MASTER EN PAIDOPSIQUIATRIA€¦ · Influències genètiques en el ... ETIOLOGIA DE LES MALALTIES...

MASTER EN PAIDOPSIQUIATRIA

BIENIO 2007-2009

Influències genètiques en el gdesenvolupament normal i

l d lanormal del nen

Marta Ribasés Servei de PsiquiatriaServei de Psiquiatria

Hospital Universitari Vall d’Hebronemail: [email protected]

Influències genètiques en el desenvolupament normal i anormal del nen

CONCEPTES BÁSICS EN GENÈTICACONCEPTES BÁSICS EN GENÈTICA

TRASTORNS PSIQUIÀTRICS: MALALTIES MULTIFACTORIALS

EXEMPLES:EXEMPLES:

Dèficit d’atenció amb hiperactivitat

Trastorns de la conducta alimentària

Farmacogenètica

2007-2009

Genètica: Genètica: Conceptes Conceptes

BàsicsBàsics

2007-2009

2007-2009

23 cromosomes

Els gàmetsEls gàmets

23 cromosomes

23 23 23 cromosomes 23 cromosomes23 cromosomes

23 cromosomes

23 cromosomes23 cromosomes

23 cromosomes23 cromosomes

2007-2009

2007-2009

Àcid desoxiribonucleicADN

2007-2009

2007-2009

ATGCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATTTTCCGATGCCCAATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATCCCCCATGGAACTGAATGCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGAAGGATCCCCCATGGAACTGAATGCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATTTTCCGATGCCCAATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATCCCCCATGGAACTGAATGCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATTTTCCGATGCCCAATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATCCCCCATGGAACTGAATGCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATG

2007-2009

ACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCT

ATGCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACAG G G G GG G G G GCACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAG

G G GG G G G G G G GATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATTTTCCGATGCCC

2007-2009

ACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATTTTCCGATGCCC

DNA Cromosoma 11

G TYR Gen TYR (118206 bases)

Proteina ProteinaTirosinasa

Tirosina Melanina

Tirosinasa

Fenotip

Tirosina Melanina

2007-2009 Pigmentació de pell i cabell

ATGCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACAG G G G GG G G G GCACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCEls gens GATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAG

G G GG G G G G G G G

Els gens malaltsATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGAT

ATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAG

malaltsGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATTTTCCGATGCCC

2007-2009


La Síndrome de DownLa Síndrome de Down

Augments en el material genètic:

2007-2009

trisomia del cromosoma 21

Trastorn de pànic i ansietat

15q24-26 Duplicació de la regió cromosòmica regió cromosòmica

15q24-26

2007-2009 Gratacòs et al.

La Síndrome de Williams-BeurenLa Síndrome de Williams Beuren

Control

ControlElastina Redució en el material

èti d l i

2007-2009

genètic: delecions

Esquizofrènia i psicosiq p

Deleció 22q11

2007-2009

Leucèmia mieloide crònicaLeucèmia mieloide crònica

Translocació de material Translocació de material genètic: intercanvi entre cromosoma 9 i 22

2007-2009

ATGCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACDelecióACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACAG G G G GG G G G GCACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCC

T Canvi de base

GATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAG

G G GG G G G G G G GA Inserció

ATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATTTTCCGATGCCC

2007-2009

ACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATTTTCCGATGCCCSNPs: Single Nucleotide Polymorphism: no funcional

funcional

Gen TYR

GACACAGATAGGACACACAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGTATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAAGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGA

GACACAGATAGGACACACAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGTATACGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAAGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGA GAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGA

GCCTGTGATATAAAGGTGAGATAGGTGAGATAATTCG

Proteina Tirosinasa

Tirosina MelaninaProteina Tirosinasa

GAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGAGATAGGTGAGATAATTCG

TirosinasaTirosinasa

AlbinismePi t ió d ll i b ll

2007-2009

Pigmentació de pell i cabell

2007-2009

Diagnòstic prenatalDiagnòstic prenatal

2007-2009

Teràpia gènica:

