13

ONKOLOGIJA / novostileto XIX / št. 1 / junij 2015

Novosti v sistemskem zdravljenju bazalnoceličnega karcinoma

Janja Ocvirk

Povzetek

Večinoprimarnihbazalnoceličnihkarcinomov(BCK)zdravi-mokirurškoalipripovršinskihlezijahznekirurškimimeto-dami.Tveganjezaponovitevpovečujejovelikosttumorja,slabodefiniranimirobovilezije,agresivenhistološkipodtipinprejšnjaponovitev.Vnekaterihprimerihlahkotumoruničiokoljnatkiva(mišice,kosti,hrustanecitd.),zaradidolgotrajneodsotnostizdravljenjaaliagresivnostitumorja(lokalnonapre-dovalaoblikaBCK–lnBCK).VizjemnoredkihprimerihBCKnapredujevoddaljenatkiva(metastatskiBCK–mBCK).Privečkratnihlokalnihponovitvahalipriinvazijiokoljnih/od-daljenihstruktur(lnBCK/mBCK),kjerkirurgijain/aliobsevanjenistaprimerni,jepomembenmultidisciplinarnipristoppriobravnavibolnika.NenormalnaaktivacijasignalnepotiHedgehogjeodgovornazanastanekboleznipri90%BCK.SselektivnovezavonatransmembranskiproteinSMO(SmoothenedTransmembraneProtein)učinkovinavismodegibselektivnozaviranenormalnoaktiviranosignalnopot.VkliničniraziskavifazeII,ERIVANCEBCC,soporočalioučinkovitostitervarnostivismodegibapribolnikihzlnBCKinmBCK.Primarniciljraziskavejebilobjektivnideležodziva(popolniindelni),kotgajeocenilaneodvisnaustanovazapregled.Rezultatiraziskavesopokaza-li,dajebilobjektivniodgovordoseženpri33,3%bolnikovzmBCKin47,6%bolnikovzlnBCK.Kontrolabolezni (objektivniodgovor+stabilnabolezen)jebilapotrjenapri 94%bolnikovzmBCKin83%bolnikovzlnBCK.Po24tednihzdravljenja54%bolnikovzlnBCKniimelohisto-patološkihznakovbazalnoceličnegakarcinoma.Pozadnjihpodatkihjebilamedianatrajanjaobjektivnegaodgovora14,8mesecaprimBCKin26,2mesecaprilnBCK.VzpodbudnirezultatizdravljenjazvismodegibomvraziskavifazeIIkažejonabistvenozmanjšanjevelikostimultiplihlezijinštevilano-vonastalihlezijpribolnikihzGorlinovimsindromom.Najboljpogostineželeniučinkisobilimišičnikrči,spremembeokusa,izgubalasinutrujenost.

Uvod

Kožnirakjenajpogostejširakpričloveku.Kožajenajvečjiorgan,izpostavljenneposrednorazličnimdejavnikomizokolja(1).Kožnerakedelimonamelanomskirakinneme-lanomskerake.Razlikujejosevizvoru,potekuinprognozi.Nemelanomskikožniraknastanezmalignotransformacijokeratinocitov.Vožjempomenusemuvrščamolebazalnoce-ličnikarcinom (bazaliom,BCK)inploščatoceličnikarcinom (spinaliom), sajsodrugeoblike(karcinomMerklovihcelic,dermatosarcomaprotuberans,mycosisfungoides,Kaposijevsarkom…)redke(2).BCKpredstavljaokoli80%nemelanomskegakožnegaraka.NajboljpomembenetiološkidejavnikzanastanekkožnegarakajeizpostavljenostUV-sevanju.PolegtegaimajovečjetveganjezanastanekBCKsvetlopolti,svetlolasi,rdečelasi,ljudjessvetlimiočmi,tisti,kisoimeliopeklinevotroštvu,genskapredispozicija–GorlinovsindrominXeroderma

