, foglalkoztatás
– Egyelıre nincs specifikus terápia ADPKD-ben
• ? Prenatalis diagnózis
• ? Preimplantációs genetikai vizsgálat
UH kritériumokADPKD diagnózisára PKD1 családban
életkor ciszták
< 30 Legalább 2 ciszta egyik, vagy mindkét vesében
30-59 Legalább 2 ciszta/vese
>60 Legalább 4 ciszta/vese
Legalább egy családtag ≤ 55 évesen ESDR
JASN 20:205, 2009, JASN 20:1833, 2009
UH kritériumokADPKD diagnózisára ismeretlen
genotípus esetén
életkor ciszták
15-39 Legalább 3 ciszta egyik vagy mindkét vesében
40-59 Legalább 2 ciszta/vese
>60 Legalább 4 ciszta/vese
Kizárható, ha:
≥40 < 2 ciszta
Nephronophthisis
Tubulointersticiális nefropátiaCiszták: a kéreg-velı határon, rendszerint
kevés, nem igazi „cisztás”vesebetegség!
Klinikum• Poliuria, polidipszia• Anémia• (Normotenzió)• Veseelégtelenség
kontroll 14 éves lány, nephronophthisis
13 éves fiú, nephronophthisis
Elfajulásos cysták CRF-ben
Idült veseelégtelenségben a fibrotizáló vesébencysták alakulnak ki
Vese carcinoma idültveseelégtelenségben
Multicystás vese
Cisztás vesebetegségek: Örökletes
• Policisztás vesebetegség – (AD, AR)
• Juvenilis nephronophtisis-medulláris cisztás vese ko mplexum
• Multiplex fejld ıdési rendellenességgel társuló ciszták• Autoszomális domináns
– Sclerosis tuberosa– von Hippel–Lindau betegség
• X kromoszómához kötött, domináns– Orofaciodigitalis szindróma, I-es típus
• Autoszomális recesszív: – Meckel syndroma, Jeune féle asphyxialó thorax dystro phia, – Zellweger cerebrohepatorenalis szndróma, – Goldston szindróma, etc. (glomerulocisztás vesebete gség az esetek zömében)
• Kromoszóma rendellenességek– 21 triszómia, 13 triszómia, 18 triszómia
Vázlat• Definiciók, klinikai kép
• A cisztaképzıdés kórélettana
• Klinikai következmények, vizsgálatok
ADPKD
A fehérjék és a cilium történet
Protein-protein kapcsolódás(decorin, biglycan, Toll receptor)
Protein-cukor kapcs. (selectin)
Ligand
kötıd
és
Ligand kötıdés,térbeli struktúra
Acrosomális reakciósorán Ca beáramlást indukál
Tyrosin (SH 1-4)PKA-C targetG protein akt.
Feszültség aktiváltCa/Na csatorna
IgG-szerő
(HGF receptor)
PKD1polycystin1
Tyrosin (SH 1-4)PKA-C targetG protein akt.
PKD2polycystin2
fibrocystinpolyductin
Annu. Rev. Physiol. 2009. 71:83–113
A mutációért felelıs fehérjékcsillókra lokalizálódnak
Bakeberg JL, et al. Epitope-tagged Pkhd1 tracks the processing, secretion and localization of fibrocystin. JASN. 2011;22:2266
A csilló-koncepció kibontása: a nephronphtisis történet
Nephronophtisis• Tubulointersticiális nefropáthia• Poliuria, polidipszia• Anémia• (Normotenzió)• Veseelégtelenség
• További jellemzık– Változó öröklıdésmenet, szindromatológia
• Joubert, Bardet Biedl– Társuló anomáliák
• Máj, • Kp idegrendszer• Retina• Szaglás• (Hallás)• Situs inversus• Kartagener szindróma
Nephronophtisis• Sokféleség
• … és ciliák
Egységesítı hipotézis
• Az örökletes cisztás betegségek oka:– a ciliákat felépítı fehérjék, illetve az ahhoz
kapcsolódó funkciók zavara
• Klinikai kép: függ attól, hogy az adott fehérje mely ciliákban fordul elı– evolúciós példák
– situs inversus, Kartagener– nephronophtisis átfedések
Légzırendszer Primér csomó Vese tubulus
szaglóhám retina ívjárat
Ciliabetegség és vese: „iránytévesztés”
Egészséges PKD
Sutter, JLCM 141:91, 2003Annu. Rev. Physiol. 2009. 71:83–113
A nefrocisztinek csillófehérjék
Nefrocisztin 1-10
IFT-80
Nefrocisztin 1,6,8, meckelin
Nefrocisztin 1,3,4,5,6,
RPGR, RPGRIP1
Tory K et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:1566-75.
Ciliabetegség és retina: transzportzavar
Ciliabetegség és központi idegrendszer: „iránytévesztés”, migrációs zavar
Madeline A Lancaster: Current Opinion in Genetics & Development 2009, 19:220–229
Tubulus sejt
Hipokampális neuronoksejttenyészetben
Ciliabetegség és központi idegrendszer: „iránytévesztés”, migrációs zavar
Vázlat• Definiciók, klinikai kép
• A cisztaképzıdés kórélettana
• Klinikai következmények, vizsgálatok
Terápiás perspektíva
Jelátviteli utak
Ca2+
Ca2+
PDE
Ca2+
ErbB
Reduced in PKDIncreased in PKD
Cl–
CFTR
PKA
Ca2+
PC1
PC2
ER
Gq
R
IP3
PLCγγγγ
PC2
SrcRas
B-Raf
MEK
TSC2/TSC1
Rheb
mTOR
PC1CAML
?
