MASTER EN PAIDOPSIQUIATRIA
BIENIO 2007-2009
Influències genètiques en el gdesenvolupament normal i
l d lanormal del nen
Marta Ribasés Servei de PsiquiatriaServei de Psiquiatria
Hospital Universitari Vall d’Hebronemail: [email protected]
Influències genètiques en el desenvolupament normal i anormal del nen
CONCEPTES BÁSICS EN GENÈTICACONCEPTES BÁSICS EN GENÈTICA
TRASTORNS PSIQUIÀTRICS: MALALTIES MULTIFACTORIALS
EXEMPLES:EXEMPLES:
Dèficit d’atenció amb hiperactivitat
Trastorns de la conducta alimentària
Farmacogenètica
2007-2009
Genètica: Genètica: Conceptes Conceptes
BàsicsBàsics
2007-2009
2007-2009
2007-2009
2007-2009
2007-2009
2007-2009
2007-2009
2007-2009
2007-2009
2007-2009
23 cromosomes
Els gàmetsEls gàmets
23 cromosomes
23 23 23 cromosomes 23 cromosomes23 cromosomes
23 cromosomes
23 cromosomes23 cromosomes
23 cromosomes23 cromosomes
2007-2009
2007-2009
Àcid desoxiribonucleicADN
2007-2009
2007-2009
2007-2009
2007-2009
ATGCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATTTTCCGATGCCCAATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATCCCCCATGGAACTGAATGCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGAAGGATCCCCCATGGAACTGAATGCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATTTTCCGATGCCCAATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATCCCCCATGGAACTGAATGCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATTTTCCGATGCCCAATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATCCCCCATGGAACTGAATGCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATG
2007-2009
ACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCT
ATGCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACAG G G G GG G G G GCACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAG
G G GG G G G G G G GATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATTTTCCGATGCCC
2007-2009
ACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATTTTCCGATGCCC
ATGCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACAG G G G GG G G G GCACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAG
G G GG G G G G G G GATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATTTTCCGATGCCC
2007-2009
ACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATTTTCCGATGCCC
DNA Cromosoma 11
G TYR Gen TYR (118206 bases)
Proteina ProteinaTirosinasa
Tirosina Melanina
Tirosinasa
Fenotip
Tirosina Melanina
2007-2009 Pigmentació de pell i cabell
ATGCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACAG G G G GG G G G GCACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCEls gens GATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAG
G G GG G G G G G G G
Els gens malaltsATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGAT
ATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAG
malaltsGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATTTTCCGATGCCC
2007-2009
ACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATTTTCCGATGCCC
La Síndrome de DownLa Síndrome de Down
Augments en el material genètic:
2007-2009
trisomia del cromosoma 21
Trastorn de pànic i ansietat
15q24-26 Duplicació de la regió cromosòmica regió cromosòmica
15q24-26
2007-2009 Gratacòs et al.
La Síndrome de Williams-BeurenLa Síndrome de Williams Beuren
Control
ControlElastina Redució en el material
èti d l i
2007-2009
genètic: delecions
Esquizofrènia i psicosiq p
Deleció 22q11
2007-2009
Leucèmia mieloide crònicaLeucèmia mieloide crònica
Translocació de material Translocació de material genètic: intercanvi entre cromosoma 9 i 22
2007-2009
ATGCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACDelecióACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACAG G G G GG G G G GCACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCC
T Canvi de base
GATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAG
G G GG G G G G G G GA Inserció
ATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATTTTCCGATGCCC
2007-2009
ACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATTTTCCGATGCCCSNPs: Single Nucleotide Polymorphism: no funcional
funcional
Gen TYR
GACACAGATAGGACACACAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGTATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAAGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGA
GACACAGATAGGACACACAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGTATACGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAAGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGA GAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGA
GCCTGTGATATAAAGGTGAGATAGGTGAGATAATTCG
Proteina Tirosinasa
Tirosina MelaninaProteina Tirosinasa
GAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGAGATAGGTGAGATAATTCG
TirosinasaTirosinasa
AlbinismePi t ió d ll i b ll
2007-2009
Pigmentació de pell i cabell
2007-2009
2007-2009
Diagnòstic prenatalDiagnòstic prenatal
2007-2009
Teràpia gènica:
El DNA com a El DNA com a medicament
2007-2009
2007-2009
Trastorns psiquiàtrics: Trastorns psiquiàtrics: Malalties Multifactorials
2007-2009
ETIOLOGIA DELS TRASTORNS PSIQUIÀTRICS
Multifactorial
Factors ambientals: socialsculturals
Factors biològics: factors genètics
ALT RISC DE DESENVOLUPARLA MALALTIA
FACTORS GENÈTICS DE RISCF R GENÈ
FACTORS AMBIENTALSDE RISCF R B EN LFACTORS GENÈTICS
PROTECTORSFACTORS AMBIENTALSPOTECTORS
2007-2009BAIX RISC DE DESENVOLUPAR
LA MALALTIA
ETIOLOGIA DE LES MALALTIES COMPLEXES
Gen 1
mutacions en un gen causatiu
Gen 1
gen causatiuMALALTIES
MENDELIANESDominantRecessiu
Gen A
Lligat al Sexe
Gen A
Gen B
Gen CGen D
Factors ambientals
MALALTIES Gen CGen A
Gen En gens de predisposició
COMPLEXES
2007-2009
ETIOLOGIA DE LES MALALTIES COMPLEXES
2007-2009
s
ogèn
ique
s
fact
oria
ls
ties
Mon
o
ies
Mul
tif
Mal
alt
Mal
alti
FACTORS AMBIENTALS
2007-2009
Polimorfismes Polimorfismes Polimorfismes
gen 1 gen 2 gen 3
o risc de desenvolupar la malaltia
Individu genèticament susceptible
Factors ambientals
2007-2009 MALALTIES COMPLEXES
HI HA CERTA COMPONENT GENÈTICA?
100% genètic
100% ambiental
E t di E t di Estudis d’associació i lligament
Estudis epidemiològics
Di b tis Ansi t t Lli m nts
2007-2009
Diabetis tipus 1
Ansietat Lligamentstrencats
HI HA CERTA COMPONENT GENÈTICA?
1. Estudis de bessons
L’estimació de la concordança entre bessons monozigòtics i dizigòtics dóna una ideaç g gdel paper dels factors genètics en l’etiologia de la malaltia
2007-2009
HI HA CERTA COMPONENT GENÈTICA?