El DNA com a El DNA com a medicament

2007-2009

2007-2009

Trastorns psiquiàtrics: Trastorns psiquiàtrics: Malalties Multifactorials

2007-2009

ETIOLOGIA DELS TRASTORNS PSIQUIÀTRICS

Multifactorial

Factors ambientals: socialsculturals

Factors biològics: factors genètics

ALT RISC DE DESENVOLUPARLA MALALTIA

FACTORS GENÈTICS DE RISCF R GENÈ

FACTORS AMBIENTALSDE RISCF R B EN LFACTORS GENÈTICS

PROTECTORSFACTORS AMBIENTALSPOTECTORS

2007-2009BAIX RISC DE DESENVOLUPAR

LA MALALTIA

ETIOLOGIA DE LES MALALTIES COMPLEXES

Gen 1

mutacions en un gen causatiu

Gen 1

gen causatiuMALALTIES

MENDELIANESDominantRecessiu

Gen A

Lligat al Sexe

Gen A

Gen B

Gen CGen D

Factors ambientals

MALALTIES Gen CGen A

Gen En gens de predisposició

COMPLEXES

2007-2009

ETIOLOGIA DE LES MALALTIES COMPLEXES

2007-2009

s

ogèn

ique

s

fact

oria

ls

ties

Mon

o

ies

Mul

tif

Mal

alt

Mal

alti

FACTORS AMBIENTALS

2007-2009

Polimorfismes Polimorfismes Polimorfismes

gen 1 gen 2 gen 3

o risc de desenvolupar la malaltia

Individu genèticament susceptible

Factors ambientals

2007-2009 MALALTIES COMPLEXES

HI HA CERTA COMPONENT GENÈTICA?

100% genètic

100% ambiental

E t di E t di Estudis d’associació i lligament

Estudis epidemiològics

Di b tis Ansi t t Lli m nts

2007-2009

Diabetis tipus 1

Ansietat Lligamentstrencats


1. Estudis de bessons

L’estimació de la concordança entre bessons monozigòtics i dizigòtics dóna una ideaç g gdel paper dels factors genètics en l’etiologia de la malaltia

2007-2009


1. Estudis de bessons

L’estimació de la concordança entre bessons monozigòtics i dizigòtics dóna una ideaç g gdel paper dels factors genètics en l’etiologia de la malaltia

2. Estudis d’adopció

S’assumeix que les semblances entre els individus adoptats i els seus pares biològicses deuen a factors genètics, mentre que entre els individus adoptats i els seusfamiliars adoptius són deguts a factors ambientals

3. Estudis familiarsEs determina la freqüència de la malaltia en familiars d’individus afectes i familiarsd’individus no afectes, per tal d’estimar el risc relatiu de desenvolupar el trastornn us no af ct s, p r ta st mar r sc r at u s n o upar trastornen parents de primer grau d’individus afectes

DETERMINAR LA CONTRIBUCIÓ DELS FACTORS GENÈTICS, O HERETABILITAT I DELS FACTORS AMBIENTALS EN EL FENOTIP ESTUDIAT

2007-2009

HERETABILITAT, I DELS FACTORS AMBIENTALS EN EL FENOTIP ESTUDIAT

DEFINIR FENOTIP

¿component genètic ?Estudis de bessonsEstudis d’adopcióEstudis familiars

RECOLLIR MOSTRESParelles de germansNuclis familiars Famílies extensesCasos no relacionats

GENÈTICA DIRECTAIdentificació de fenotips anòmals en ratolí

Induïts per mutàgensMutants espontanisCasos no relacionats

ESTUDIS DE LLIGAMENTDeterminar regions cromosòmiques d’interes

Estudis de lligament

Mutants espontanis

Determ nar reg ons cromosòm ques d nteres

Anàlisi de gens candidats

Anàlisi de regions candidates

regions de sintènia humà-ratolí

ESTUDIS D’ASSOCIACIÓCas-controlT i f ili

GENÈTICA REVERSAModels transgènics

d l k k

humà ratolí

2007-2009

Trios familiars Models knock-out

Identificació de gens implicats en el fenotip estudiat

ESTUDIS D’ASSOCIACIÓ

Poblacional o cas-control Familiar

-Test de desequilibri en la transmissió (TDT)