FC
Ca2+
OOOOCCCCSOCOOOOCCCCSOC
Nucleus
ERK
CP1247144-1
CyclinD
GiR V2R
AC-VI
ATP
Vasopressin
cAMP
Gs
Proteintranslation
mTOR inh CDK inh
Src inh
ErbBTKIs
MEK inh
CFTR inh
Triptolide
V2RA
Somatostatin
Beavatkozási célpontok
TORRES V: CJASN 2008; 3: 1212-18
Modell
PCK patkány
Pkd2WS25/-
egér
pcy egér
Humán betegség és állatmodellek
Wild type PCK0
1
2
pmol
/mg
wet
tiss
ue
*
Wild type Pkd2 -/WS250
1
2
3
pmol
/mg
wet
tiss
ue
*
Wild type pcy0
1
2
3
4
5pm
ol/m
g w
et ti
ssue *
cAMP
cAMP
cAMP
Humán
ARPKD
ADPKD
NPHP3
Torres V: 2007
Wang JASN 16:846, 2005
Vazopresszin antagonisták
∆∆∆∆F508/ ∆∆∆∆F508
CFTR gátlás:ADPKD és cisztás fibrózis együttes elıfordulása
enyhébb tünetekkel jár
O’Sullivan. AJKD 32:976,1998Xu. J Nephrol 19:529,2006
Vesetúlélés ADPKD-ban
Chapman et al: Clin J Am Soc Nephrol 3: 1197–1204, 2008.
Az ESRD kialakulása elıtt a vesemőködés sokáig megtartott
CRISPConsortium for Radiological Imaging in Studies of
Polycystic Kidney Disease
• Prospektív megfigyeléses vizsgálat
• Induláskor eGFR >70 ml/min
• Vajon a vese/cisztaméret változás– Milyen távon mutatható ki ill. követhetı– Mennyiben függ össze a vesefunkció-romlással
• Standardizált vizsgálati módszerek, mellyel az egyes vizsgálatok eredményei összevethetıek
A vese növekedése viszonylag rövid idıszak alatt kimutatható
Grantham NEJM 354:2122-2130, 2006
Tér
foga
t(m
l)
Log10 V
olu
me (m
l)2.2
2.6
3.0
3.4
3.8
Baseline Year 1 Year 2 Year 3
A: TKV
Time
Vol
ume
(ml)
0
1000
2000
3000
4000
5000
Age (years)10 15 20 25 30 35 40 45 50
A:TKVPiros= férfiakKék = nők
Log1
0 té
rfog
at (
ml)
Életkor (évek) Életkor (évek)
5.3 %Veseméret növekedés
évente
A vese mérete el ıre jelzi a növekedés ütemét
Grantham NEJM 354:2122-2130, 2006
Log10 MR K Vol3.
év
2.4
2.7
3.0
3.3
3.6
3.9
kiindulás2.4 2.7 3.0 3.3 3.6 3.9
�
�
�
�
�
�
�
�
�
��
�
�
�
�
��
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�� �
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
���
�
�
�
�
�
�
�
��
�
�
�
�
�
�
�
�
��
�
��
�
�
�
�
�
�
�
��
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
��
��
��
�
�
��
�
�
�
�
�
�
��
�
�
�
�
�
�
�
��
��
�
�
�
�
�
�
�
��
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
��
�
�
�
��
��
�
�
�
��
�
�
�
��
�
�
�
�
�
�
�
�
�
�
��
�
�
�
�
�
�
�
��
� ���
�
�
��
�
�
�
�
�
�
�
� �
A GFR és veseméretek közötti összefüggés
Chapman AD: Kidney International, Vol. 64 (2003), pp. 1035–1045
Cp
C=cyst P=parenchymaRule AD; JASN 2006:17; 854-862
CT
Cpi
Rule AD; JASN 2006:17; 854
Átmeneti vesetérfogat: parenchyma pusztulás?
Antiga L: Clin J Am Soc Nephrol 1: 754–760, 2006.
CRISP eredmények• Amennyiben a magasságra számított teljes
vesetérfogat (htTKV) >600 cm3
�75% esély CKD >III-ra 8 éven belül�A kiindulási htTKVhez viszonyított mért minden
100 cm3 növekmény htTVK = OR 1.48x hogy a CKD>III kialakul
• A mőködésromlás elhúzódó�GFR: az elsı 3 évben változatlan
�10.6% ill. 22.3% -os csökkenés 6 ill. 8 év után
CRISP következtetések
A veseméret változás
• jól nyomon követhetı
• a mőködés csökkenés erıs prediktora
• Olyan „helyettesítı végpont”, amely klinikai vizsgálatokban nagy valószínőséggel jelezheti a klinikai hatásosságot
CP1168671-16
ARPKDa veseméret és vesemőködésének összefüggései
Clin J Am Soc Nephrol 5: 972–984
Klinikai vizsgálatok
• HALT vizsgálat: ACEI & ACEI+ARB: lisinopril - telmisartan
• V2 receptor antagonisták: tolvaptan
• Somatostatin analógok: octreotide, lanreotide
• mTOR inhibitorok: sirolimus, everolimus
Összefoglalás• Az intervenciós vizsgálatok eredményei biztatóak
• Megválaszolatlan kérdések:– Mikor kezdıdjön a terápia?– A hosszú távú kezelés lehetséges mellékhatásai
mérlegelendıek• Mutagén, kancerogén, immunosuppreszív
• Ezzel szemben ismert PDK szövıdmények állnak– Hipertónia, balkamra hipertrófia, vesekövesség,
vérzés, UTI, agyi aneurizma
– Szoros követés szükségessége
Top Related