1. Estudis de bessons
L’estimació de la concordança entre bessons monozigòtics i dizigòtics dóna una ideaç g gdel paper dels factors genètics en l’etiologia de la malaltia
2. Estudis d’adopció
S’assumeix que les semblances entre els individus adoptats i els seus pares biològicses deuen a factors genètics, mentre que entre els individus adoptats i els seusfamiliars adoptius són deguts a factors ambientals
3. Estudis familiarsEs determina la freqüència de la malaltia en familiars d’individus afectes i familiarsd’individus no afectes, per tal d’estimar el risc relatiu de desenvolupar el trastornn us no af ct s, p r ta st mar r sc r at u s n o upar trastornen parents de primer grau d’individus afectes
DETERMINAR LA CONTRIBUCIÓ DELS FACTORS GENÈTICS, O HERETABILITAT I DELS FACTORS AMBIENTALS EN EL FENOTIP ESTUDIAT
2007-2009
HERETABILITAT, I DELS FACTORS AMBIENTALS EN EL FENOTIP ESTUDIAT
DEFINIR FENOTIP
¿component genètic ?Estudis de bessonsEstudis d’adopcióEstudis familiars
RECOLLIR MOSTRESParelles de germansNuclis familiars Famílies extensesCasos no relacionats
GENÈTICA DIRECTAIdentificació de fenotips anòmals en ratolí
Induïts per mutàgensMutants espontanisCasos no relacionats
ESTUDIS DE LLIGAMENTDeterminar regions cromosòmiques d’interes
Estudis de lligament
Mutants espontanis
Determ nar reg ons cromosòm ques d nteres
Anàlisi de gens candidats
Anàlisi de regions candidates
regions de sintènia humà-ratolí
ESTUDIS D’ASSOCIACIÓCas-controlT i f ili
GENÈTICA REVERSAModels transgènics
d l k k
humà ratolí
2007-2009
Trios familiars Models knock-out
Identificació de gens implicats en el fenotip estudiat
ESTUDIS D’ASSOCIACIÓ
Poblacional o cas-control Familiar
-Test de desequilibri en la transmissió (TDT)
- Risc relatiu d’haplotip (HRR)
Estratificación poblacional
Menor poder estadístic
Requereix una major mostra FALSOS POSITIUS
2007-2009
Trastorn per Dèficit Trastorn per Dèficit d’Atenció amb Hiperactivitat
(TDAH)
2007-2009
Trastorn per Dèficit d’Atenció amb Hiperactivitat (TDAH)
6-8% població en edat escolar i 3-6% adults
Símptomes principalsp p p
Dèficit d’Atenció: dificultats per atendre un (o diversos) estímuls i per mantenir l’atencióen una tasca que requereix temps, establir un ordre, escoltar, organitzar-se, planificar oiniciar qualsevol tasca Sovint perden u obliden objectes (abrics claus deures)iniciar qualsevol tasca. Sovint perden u obliden objectes (abrics, claus, deures)
Hiperactivitat: activitat física o vocal excessiva. Continu moviment de peus i mans, idificultat per realitzar activitats tranquil·les
Impulsivitat: manca d’autocontrol e incapacitat per inhibir conductes Sovint actuenImpulsivitat: manca d autocontrol e incapacitat per inhibir conductes. Sovint actuensense pensar, interrompen converses i els costa esperar el seu torn
Subtipus clínics
TDAH Hiperactiu-Impulsiu (<15%)TDAH Inatent (20-30%)TDAH Combinat (50-75%)
2007-2009
TDAH: Component Genètica
1.Estudis de bessonsMajor concordança entre bessons monozigòtics que entre dizigòtics:76% d’heretabilitat
Biederman et al. Lancet 2005
2007-2009
TDAH: Component Genètica
1.Estudis de bessonsMajor concordança entre bessons monozigòtics que entre dizigòtics:76% d’heretabilitat
2. Estudis familiarsRisc relatiu de 2 a 8 de desenvolupar el trastorn en familiars de primer grau d’individus amb TDAH
Biederman et al. Biological Psychiatry 2005
2007-2009
TDAH: Component Genètica
1.Estudis de bessonsMajor concordança entre bessons monozigòtics que entre dizigòtics:76% d’heretabilitat
2. Estudis familiarsRisc relatiu de 2 a 8 de desenvolupar el trastorn en familiars de primer grau d’individus amb TDAH
3. Estudis d’adopcióEls familiars biològics de pacients amb TDAH presenten un major risc de desenvolupar TDAH que els familiars de pacients amb TDAH adoptats
ETIOLOGIA COMPLEXA I MULTIFACTORIAL
2007-2009
TDAH: Component Genètica
Factors Genètics: Poligènic
Factors Ambientals:
àTabac durant l’embaràs
Abús d’alcohol durant l’embaràs
Context psicosocial desfavorable
Baix pes corporal en el moment del naixement
Gen A
Gen B
Gen CGen D
Gen A
Factors ambientals
TDAHGen A
Gen En gens de predisposició
2007-2009
TDAH en adults
TDAH infantil (iTDAH) TDAH adults (aTDAH)D H nf n ( D H)
30%
D H u ( D H)
Major risc de TDAH en fills de aTDAH que en familiars de iTDAH
Major risc de TDAH en familiars d’adolescents amb aTDAH que en familiars de iTDAH
TDAH més prevalent entre familiars de aTDAH que en familiars de pacients en que el trastorn remet
2007-2009
(Kessler et al 2005, Biederman et al 200, Barkley et al 2006)
TDAH: Objectius
Identificar gens implicats en la susceptibilitat del TDAH
Identificar gens comuns i/o específics de subtipus clínic
Identificar gens comuns i/o específics de iTDAH i aTDAH
SISTEMA SEROTONINÈRGIC
2007-2009
TDAH: Sistema Serotoninèrgic
Dades d’altres trastorns psiquiàtrics
Etiologia de diferents trastorns de conducta caracteritzats per impulsivitat i mancad’autocontrol (abús de drogues, conductes suïcides, bulímia, agressivitat...)