pigmentosum.Večjetveganjeimajotudibolnikiskroničnimivnetjikože,bolniki,kiprejemajoimunosupresivnozdravlje-nje.Tveganjepovečujejotudiizpostavljenostionizirajočemusevanju,kancerogenimsnovem,obiskovanjesolarijevinstarost(2–5).BCKsenajpogostejepojavljavpredeluglaveinvratu,vkar80%,trupuvokoli15%inv5%naokončinah.Zapostavitevdiagnozejepotrebnapatohistološkapotrditev.LočimovečhistološkihpodtipovBCK,insicer:nodularni,kijenajpogostejšitersepojavivokoli60%,površinskis30%inboljredkeoblikeinfiltrirativni,morfeiformni(sklerozantni)termetatipični(bazoskvamozni).BCKobičajnolokalnorasteinleredkozaseva.Nezdravljenlokalnonapredujeinvraščavsosednjestrukturetertkivainjihdestruira(4–7,9–10).Gledenanapovednedejavnikebolnikedelimovskupinezmajhnimalivelikimtveganjemzaponovitevbolezni.Slabinapovednidejavnikisovelikosttumorja,lokacijaosrednjenaobrazu,uhljihinsencih,slabakliničnaomejenost,podtipisklerozantni,infiltrativnitermetatipičniinpasevedažerekurentniBCK(3,6–7).

Zdravljenje

Najpogostejšezdravljenjejekirurškaodstranitev.Radikalnaekscizijashistološkopotrjeniminegativnimirobovizagotavljalokalnokontroloinstemozdravitev.Prinačrtovanjuvelikostirobovjetrebaupoštevatihistološkitip,velikostinlokalizacijotumorja.Rob2do3mmjezatipznizkimtveganjem,zatipezvisokimtveganjemzaponovitevpajepotrebenrob 3do4mm.PrinepopolnoizrezanihBCKlahkopričakujemoponovitev(3–7).Uspešennačinzdravljenjajetudiobse-vanje(radioterapija),pribolnikih,kineželijooperacije,jetaneradikana,oblokalnihponovitvah,priBCKnamestih,kjerbibilkirurškiposegmutialanten.Neuporabljamojeprimladihbolnikih,pribolnikihzGorlinovimsindromomaliXerodermopigmetosum(3,6–7).VzdravljenjupovršinskegaBCKseuspešnouporabljajotudidrugilokalninačinizdravljenja,kotsokrioterapija,laserskaablacija,kiretažainelektroresekcija,fotodinamičnaterapijaterlokalnaterapijazimiquimodomin5-fluorouracilom(3,6–7).Lokalninačinizdravljenjasouspešniinvvelikivečinibolni-kovzadoščajotudipriponovitvahbolezni.ŽalpaselahkorazvijetudimočnonapredovalaalisistemskorazširjenaoblikaBCK,kjerpalokalninačininisovečučinkovitialimogoči.NapredovalaoblikaBCK(nBCK),kiobsegalokalnonapredo-valo(lnBCK)inmetastatskoobliko(mBCK), dramatičnovplivanakakovostživljenjabolnika.Vnekaterihprimerihbolezninamrečnimožnoučinkovitozdravitiskirurškimposegomin/aliobsevanjemoziromabizdravljenjezoperacijopovzročiloznatnodeformacijoobrazaaliceloizgubofunkcijetkiva(amputacija,izgubaočesa)(3–7).MetastatskiBCKjezelomaligeninimaslaboprognozo.Medianapreživetjaje8do14mesecev,5-letnopreživetjejesamo10-odstotno (3,6–7,9–10).

ONKOLOGIJA / novosti

14

leto XIX / št. 1 / junij 2015

PriopredelitvinapredovaleoblikeBCKinposledičnoodloči-tvizazdravljenjesovpomočnaslednjikriteriji(13):

– Velikost–velikostlezije≥10mm; – Obseg–tumorvraščavokoljnatkivainstrukture; – Lega–zaradilegetumorjajekirurškozdravljenje/obse-vanjekontraindicirano;

– Pričakovanadeformacija/obolevnost–kirurškozdravlje-nje/obsevanjebivodilivznatnoobolevnostalideforma-cijoaliizgubofunkcije;

– Kirurškiposegneprimeren–kirurškiposegznamenomozdravitvenimogoč;

– Ponovitev–dvealivečponovitevlezijenaenakemmestu;

– Zasevki(metastaze)–razširitevvbezgavke,kosti,pljučaalidrugaoddaljenatkiva.