- Risc relatiu d’haplotip (HRR)

Estratificación poblacional

Menor poder estadístic

Requereix una major mostra FALSOS POSITIUS

2007-2009

Trastorn per Dèficit Trastorn per Dèficit d’Atenció amb Hiperactivitat

(TDAH)

2007-2009

Trastorn per Dèficit d’Atenció amb Hiperactivitat (TDAH)

6-8% població en edat escolar i 3-6% adults

Símptomes principalsp p p

Dèficit d’Atenció: dificultats per atendre un (o diversos) estímuls i per mantenir l’atencióen una tasca que requereix temps, establir un ordre, escoltar, organitzar-se, planificar oiniciar qualsevol tasca Sovint perden u obliden objectes (abrics claus deures)iniciar qualsevol tasca. Sovint perden u obliden objectes (abrics, claus, deures)

Hiperactivitat: activitat física o vocal excessiva. Continu moviment de peus i mans, idificultat per realitzar activitats tranquil·les

Impulsivitat: manca d’autocontrol e incapacitat per inhibir conductes Sovint actuenImpulsivitat: manca d autocontrol e incapacitat per inhibir conductes. Sovint actuensense pensar, interrompen converses i els costa esperar el seu torn

Subtipus clínics

TDAH Hiperactiu-Impulsiu (<15%)TDAH Inatent (20-30%)TDAH Combinat (50-75%)

2007-2009

TDAH: Component Genètica

1.Estudis de bessonsMajor concordança entre bessons monozigòtics que entre dizigòtics:76% d’heretabilitat

Biederman et al. Lancet 2005

2007-2009



2. Estudis familiarsRisc relatiu de 2 a 8 de desenvolupar el trastorn en familiars de primer grau d’individus amb TDAH

Biederman et al. Biological Psychiatry 2005

2007-2009



2. Estudis familiarsRisc relatiu de 2 a 8 de desenvolupar el trastorn en familiars de primer grau d’individus amb TDAH

3. Estudis d’adopcióEls familiars biològics de pacients amb TDAH presenten un major risc de desenvolupar TDAH que els familiars de pacients amb TDAH adoptats

ETIOLOGIA COMPLEXA I MULTIFACTORIAL

2007-2009


Factors Genètics: Poligènic

Factors Ambientals:

àTabac durant l’embaràs

Abús d’alcohol durant l’embaràs

Context psicosocial desfavorable

Baix pes corporal en el moment del naixement

Gen A

Gen B

Gen CGen D

Gen A

Factors ambientals

TDAHGen A

Gen En gens de predisposició

2007-2009

TDAH en adults

TDAH infantil (iTDAH) TDAH adults (aTDAH)D H nf n ( D H)

30%

D H u ( D H)

Major risc de TDAH en fills de aTDAH que en familiars de iTDAH

Major risc de TDAH en familiars d’adolescents amb aTDAH que en familiars de iTDAH

TDAH més prevalent entre familiars de aTDAH que en familiars de pacients en que el trastorn remet

2007-2009

(Kessler et al 2005, Biederman et al 200, Barkley et al 2006)

TDAH: Objectius

Identificar gens implicats en la susceptibilitat del TDAH

Identificar gens comuns i/o específics de subtipus clínic

Identificar gens comuns i/o específics de iTDAH i aTDAH

SISTEMA SEROTONINÈRGIC

2007-2009

TDAH: Sistema Serotoninèrgic

Dades d’altres trastorns psiquiàtrics

Etiologia de diferents trastorns de conducta caracteritzats per impulsivitat i mancad’autocontrol (abús de drogues, conductes suïcides, bulímia, agressivitat...)