Estudis Bioquímics
Nivells reduïts de serotonina i de la recaptació d’aquest neurotransmissió enplaquetes de pacients amb ADHD
Alteracions en la concentració del metabolit serotoninèrgic 5HIIA en líquidcefaloraquidi associades a hiperactivitat, agressivitat i conductes impulsives
Depleció de triptòfan altera processos d’aprenentatge i memòria en controls sansDepleció de triptòfan altera processos d aprenentatge i memòria en controls sans
2007-2009
D d F lò i
TDAH: Sistema Serotoninèrgic
Dades Farmacològiques
Agonistes serotoninèrgics (SSRIs, antidepressius tricíclics o inhibidors de la MAO) redueixen la simptomatologia TDAH) p g
La serotonina participa en els efectes farmacològics dels psicoestimulants
Models Animals
Agonistes serotoninèrgics atenuen l’hiperactivitat del ratolí DAT-KORatolí knock-out 5HT1B (-/-) presenta hiperactivitat i agressivitat
Estudis d’associacióEstudis d associació
SCL6A4 (Kent et al 2002)
5HT2A (Zoroglu et al 2002, Levitan et al 2002, Quist et al 2000, Hawi et al 2002)
5HT1B (Hawi et al 2003, Quist et al 2003, Brooks et al 2006…)
TPH1 (Tang et al 2001, Li et al 2003)
MAOA (Manor et al 2003, Jiang et al 2001, Payton et al 2001…)
2007-2009
TDAH: Sistema Serotoninèrgic
2007-2009
TDAH: Sistema Serotoninèrgic
Receptores Serotoninèrgics
5HT1A , 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E, 5HT1F 5HT2A 5HT2B 5HT2C5HT1F, 5HT2A, 5HT2B, 5HT2C, 5HT3A, 5HT3B, 5HT4, 5HT5A, 5HT6, 5HT7
Transportador Serotoninèrgic
SLC6A4
Sintesis serotoninèrgicaSintesis serotoninèrgica
DDC, TPH1
Degradació serotoninèrgicaDegradació serotoninèrgica
MAOA, MAOB
2007-2009
TDAH: Sistema Serotoninèrgic
Transportador de serotoninaTransportador de serotoninaTransportador de serotonina Transportador de serotonina
Serotonina Serotonina Serotonina
Receptors de serotoninaReceptors de serotonina Receptors de serotonina
2007-2009
TDAH: Sistema Serotoninèrgic
Transportador de serotoninaTransportador de serotoninaT t d d t i
Serotonina Serotonina Serotonina
Transportador de serotoninaTransportador de serotonina Transportador de serotonina
Receptors de serotoninaReceptors de serotonina Receptors de serotonina
SEROTONINA (19 gens; 125 SNPs)
epto
rs
( g ; )
5HT1A (1) 5HT1B (2) 5HT1D (2) 5HT1E (7)
5HT1F (1) 5HT2A (24)5HT2B (4) 5HT2C (8)
SíntesiRec
e
5HT3A (4) 5HT3B (8) 5HT4 (15) 5HT5A (5)
5HT6 (2) 5HT7 (11) TPH1 (4) DDC (13)
MAOA (2) MAOB (5) SLC6A4 (4)
2007-2009
TransportadorDegradació
2007-2009
TDAH: Sistema Serotoninèrgic
Transportador de serotoninaTransportador de serotoninaT t d d t i
Serotonina Serotonina Serotonina
Transportador de serotoninaTransportador de serotonina Transportador de serotonina
Receptors de serotoninaReceptors de serotonina Receptors de serotonina
SEROTONINA (19 gens; 125 SNPs)
epto
rs
( g ; )
5HT1A (1) 5HT1B (2) 5HT1D (2) 5HT1E (7)
5HT1F (1) 5HT2A (24)5HT2B (4) 5HT2C (8)
SíntesiRec
e
5HT3A (4) 5HT3B (8) 5HT4 (15) 5HT5A (5)
5HT6 (2) 5HT7 (11) TPH1 (4) DDC (13)
MAOA (2) MAOB (5) SLC6A4 (4)
2007-2009
TransportadorDegradació
TDAH: Sistema Serotoninèrgic
CReceptores Serotoninèrgics
5HT1A , 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E, 5HT1F, 5HT2A, 5HT2B, 5HT2C, 5HT3A 5HT3B 5HT4 5HT5A 5HT6
CEPH HapMap data
129 SNP
LDselect softwarer2<0.85MAF>0.15
5HT3A, 5HT3B, 5HT4, 5HT5A, 5HT6, 5HT7
Transportador Serotoninèrgico
129 tagSNPs+
3 SNPs in exons
SLC6A4
Sintesis serotoninèrgica
132 SNPs
122 SNPDDC, TPH1
Degradació serotoninèrgica
122 SNPs(3 SNPlex pools)
SNPlex design pipeline
Genotype calls <90%MonomorphicNot in HWEMAOA, MAOB
100 SNPsNot in HWEIn LD with other SNPs
2007-2009
TDAH: Objectius
Identificar gens implicats en la susceptibilitat del TDAHg
Identificar gens comuns i/o específics de iTDAH i aTDAH
Identificar gens comuns i/o específics de subtipus clínic
SISTEMA SEROTONINÈRGIC
19 gens; 100 SNPs
2007-2009
Trastorn per Dèficit d’Atenció amb Hiperactivitat (TDAH)
TDAH adultsControls
GENS DE ÈPERSISTÈNCIA
TDAH infantils
2007-2009
Trastorn per Dèficit d’Atenció amb Hiperactivitat (TDAH)
TDAH adultsControls
GENS DE ÓREMISSIÓ
TDAH infantils
2007-2009
TDAH ADULT
Codom. Dominant Al.lelsCodom. Dominant Al.lels
Gen SNP P OR (95% CI) P OR (95% CI) P
TOTS
DDC rs6592961 0.0023 1.89 (1.31-2.72) 0.00067 1.61 (1.18-2.17) 0.0029
MAOB rs3027415 0.015 2.81 (1.38-5.72) 0.0041 1.89 (1.32-2.70) 0.00056
2007-2009 Correcció 15% FDR (P<0.00191)
TDAH ADULT
Codom. Dominant Al.lelsCodom. Dominant Al.lels
Gen SNP P OR (95% CI) P OR (95% CI) P
TOTS
DDC rs6592961 0.0023 1.89 (1.31-2.72) 0.00067 1.61 (1.18-2.17) 0.0029
MAOB rs3027415 0.015 2.81 (1.38-5.72) 0.0041 1.89 (1.32-2.70) 0.00056
TDAH INFANTIL
Codom. Dominant Al.lels
Gen SNP P OR (95% CI) P OR (95% CI) P
TOTS
DDC rs6592961 1.0e-05 2.22 (1.60-3.08) 1.6e-06 1.82 (1.39-2.44) 2.03e-05
2007-2009 Correcció 15% FDR (P<0.00191)
Trastorn per Dèficit d’Atenció amb Hiperactivitat (TDAH)
GENS DE PERSISTÈNCIA
DDC: Primer factor comú de susceptibilitat entre nens i adults amb TDAH CONTUNUÏTAT DEL DIAGNÒSTIC AL LLARG DE LA VIDA
MAOB: Factor de susceptibilitat implicat en TDAH adultMAJOR CÀRREGA GENÈTICA EN ADULTS
Identificar gens implicats en la susceptibilitat del TDAH
Identificar gens comuns i/o específics de iTDAH i aTDAH
Identificar gens comuns i/o específics de subtipus clínic
2007-2009
TDAH ADULT
Codom. Dominant Al.lels
Gen SNP P OR (95% CI) P OR (95% CI) P
TDAH COMBINAT
DDC 6592961 0 0026 2 09 (1 38 3 17) 0 00059 1 75 (1 25 2 50) 0 0018DDC rs6592961 0.0026 2.09 (1.38-3.17) 0.00059 1.75 (1.25-2.50) 0.0018
5HT2A rs7984966 0.0040 1.97 (1.30-2.99) 0.0012 1.61 (1.19-2.17) 0.0019
TDAH INFANTIL
Codom. Dominant Al.lels
Gen SNP P OR (95% CI) P OR (95% CI) PGen SNP P OR (95% CI) P OR (95% CI) P
TDAH COMBINAT
DDC rs6592961 0.00027 2.09 (1.45-3.01) 7.2e-05 1.72 (1.27-2.38) 0.00053
5HT2A Rs7322347 0.0092 1 1.69 (1.18-2.3) 0.0053 1.49 (1.16-21.92) 0.0015
TDAH INATENT
DDC 6592961 0 0028 2 71 (1 54 4 56) 0 00061 2 17 (1 37 3 33) 0 0014
2007-2009
DDC rs6592961 0.0028 2.71 (1.54-4.56) 0.00061 2.17 (1.37-3.33) 0.0014
Correcció 15% FDR (P<0.00191)
Trastorn per Dèficit d’Atenció amb Hiperactivitat (TDAH)
GENS DE PERSISTÈNCIA
DDC: Primer factor comú de susceptibilitat entre nens i adults amb TDAH CONTUNUÏTAT DEL DIAGNÒSTIC AL LLARG DE LA VIDA
MAOB: Factor de susceptibilitat implicat en TDAH adultMAJOR CÀRREGA GENÈTICA EN ADULTS
5HT2A: Factor de susceptibilitat implicat en TDAH subtipus combinatFACTORS GENÈTICS ESPECÍFICS DE SUBTIPUS CLÍNIC
2007-2009
Trastorn per Dèficit d’Atenció amb Hiperactivitat (TDAH)
Gen ?