Kemoterapijanapredovaleoblikejeneučinkovita.NovostivsistemskemzdravljenjusoprineslaspoznanjaonenormalniaktivacijisignalnepotiHedgehoginrazvojučinkovinevismodegib(8,9).PrirazvojuBCKimapomembnovlogonenormalnaaktivacijasignalnepotiHedgehog(HH).Trenutnadognanjakažejo,dajeznotrajceličnasignalnapotHHsicerpomembenregulatordiferenciacijecelicintvorbeorganovmedembrionalnimrazvojem.NatančnouravnavanjesignalnepotiHHzagotavlja,datkivadosežejoustreznovelikostinlokacijoterohranja

polarnosttkivainceličnovsebino.VvečinitkivpriodraslihjesignalnapotHHneaktivna,vpletena jelevvzdrževanjealipopravilopoškodbtkivinkože,postembrionalnoregulacijoštevilamatičnihcelicterepitela,kisestalnoobnavljajo.VsignalnipotiHHsoključnielementiHhligand,receptorPTCH(Patchedprotein),transmebranskiproteinSMO (SmoothenedTransmembraneProtein)tertranskripcijskidejavnikiGLI (GliomaAssociatedOncogene).ZaviranjesignalnepotiHHuravnavatransmembranskipro-teinPTCH.KojeprisotenzunajceličniligandHh,tazvezavonaPTCHsprožisignaliziranjeprekSMO,kipovzročinor-malnoaktiviranjetranskripcijskihdejavnikovGLIinizražanjeciljnihgenovHedgehog.DednemutacijegenazaPTCH,kivodijodoizgubezaviralnefunkcijePTCH,soosnovnivzrokGorlinovegasindroma,avtosomnodominantnebolezni,prikateriobstajanagnjenostknastankumultiplih(večkratnih)BCKinpovečanotveganjezanastanekmeduloblastoma(8,11,12).

ZdravilovismodegibjeprviperoralniselektivnizaviralecsignalnepotiHedgehog(HPI-HedgehogPathwayInhibitor).SselektivnovezavonatransmembranskiproteinSMOzavreprocessignalizacijeposignalnipotiHHinzavirarasttumorja(Slika1).Opravljenistabilidvekliničniraziskavi,ERIVANCEBCCinSTEVIE,kjersobolnikeznapredovalimalimetastat-skimBCK,medkaterimisobilitudibolnikizGorlinovimsindromom,zdravilizvismodegibom.Vprvoraziskavoso

Slika 1. SignalnapotHedgehogindelovanjezdravilavismodegib

Okrajšave: HH(angl.Hedgehog)–signalnapotHedgehog,PTCH(angl.Patchedprotein)–receptorPTCH,SMO(angl.SmoothenedTransmembraneProtein)–transmebranskiproteinSMO,GLI(angl.GliomaAssociatedOncogene)–transkripcijskidejavnikiGLI