Gen ? Factors ambientalsDDC
Gen ?
MAOBGen ?
MAOB n gens de predisposició
TRASTORNS PER DÈFICIT
D’ATENCIÓ AMB DDCGen ? HIPERACTIVITAT
5HT2A
5HT2A
2007-2009
2007-2009
2007-2009
F t èti d Factors genètics de Susceptibilitat en els
Trastorns de la Conducta Alimentàriam
2007-2009
Trastorns de la conducta alimentaria: definició i epidemiologia
Alteracions en la conducta alimentària i la percepció de la pròpia imatge
Rebuig a mantenir el pes dins els rangs de la normalitat
Por desmesurada a l’augment de pes corporal
Alteracions en el cicle menstrual
Segona dècada de la vida
Afecten en un 90% dels casos a població femeninaAfecten en un 90% dels casos a població femenina
Classificació clínica: Anorèxia Nerviosa (AN)
Bulímia Nerviosa (BN)
Obesitat
Trastorns alimentaris no especificats (EDNOS)
2007-2009
Classificació i diagnòstic: Anorèxia Nerviosa
l l ó l %Prevalença en població general: 0,5-1%
Inici: 10-25 anys
Tassa de mortalitat: 1-5%Tassa de mortalitat: 1 5%
Por desmesurada a l’increment de pes corporal
Distorsió de la imatge corporal
Rebuig a mantenir el pes per sobre els rangs mínims normals segons l’edat i alçada
S ió d l’ titSupressió de l’apetit
Presència d’amenorrea
Classificació: Anorèxia Nerviosa Restrictiva (ANR)
Anorèxia Nerviosa Purgativa (ANP)
2007-2009
Classificació i diagnòstic: Bulímia Nerviosa
Prevalença en població general: 3%
Inici: 20-25 anys
No presenta mortaldat associada
Independent del pes corporalIndependent del pes corporal
Episodis recurrents d’ingesta compulsiva
Sentiments de pèrdua de control sobre el comportament alimentari
Conductes compensatòries per evitar l’increment de pes corporal
Cl ifi ió B lí i N i P ti (BNP)Classificació: Bulímia Nerviosa Purgativa (BNP)
Bulímia Nerviosa no Purgativa (BNNP)
2007-2009
Trastorns de la conducta alimentaria: definició i epidemiologia
50% dels pacients amb AN desenvolupen BN en el decurs de la malaltia
30% dels pacients amb BN presenten una historia prèvia d’AN30% dels pacients amb BN presenten una historia prèvia d AN
50% dels pacients amb EDNOS presenten un historial previ d’AN o BN
Anorèxia nerviosa
Bulímia nerviosa
Trastorns alimentàris no especificats
Bulímia nerviosa
2007-2009
Brain derived Neurotrophic Factor Brain-derived Neurotrophic Factor (BDNF) i Trastorns de la Conducta
AlimentàriaAlimentària
?
2007-2009
Brain-derived Neurotrophic Factor/ Receptor Neurotrofic Tirosina Cinasa 2
Estudis bioquímics en pacients amb TCA
BDNF i NTRK2 s’expressen en els nuclis de l’hipotàlem considerats
centres de regulació de la conducta
Alteracions fenotípiques en models animals
galimentària i el pes corporal
BDNF
BDNF juga un paper modulador de la eficiència sinàptica a través
del control dels diferents sistemes de neurotransmissió prèviament de neurotransmissió prèviament
implicats en els TCA
Els nivells d’expressió de BDNFestan sota el control d’estrogens NTRK2
2007-2009
Molecular Endocrinology 15(10):1748–1757
Conditional Deletion Of Brain-Derived NeurotrophicFactor in the Postnatal Brain Leads to Obesity and Factor in the Postnatal Brain Leads to Obesity and HyperactivityMARIBEL RIOS, GUOPING FAN, CSABA FEKETE, JOSEPHKELLY, BRIAN BATES*, RALF KUEHN,RONALD M. LECHAN,AND RUDOLF JAENISCH
Exp Neurol. 1995 Feb;131(2):229-38
Characteristics of BDNF-induced weight lossEMBO J. 2000 Mar 15;19(6):1290-300.
BDNF l i b h i d l Characteristics of BDNF induced weight lossPELLEYMOUNTER MA, CULLEN MJ, WELLMAN CL
BDNF regulates eating behavior and locomotor activity in mice
KERNIE SG, LIEBL DJ, PARADA LF
PNAS December 21, 1999 vol. 96 no. 26 15239–15244
Brain-derived neurotrophic factor-deficient mice developaggressiveness and hyperphagia in conjunction with brainaggressiveness and hyperphagia in conjunction with brainserotonergic abnormalities
W. ERNEST LYONS , LAURA A. MAMOUNAS, GEORGE A. RICAURTE,VINCENZO COPPOLA, SUSAN W. REID, SUSAN H. BORA, CORNELIAWIHLER, VASSILIS E. KOLIATSOS, LINO TESSAROLLO
2007-2009
, ,
Brain-derived Neurotrophic Factor/ Receptor Neurotrofic Tirosina Cinasa 2
Estudis bioquímics en pacients amb TCA
BDNF i NTRK2 s’expressen en els nuclis de l’hipotàlem considerats
centres de regulació de la conducta
Alteracions fenotípiques en models animals
alimentària i el pes corporal
BDNF
BDNF juga un paper modulador de la eficiència sinàptica a través
del control dels diferents sistemes de neurotransmissió prèviament
BDNF està associat a altres trastorns psiquiàtrics i trets de personalitat
BDNF participa com a factor anorexigènic en la conducta alimentària i el pes corporal a través del seu receptor específic NTRK2
de neurotransmissió prèviament implicats en els TCA
de personalitat
BDNF participa en les respostes neuronals a diferents condicions
Els nivells d’expressió de BDNFestan sota el control d’estrògens
neuronals a diferents condicions ambientals com l’exercici físic i la restricció alimentàriaNTRK2
2007-2009
Trastorns de la Conducta Alimentària i BDNF:Hipòtesis i Objectius
1.1. Analitzar les regions cromosòmiques 11p13-14 i 9q22.1 1.2. Determinar “in silico” l’organització de BDNF1.3. Cribratge mutacional del gen BDNF
El gen BDNF contribueix en les alteracions de la conducta alimentària i el pes corporal
1.4. Determinar la participació dels SNPs en els TCA1.5. Determinar els nivells plasmàtics de BDNF
alimentària i el pes corporal característics dels TCA
2007-2009
Trastorns de la Conducta Alimentària i BDNF
1.1. Analitzar les regions cromosòmiques 11p13-14 i 9q22.11.2. Determinar “in silico” l’organització de BDNF1.3. Cribratge mutacional del gen BDNF
El gen BDNF contribueix en les alteracions de la conducta alimentària i el pes corporal g g
1.4. Determinar la participació dels SNPs en els TCA1.5. Determinar els nivells plasmàtics de BDNF
alimentària i el pes corporal característics dels TCA
2007-2009
Trastorns de la Conducta Alimentària i BDNF
1.1. Analitzar les regions cromosòmiques 11p13-14 i 9q22.11.2. Determinar “in silico” l’organització de BDNF1.3. Cribratge mutacional del gen BDNF
El gen BDNF contribueix en les alteracions de la conducta alimentària i el pes corporal g g
1.4. Determinar la participació dels SNPs en els TCA1.5. Determinar els nivells plasmàtics de BDNF
alimentària i el pes corporal característics dels TCA
Duplicació de la Duplicació de la regió cromosòmica
15q24-26
2007-2009
Trastorns de la Conducta Alimentària i BDNF
1.1. Analitzar les regions cromosòmiques 11p13-14 i 9q22.1 1.2. Determinar “in silico” l’organització de BDNF1.3. Cribratge mutacional del gen BDNF mitjançant SSCA
El gen BDNF contribueix en les alteracions de la conducta alimentària i el pes corporal
1.4. Determinar la participació dels SNPs en els TCA1.5. Determinar els nivells plasmàtics de BDNF
alimentària i el pes corporal característics dels TCA
11
11
9
9
BDNF NTRK2
2007-2009
Trastorns de la Conducta Alimentària i BDNF
1.1. Analitzar les regions cromosòmiques 11p13-14 i 9q22.1 1.2. Determinar “in silico” l’organització de BDNF1.3. Cribratge mutacional del gen BDNF
El gen BDNF contribueix en les alteracions de la conducta alimentària i el pes corporal
11p13-14
g g1.4. Determinar la participació dels SNPs en els TCA1.5. Determinar els nivells plasmàtics de BDNF
alimentària i el pes corporal característics dels TCA
11p13-14
2764
0719
2770
7605
gi.37541814
DNF
1-3 4-7 8-9 10 11-13
BD
2007-2009
Trastorns de la Conducta Alimentària i BDNF
1.1. Analitzar les regions cromosòmiques 11p13-14 i 9q22.1 1.2. Determinar “in silico” l’organització de BDNF1.3. Cribratge mutacional del gen BDNF
El gen BDNF contribueix en les alteracions de la conducta alimentària i el pes corporal g g
1.4. Determinar la participació dels SNPs en els TCA1.5. Determinar els nivells plasmàtics de BDNF
alimentària i el pes corporal característics dels TCA
95 pacients amb TCA-374T>A-270C>T 196G>A (Val66Met)ANR 44%8%
-256G>AANP
2007-2009
ANP
2007-2009
2007-2009
ATGCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACAG G G G GG G G G GCACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAG
G G GG G G G G G G GATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATTTTCCGATGCCC
2007-2009
ACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATTTTCCGATGCCC
Trastorns de la Conducta Alimentària i BDNF
1.1. Analitzar les regions cromosòmiques 11p13-14 i 9q22.1 1.2. Determinar “in silico” l’organització de BDNF1.3. Cribratge mutacional del gen BDNF
El gen BDNF contribueix en les alteracions de la conducta alimentària i el pes corporal
1.4. Determinar la participació dels SNPs en els TCA1.5. Determinar els nivells plasmàtics de BDNF
alimentària i el pes corporal característics dels TCA
Trastorns de conducta alimentària (TCA)Anorèxia nerviosa restrictiva (ANR)
A è i i ti (ANP)Trastorns de conducta alimentària (TCA) Anorèxia nerviosa purgativa (ANP)
Bulímia nerviosa (BN)
2007-2009
Trastorns de la Conducta Alimentària i BDNF
1.1. Analitzar les regions cromosòmiques 11p13-14 i 9q22.1 1.2. Determinar “in silico” l’organització de BDNF1.3. Cribratge mutacional del gen BDNF
El gen BDNF contribueix en les alteracions de la conducta alimentària i el pes corporal
1.4. Determinar la participació dels SNPs en els TCA1.5. Determinar els nivells plasmàtics de BDNF
alimentària i el pes corporal característics dels TCA
270C T V l66M-270C>T Val66Met