Neak�virana signalna pot HH

SMO

GLI

Mu�ran PTCH

Nenormalno ak�virana HH

SMO

ČEZMERNA celična rast in diferenciacija

Nenormalno ak�virana HH, zavrta z vismodegibom

Mu�ran PTCH

SMO vismodegib

ZAVRTA celična rast in diferenciacija

celično jedro

GLI GLI

PTCH

ODSOTNOST celične ras� in diferenciacije

15

ONKOLOGIJA / novostileto XIX / št. 1 / junij 2015

vključili104bolnike,vdrugopa1.229bolnikov.Ključnopreskušanjeučinkovitostizdravilavismodegibjepotekalovmednarodni,multicentričnikliničniraziskavifazeII:ERIVANCEBCC(SHH4476g).Raziskavaniimelakontrolneskupine,kernibilonavoljoučinkoviteprimerjalneterapije.VključenibolnikisoimelimBCK(bazalnoceličnikarcinom,kisejerazširilizkoževdrugedeletelesa,vključnozbezgav-kami,pljuči,kostmiin/alinotranjimiorgani)alilnBCK,skožnimispremembami,kinisobileprimernezaoperacijo(inoperabilne,večkratnoponovljene,kjerjebiloocenjeno,dakirurškiposegznamenomozdravitvenimogoč,alikjerbioperacijapovzročilabistvenodeformacijoaliobolevnost),inprikaterihradioterapijanibilauspešna,jebilakontrain-diciranaalineprimerna.ZasodelovanjevraziskavisobiliprimernitudibolnikizGorlinovimsindromom.Bolnikesozdravilizodmerkom150mgvismodegibanadan.Medianastarostibolnikovjebila62let.Primarniciljraziskavejebilobjektivnideležodgovora(ORR–objectiveresponserate),kotgajeocenilaneodvisnaustanovazapregled(IRF–inde-pendentreviewfacility).Objektivniodgovorjebilopredeljen

kotpopolnialidelniodgovor,določennadvehzaporednihocenjevanjih,medkaterimasominilivsaj4tedni.RezultatiraziskavepooceniIRFsopokazali,dajebilobjektivniodgovorpribolnikihzmBCK33,3-odstoten(n=33;95%IZ;19,2–51,8)inpribolnikihzlnBCK47,6-odstoten(n=63;95%IZ;30,5–56,0).Popolniodgovorjebilugotovljenpri14bolnikihzlnBCKoziroma22,2%.Nadalje54%bolnikovzlnBCKniimelohistopatološkihznakovbazalnoceličnegakarcinomapo24tednihzdravljenja(13,15).NakongresuASCO2014sopredstavilikončnoanalizopodatkovdolgotraj-negaspremljanjabolnikov,vključenihvraziskavoERIVANCEBCC,30mesecevpoprimarnianalizi.KončniizidiraziskavepooceniraziskovalcevsopokazaliznatnopovečanjetrajanjaobjektivnegaodzivanazdravljenjepribolnikihzlnBCK,kjersejemedianatrajanjaobjektivnegaodgovora(mDOR–mediandurationofresponse)potrojilavprimerjavisprimarnoanalizo:mDOR(lnBCK)=26,2(9,0–37,6)meseca.MedianatrajanjaobjektivnegaodgovorasejepovečalatudipribolnikihzmBCK:mDOR(mBCK)=14,8(5,6–17,0)meseca.Vismodegibjebistvenozmanjšaltumorskelezije,kotjihopredeljujeobjektivnastopnjaodgovora–zalnBCKpri60,3%bolnikov(95%IZ;47,2–71,7)inzamBCKpri48,5%bolnikov(95%IZ;30,8–66,2)(16)Medporočanimineželeni-miučinkijevečinaopredeljenihkotblagializmerni(stopnje1instopnje2).Neželeneučinkestopnje3soporočalipri

Slika 2. BCKnadesnemnartu,predpričetkomzdravljenjazvismodegibom

Slika 3. BCKpodvehciklihzdravljenja:opaznojezmanjšanjetumorja

Slika 4. BCKpo20tednihzdravljenjazvismodegibom

Slika 5. BCKpo32tednihzdravljenjazvismodegibom:videnjedoberodgovornazdravljenje

ONKOLOGIJA / novosti

16

leto XIX / št. 1 / junij 2015

približnotretjinibolnikov,medtemkosoneželeniučinkivišjestopnjezanemarljivi.Mednajpogostejšimineželenimiučinkistopnje3navajajoizguboteže(8,7%),mišičnekrče(5,8%)inutrujenost(3,8%)(13–15).Vanaliziprvih500bolnikovizraziskaveSTEVIEpaporočajooodgovorunazdravljenjev64,9%,odtega32,7%popolnihodgovorovin32,8%delnihodgovorov,mirovanjeboleznipajeimelo26,6%bolnikov(17).Sevedanajpoudarim,dajetoanalizaprvih500bolni-kovod1.229vključenihinsebodokončnirezultativerjetno

malorazlikovaliodteh.VzadnjoomenjenoraziskavosobilivključenitudibolnikiizSlovenije.Učinkovitostzdravljenjajerazvidnaizslik2–5,bolnika,kijepričelzdravljenjezvismodegibomvfebruarju2013injeprejel25ciklovzdravljenja.Zdravljenjezvismodegibomjeučinkovito,zzadovoljivimvarnostnimprofilominbolnikomznapredovalimalimeta-statskimBCKnudinovomožnostzdravljenjatam,kjerlokalninačinizdravljenjanisomogočialinisovečučinkoviti.