143 pacients amb TCA i 112 controls(26 ANR, 36 ANP i 70 BN)
2007-2009
Trastorns de la Conducta Alimentària i BDNF
1.1. Analitzar les regions cromosòmiques 11p13-14 i 9q22.1 1.2. Determinar “in silico” l’organització de BDNF1.3. Cribratge mutacional del gen BDNF
El gen BDNF contribueix en les alteracions de la conducta alimentària i el pes corporal
1.4. Determinar la participació dels SNPs en els TCA1.5. Determinar els nivells plasmàtics de BDNF
alimentària i el pes corporal característics dels TCA
270C T V l66M-270C>T Val66Met
143 pacients amb TCA i 112 controls(26 ANR, 36 ANP i 70 BN)
67,3%
ValP=0,002 32,7%
MetP=0,005; OR=2,73,8%57,8%38,4%ANR (n =26)
Met/MetVal/MetVal/Val
84,2% 15,2%3,6%23,2%73,2%Controls (n =112)
Mol Psychistry. 2003; 8(8): 745-51
2007-2009
Trastorns de la Conducta Alimentària i BDNF
1.1. Analitzar les regions cromosòmiques 11p13-14 i 9q22.1 1.2. Determinar “in silico” l’organització de BDNF1.3. Cribratge mutacional del gen BDNF
El gen BDNF contribueix en les alteracions de la conducta alimentària i el pes corporal
1.4. Determinar la participació dels SNPs en els TCA1.5. Determinar els nivells plasmàtics de BDNF
alimentària i el pes corporal característics dels TCA
Itàlia1142 pacients amb TCA i 510 controls(753 AN, 347 ANR, 308 ANP i 389 BN)
França Framework VAnglaterra “Factors in healthy eating”Alemanya Espanya
78,5%78,1%78,2%
ValP<0,001P=0,003P=0,012
21,5%21,9%21,8%
MetP=0,003; OR=1,37P=0,004; OR=1,43P=0,035; OR=1,29
3,7%4,9%2,9%
35,6%34.0%37,7%
60,7%61,1%59,4%
AN (n =753) ANR (n = 347)ANP (n = 308)
Met/MetVal/MetVal/Val
82,8% 17,2%3.0%28,4%68,6%Controls (n =510)
76,5%
ValP<0,001 23,5%
MetP<0,001; OR=1,594,9%37,3%57,8%BN (n =389)
Met/MetVal/MetVal/Val
2007-2009
83,9% 16,1%2,2%27,8%70.0%Controls (n =403)
Hum Mol Genet. 2004;13(12):1205-12
Problemes d’estratificació de la mostra
L’estratificació poblacional pot actuar com a factor de confusió en els estudis d’associació quan les poblacions comparades són genèticament diferents
Solucions:Procurar que casos i controls tinguin el mateix origen ètnic, sexe i edatTestar la subestratificació poblacionalEstudis d’associació familiar
Al·lel transmès (cas)
M1 M2 M1 M2
versus
Al·lel no transmès (control)
M1M1
2007-2009
M1M1
Trastorns de la Conducta Alimentària i BDNF
1.1. Analitzar les regions cromosòmiques 11p13-14 i 9q22.1 1.2. Determinar “in silico” l’organització de BDNF1.3. Cribratge mutacional del gen BDNF
El gen BDNF contribueix en les alteracions de la conducta alimentària i el pes corporal
1.4. Determinar la participació dels SNPs en els TCA1.5. Determinar els nivells plasmàtics de BDNF
alimentària i el pes corporal característics dels TCA
453 trios familiars453 trios familiars(219 ANR, 140 ANP i 94 BN) Test de desequilibri en la transmissió
Transmés/no transmésItàlia
França-270C/Met66 -270C/Val66-270T/Val66-270T/Met66
74/5163/8715/162/0
P=0,019 ++P=0,025 --P=0,43P=0 08
FrançaAnglaterra Framework VAlemanya “Factors in healthy eating”ÀustriaEslovènia 270T/Met66 2/0 P=0,08Espanya
Eur J Hum Genet. 2005; 13(4): 428-434
2007-2009
Endofenotips
VARIABLES QUALITATIVES
malaltia/no malaltia
VARIABLES QUANTITATIVES
- Trets quantitatius associats a una malaltia/no malaltia
M1M2
Trets quantitatius associats a una major severitat del trastorn
- Trets de personalitat - Trets psicopatològics - Resposta a tractaments
M1M2
2007-2009
Trastorns de la Conducta Alimentària i BDNF
1.1. Analitzar les regions cromosòmiques 11p13-14 i 9q22.1 1.2. Determinar “in silico” l’organització de BDNF1.3. Cribratge mutacional del gen BDNF
El gen BDNF contribueix en les alteracions de la conducta alimentària i el pes corporal
1.4. Determinar la participació dels SNPs en els TCA1.5. Determinar els nivells plasmàtics de BDNF
alimentària i el pes corporal característics dels TCA
-270C>T Val66MetÍ d d l í (B )Índex de massa corporal mínim (BMImin)
Índex de massa corporal màxim (BMImax)
Edat d’inici de pèrdua de pes corporal
Val/Val (n =72) Val/Met o Met/Met (n=53)BMI mínim (kg/m2) 17,95 ± 3,2 16,51 ± 2,5 P=0,006
-270C/-270C (n=262)
-270C/-270T o -270T/-270T (n=18)
Edat d’inici (anys)BMI màxim (kg/m2)
18,1 ± 4,626,0 ± 4,9
15,9 ± 2,023,6 ± 3,7
P = 0,001P = 0,018
2007-2009
Trastorns de la Conducta Alimentària i BDNF
1.1. Analitzar les regions cromosòmiques 11p13-14 i 9q22.1 1.2. Determinar “in silico” l’organització de BDNF1.3. Cribratge mutacional del gen BDNF
El gen BDNF contribueix en les alteracions de la conducta alimentària i el pes corporal
1.4. Determinar la participació dels SNPs en els TCA1.5. Determinar els nivells plasmàtics de BDNF
alimentària i el pes corporal característics dels TCA
l)
Nivells de BDNF en plasma
M ( / l) 0
100
120
BDN
F (n
g/m
l
FenotipMitjanes (ng/ml)
X ± SD 2P
TCA (n=118)AN ( 54)
44,2 ± 24,246 7 ± 25 0
P< 0,0005P 0 0005 40
60
80
asm
àtic
de
B
AN (n=54)BN (n=64)Controls (n=68)
46,7 ± 25,042,0 ± 23,416,4 ± 5,7
P< 0,0005P< 0,0005
20
40
Niv
ells
pla
2007-2009
AN BN Controls
Trastorns de la Conducta Alimentària i BDNF
1.1. Analitzar les regions cromosòmiques 11p13-14 i 9q22.1 1.2. Determinar “in silico” l’organització de BDNF1.3. Cribratge mutacional del gen BDNF
El gen BDNF contribueix en les alteracions de la conducta alimentària i el pes corporal
1.4. Determinar la participació dels SNPs en els TCA1.5. Determinar els nivells plasmàtics de BDNF
alimentària i el pes corporal característics dels TCA
)
100
120
DN
F (n
g/m
l)
-270C>T Val66Met
60
80
smàt
ic d
e BD
Nivells de BDNF en plasma (ng/ml)
Mitjanes
20
40
Niv
ells
pla
GenotipMitjanesX ± SD 2P
-270 C/C (n=107)-270 C/T o -270 T/T (n=11)
45,9 ± 24,2 26 9 ± 17 2
P=0,01
2007-2009
-270C/C -270C/T -270T/T
270 C/T o 270 T/T (n 11) 26,9 ± 17,2
1. Selecció del fenotip complex que volem estudiar
2. existeixen factors genètics implicats? (bessons, adopcions i familiars)
3. Selecció de gens candidats a partir de la fisiologia de la
malaltia
sino
4. Estudi cas-control
malaltia
Fals negatiu?
Ampliar la mostra?
5. Estudi familiar
6 Estudi de trets quantitatius d’interès
no associació associació
Ampliar la mostra? 6. Estudi de trets quantitatius d interès
7. Estudis d’funcionals
no associació associacióFals positiu
2007-2009
. E u fun n
8. Estudis bioquímic
9. Neuroimatge
p
Trastorns de la Conducta Alimentària i BDNF
Gen ?
Gen ?
BDNFGen ?
BDNF
Factors ambientals
TRASTORNS DE LA CONDUCTA BDNF
Gen ?n gens de predisposició
LA CONDUCTA ALIMENTÀRIA
¿Interacció entre gens? g¿Efectes epistàtics?
2007-2009
Transportador de Serotonina i Transportador de Serotonina i Trastorns de la Conducta
AlimentàriaAlimentària
?
2007-2009
Trastorns de la Conducta Alimentària i Serotonina
Neurotransmissor monoaminèrgic amb un paper essencial en funcionsbiològiques, fisiològiques i conductuals
Acció mediada per la unió de la serotonina a diferents receptorsserotoninèrgics i finalitza amb la seva recaptació a través del transportadorpresinàptic 5HTTp p
2007-2009
Trastorns de la Conducta Alimentària i Serotonina
í
Estudis clínics i farmacològics indiquen que el sistema serotoninèrgic participa en la ingesta calòrica, el dejuni i la sacietat
HO
NH2Estudis del plasma, líquid cefalorraquidi en
pacients amb TCA
Alteracions fenotípiques en models animals:- mutant espontani anx/anx
Knock out 5ht2c i 5ht4
NH
Estudis d’associació poblacionals i familiars
El sistema serotoninèrgic està associat a altres trastorns
- Knock-out 5ht2c i 5ht4
Hpsiquiàtrics i trets de personalitat
El sistema serotoninèrgic juga un paper essencial en el control de la conducta alimentària a través de la inhibició de la ingesta i la
reducció del pes corporal
2007-2009
reducc ó del pes corporal
Interacció entre BDNF i el Transportador de Serotonina 5HTT
5HTTLPR L/S
T5H
TT
El BDNF i 5HTT BDNF
-L/L SEROTONINA
Els gens BDNF i 5HTT participen conjuntament en
les alteracions de la conducta alimentària i el pes corporal
característics dels TCA
Determinar fenòmens epistàtics entre els gens BDNF i 5HTT en els TCA
2007-2009
característics dels TCA 5HTT en els TCA
Interacció entre BDNF i el Transportador de Serotonina 5HTT
BDNF Met66+
Susceptibilitat
5HTTLPR L/L
++ ++ ++
genètica en els TCA
+ activitat serotoninèrgicaserotoninèrgica
2007-2009
Interacció entre BDNF i el Transportador de Serotonina 5HTT
bl P ( % )Variable LogV P OR (95% IC)
Model 1Val66Met5HTTLPR
-172,14 P=0,027 2,04 (1,2-3,5)1 01 (0 3 1 8)5HTTLPR 1,01 (0,3-1,8)
Model 2Val66Met5HTTLPR
-268,81 P=0,008 1,47 (0,8-2,7)0 67 (0 3 1 3)5HTTLPR
Val66Met*5HTTLPR0,67 (0,3-1,3)4,17 (1,06-6,4)
Test de raó de versemblança
-2(LogV model 1 –LogV model 2)versemblança LogV model 2)4,64 P=0,03
Gen ?
Gen ?Factors ambientals TRASTORNS NTRK2NTRK2 Gen ?
BDNFGen ?
BDNF
Gen ?n gens de
predisposició
ambientals TRASTORNS DE LA
CONDUCTA ALIMENTÀRIA
NTRK2
*5HTT*5HTT
2007-2009
Gen ? predisposició
Interacció entre BDNF i el Transportador de Serotonina 5HTT
Nivells 5HTTLPR L/L
BNBN
Nivells de BDNF
++BDNF
Met66
++
ANPANPMet66 Nivells ANRANR
M t66
++++
Nivells de BDNF
de BDNFMet66
2007-2009
tiolò
gic Exercici físic
Nivells d’estrògensRestricció alimentària
Mod
el E
t
Senyalització BDNF/NTRK2 a l’hipotàlem
+
men
tària
:
5HTT en individus 5HTTLPR L/L
-
duct
a A
lim
+ activitat serotoninèrgica
e la
Con
d
Fenòmens epistàtics BDNF-5HTT+
+
RESTRICCIÓ ALIMENTÀRIA+
stor
ns d
e RESTRICCIÓ ALIMENTÀRIASENSACIÓ DE GANA
+-
Factors genèticsFactors psicològicsFactors sociocultural
2007-2009
Tras
TRASTORNS DE LA CONDUCTA ALIMENTÀRIA
Problemes en l’estudi de les malalties complexes
Heterogeneïtat genètica:
Heterogeneïtat de loci
Heterogeneïtat al·lèlica
Epistasi o interacció gen-gen (additiva o multiplicativa)
I t ió bi tInteracció gen-ambient
Baixa penetrància:
Factors genètics comuns a la població general amb un efecte moderatg p g
Existència de fenocòpiesDefinició del fenotip a estudiar: criteris diagnòstics
Comorbiditat amb altres malalties psiquiàtriques
Teixit d’interès
2007-2009
Aspectes a considerar
Necessitat d’obtenir moltes mostres (centenars!!!): casos, controls i trios
Freqüència del factor de risc 15%
CAS/CONTROL Casos/controls Poder estadísticRisc relatiu 2.0 200/200 80% Risc relatiu 1.7 400/400 83%Risc relatiu 1.5 700/700 82%
TRIOS FAMILIARS Trios Poder estadísticRisc relatiu 2.0 200 85%Risc relatiu 1.7 300 81%Risc relatiu 1 5 500 80%
Fenotips clars, criteris diagnòstics estrictes ( per reduir l’heterogeneïtat)
Aparellar casos-control per sexe edat i ètnia (1:1)
Risc relatiu 1.5 500 80%
Aparellar casos control per sexe, edat i ètnia (1:1)
Obtenció d’informació associada al trastorn estudiat (TCI-R, SCL-90R, resposta a tractaments...)