Tabela 1. OkvirnarazvrstitevpogostejšihekstrinzičnihinintrinzičnihdejavnikovpostopnjitveganjazarazvojKM(7)

Literatura

1. RakvSloveniji2011,Ljubljana:OnkološkiinštitutLjubljana,Epidemiologijainregisterraka,RegisterrakaRepublikeSlovenije,2014.

2. RidkyTW.Nonmelanomaskincancer.JAmAcadDermatol2007;57:484–501.

3. UpdateoftheGuidelineonBasalCellCarcinoma.DevelopedbytheGuidelineSubcommittee“BasalCellCarcinoma”oftheEuropeanDermatologyForumDostopnonawww.euroderm.org19.4.2014.

4. LearW,DahlkeE,MurrayCA.Basalcellcarcinoma:reviewofepidemiology,pathogenesis,andassociatedriskfactors.JournalofCutaneousMedicineandSurgery2007;11:19–30.

5. WallingHWetal.Aggressivebasalcellcarcinoma:presentation,pathogenesis,andmanagement.CancerMetastasisRev2004;23.389–402.

6. Clinicalpracticeguide:Basalcellcarcinoma,squamouscellcarci-noma(andrelatedlesions)–aguidefortheclinicalmanagementinAustralia.AustralianCancerNetwork2008.Dostopnonawww.cancer.org.au/skincancerguides19.4.2014.

7. NationalComprehensiveCancerNetwork(NCCN).ClinicalPracticeGuidelinesinOncology:BasalCellandSquamousCellSkinCancers.Verzija2.2014.Dostopnonawww.nccn.org/profes-sionals/physician_gls/f_guidelines.asp19.4.2014.

8. EpsteinEHetal.BasalcellCarcinomas:attackofthehedgehog.NatRevCancer2008;8:743–754.

9. MohanSV,etal.AdvancedBasalCellCarcinoma:EpidemiologyandTherapeuticInnovations.CurrDermRep2014;3:40–45.

10.McCuskerMetal.Metastaticbasalcellcarcinoma:prognosisdependendonanatomicsiteandspreadofdisease.EurJCancer2014;50:774–83.

11. ScalesSJetal.MechanismsofHedgehogpathwayactivationincancerandimplicationsfortherapy.TrendsPharmacolSci2009;30:303–312.

12.RubinLLetal.TargetingtheHedgehogpathwayincancer.NatRevDrugDiscov2006;5:1026–1033.

13. SekulicA,MigdenMR,OroAE,etal. Efficacy and safety of vismodegibinadvancedbasal-cellcarcinoma.NEnglJMed2012;366:2171–9.

14.TangJY,Mackay-WigganJM,AszterbaumM,etal.Inhibitingthehedgehogpathwayinpatientswiththebasal-cellnevussyndrome.NEnglJMed2012;366:2180–8.

15. SekulicAet.al.SurvivalofpatientsWithMetastaticBasalCellCarcinomaandDistantMetastases:TheEffectofVismodegib,aHedgehogPathwayInhibitor.Presentedatthe8thWorldCongressofMelanoma;July17–20,2013;Hamburg,Germany.

16. SekulicAetal.Long-termSafetyandEfficacyofVismodegibinpatientsWithAdvancedBasalCellcarcinoma:FinalUpdate(30-months)ofthePivotalERIVANCEBCCStudy.JClinOncol32:5s,2014(supp;abstr9013).

17.DrenoB,KunstfeldR,GrobJJetal.Vismodegib,aHedgehogPathwayInhibitor,inAdvancedBasalCellCarcinoma:aninterimAnalysisoftheSTEVIEin500patients.PresentedattheSocietyforMelanomaResearch2014;November13–162014;Zurich,Swicerland.