Obtenció de sèrum o plasma per estudis bioquímics posteriors
2007-2009
p p q p
UTILITAT CLÍNICA DE L’ESTUDI DE L ESTUDI DE
POLIMORFISMES GENÈTICS EN MALALTS EN EN MALALTS EN TRACTAMENT DE
MANTENIMENT AMB MANTENIMENT AMB METADONA A CATALUNYA
2007-2009
Tractament de Manteniment amb Metadona
Clorhidrat de metadona: agonista opiaci d'administració oral
Utilitzat en programes de tractament de dependència a l’heroïnaUtilitzat en programes de tractament de dependència a l heroïna,neutralitzant l'eufòria i evitant l’aparició del síndrome d’abstinència
Revolució en l’abordatge terapèutic:
• Augmenta el temps de retenció en el tractament i reinserció social
• Redueix el consum d’heroïna les sobredosis i la mortalitatRedueix el consum d heroïna, les sobredosis i la mortalitat
• Disminueix les conductes delictives i marginació
• Redueix el risc de malalties de transmissió
• Permet mantenir al pacient en contacte amb xarxa sanitària
2007-2009
Variablilitat en la resposta :Toxicitat i Eficàcia
Estat nutricional Exercici Físic Altres tractaments farmacològics
S Ed t T b R l ió T t P i t
FACTORES AMBIENTALES
Sexe Edat Tabac Relació Terapeuta-Pacient
Dieta Alcohol Suport social
Reaccions Dosi eficaç Baixa eficàciaReaccions adverses i tòxiques
Dosi eficaç Baixa eficàcia terapèutica
Funció hepàtica Malalties comòrbides
Funció renal Factors genètics
2007-2009
FACTORES BIOLÒGICS
Variabilitat en la Resposta: Factors Genètics
FACTORS FACMACOCINÈTICS Absorció, distribució, metabolisme i excreció
2 etilideno-1,5-Dimetil-3,3 Difenilpirrolidina (EDDP)
2 Etil, 5 Metil, 3,3Difenilpirrolidina (EMDP)
Metadona
N-desmetilació N-desmetilació
CITOCROM P450 (CYP)CYP1A2 CYP2D6CYP1A2 CYP2D6CYP2B6 CYP3A4CYP2C9 CYP3A5CYP2C19
ÀFACTORS FARMACODINÀMICS Efectes bioquímics i fisiològics i mecanismes específics d’acció
Receptors opiacis (m, d, k)Receptors dopaminèrgics Receptors serotoninèrgics
2007-2009
Variabilitat en la Resposta: Factors Genètics
FACTORS FACMACOCINÈTICS Absorció, distribució, metabolisme i excreció
2 etilideno-1,5-Dimetil-3,3 Difenilpirrolidina (EDDP)
2 Etil, 5 Metil, 3,3Difenilpirrolidina (EMDP)
Metadona
N-desmetilació N-desmetilació
CITOCROM P450 (CYP)CYP1A2 CYP2D6CYP1A2 CYP2D6CYP2B6 CYP3A4CYP2C9 CYP3A5CYP2C19
Augment de funció Reducció de funcióPOLIMORFISMESMAJOR CAPACITAT METABÒLICA DE
LA METADONAMENOR CAPACITAT METABÒLICA DE LA METADONA
POLIMORFISMES
Ult à id Rà id I t di L t Ult l t
2007-2009
Ultraràpids Ràpids Intermedis Lents Ultralents
Polimorfismes Implicats en el Metabolisme de la Metadona
50wt/wt
[ ] Metadona activa
P li fi d0 24h12
30%Polimorfismes de reducció de funció
wt/mt50
0 24h12
wt/mt
65%24h12
50
mt/mt
> intoxicació0 24h12
METABOLIZADORS
99%
2007-2009
METABOLIZADORS LENTS O ULTRALENTS
Polimorfismes Implicats en el Metabolisme de la Metadona
50wt/wt
[ ] Metadona activa
Polimorfismes d’ augmentPolimorfismes de reducció de funció
wt/mt
0 24h12
30% Polimorfismes d’ augment de funció
wt/mt
12
50
0 24h
wt/mt
65%
50
0 24h12
wt/mt
15%
120 24h
50
mt/mt50
mt/mt
120 24h
METABOLIZADORS
> intoxicació99% < eficàcia
terapèutica0 24h12
1%
METABOLIZADORS
2007-2009
METABOLIZADORS LENTS O ULTRALENTS
METABOLIZADORS RÀPIDS O ULTRARÀPIDS
Polimorfismes Implicats en el Metabolisme de la Metadona
2007-2009
Polimorfismes Implicats en el Metabolisme de la Metadona
CYP1A2CYP2B6CYP2C9CYP2C19CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4CYP3A5
2007-2009
Polimorfismes Implicats en el Metabolisme de la Metadona: CYP2D6
10
5
0
N individus (152)
wt/wtCYP2D6CYP2D6
25
20
15
10
5
wt/mt
XCYP2D6CYP2D6*10
0
15
10
0 1 1 10
10
5
0
mt/mt
XCYP2D6*10CYP2D6*10
X
2007-2009
Ratio metabólico 0,1 1 10
Roh et al. 1996
Polimorfismes Implicats en el Metabolisme de la Metadona: CYP2D6
N individus (757)
wt/wt
wt/mt
n
X
X
CYP2D6*2N
mt/mt
X
0,01 0,1 1 10 100 1000
Rati metabòlic
Nortriptilina
2007-2009
500 mg 100-150 mg 10-20 mg Dahl et al. 1995
Variabilitat en la Capacitat Metabòlica
metabolizadors metabolizadors metabolizadors metabolizadorsultraràpids ràpids intermedis lents
CYP2D6 7% 48% 35% 10%
CYP2C9 - 58% 38% 4%
CYP2C19 - 79% - 21%
L’EFECTE FARMACOLÒGIC D’UNA MATEIXA DOSI DE METADONA VARIA ENTRE INDIVIDUS. AQUESTA CAPACITAT INDIVIDUAL DE
METABOLITZACIÓ DE METADONA ESTÀ DETERMINADA PER ÈPOLIMORFISMES GENÈTICS QUE MODULEN L’ACTIVITAT DELS CYPs
2007-2009
Tractament de Manteniment amb Metadona
LA CARACTERITZACIÓ DE POLIMORFISMES FUNCIONALS EN ELSCYPs EN PACIENTS QUE INICIEN UN TRACTAMENT DEMANTENIMENT AMB METADONA PERMITIRÀ ADEQUAR LES DOSISMANTENIMENT AMB METADONA PERMITIRÀ ADEQUAR LES DOSISADMINISTRADES A LES CAPACITATS DE METABOLITZACIÓ DE CADAINDIVIDU:
P lit l t à i d d i t i ió i i i it l it t d’Personalitzar la teràpia de desintoxicació i minimitzar la necessitat d’unatitulació inicial del fàrmac
Evitar problemes de baixa adherència en els pacients metabolitzadorsp pràpids i d’intoxicació en pacients metabolitzadors lents
“PER RESPONDRE AL TRACTAMENT A MÉS “PER RESPONDRE AL TRACTAMENT, A MÉS DE VOLER, ÉS NECESSARI PODER”
2007-2009
Top Related