Estudis Bioquímics

Nivells reduïts de serotonina i de la recaptació d’aquest neurotransmissió enplaquetes de pacients amb ADHD

Alteracions en la concentració del metabolit serotoninèrgic 5HIIA en líquidcefaloraquidi associades a hiperactivitat, agressivitat i conductes impulsives

Depleció de triptòfan altera processos d’aprenentatge i memòria en controls sansDepleció de triptòfan altera processos d aprenentatge i memòria en controls sans

2007-2009

D d F lò i


Dades Farmacològiques

Agonistes serotoninèrgics (SSRIs, antidepressius tricíclics o inhibidors de la MAO) redueixen la simptomatologia TDAH) p g

La serotonina participa en els efectes farmacològics dels psicoestimulants

Models Animals

Agonistes serotoninèrgics atenuen l’hiperactivitat del ratolí DAT-KORatolí knock-out 5HT1B (-/-) presenta hiperactivitat i agressivitat

Estudis d’associacióEstudis d associació

SCL6A4 (Kent et al 2002)

5HT2A (Zoroglu et al 2002, Levitan et al 2002, Quist et al 2000, Hawi et al 2002)

5HT1B (Hawi et al 2003, Quist et al 2003, Brooks et al 2006…)

TPH1 (Tang et al 2001, Li et al 2003)

MAOA (Manor et al 2003, Jiang et al 2001, Payton et al 2001…)

2007-2009


2007-2009


Receptores Serotoninèrgics

5HT1A , 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E, 5HT1F 5HT2A 5HT2B 5HT2C5HT1F, 5HT2A, 5HT2B, 5HT2C, 5HT3A, 5HT3B, 5HT4, 5HT5A, 5HT6, 5HT7

Transportador Serotoninèrgic

SLC6A4

Sintesis serotoninèrgicaSintesis serotoninèrgica

DDC, TPH1

Degradació serotoninèrgicaDegradació serotoninèrgica

MAOA, MAOB

2007-2009


Transportador de serotoninaTransportador de serotoninaTransportador de serotonina Transportador de serotonina

Serotonina Serotonina Serotonina

Receptors de serotoninaReceptors de serotonina Receptors de serotonina

2007-2009


Transportador de serotoninaTransportador de serotoninaT t d d t i


Transportador de serotoninaTransportador de serotonina Transportador de serotonina


SEROTONINA (19 gens; 125 SNPs)

epto

rs

( g ; )

5HT1A (1) 5HT1B (2) 5HT1D (2) 5HT1E (7)

5HT1F (1) 5HT2A (24)5HT2B (4) 5HT2C (8)

SíntesiRec

e

5HT3A (4) 5HT3B (8) 5HT4 (15) 5HT5A (5)

5HT6 (2) 5HT7 (11) TPH1 (4) DDC (13)

MAOA (2) MAOB (5) SLC6A4 (4)

2007-2009

TransportadorDegradació

2007-2009


Transportador de serotoninaTransportador de serotoninaT t d d t i


Transportador de serotoninaTransportador de serotonina Transportador de serotonina


SEROTONINA (19 gens; 125 SNPs)

epto

rs

( g ; )

5HT1A (1) 5HT1B (2) 5HT1D (2) 5HT1E (7)

5HT1F (1) 5HT2A (24)5HT2B (4) 5HT2C (8)

SíntesiRec

e

5HT3A (4) 5HT3B (8) 5HT4 (15) 5HT5A (5)

5HT6 (2) 5HT7 (11) TPH1 (4) DDC (13)

MAOA (2) MAOB (5) SLC6A4 (4)

2007-2009

TransportadorDegradació


CReceptores Serotoninèrgics

5HT1A , 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E, 5HT1F, 5HT2A, 5HT2B, 5HT2C, 5HT3A 5HT3B 5HT4 5HT5A 5HT6

CEPH HapMap data

129 SNP

LDselect softwarer2<0.85MAF>0.15

5HT3A, 5HT3B, 5HT4, 5HT5A, 5HT6, 5HT7

Transportador Serotoninèrgico

129 tagSNPs+

3 SNPs in exons

SLC6A4

Sintesis serotoninèrgica

132 SNPs

122 SNPDDC, TPH1

Degradació serotoninèrgica

122 SNPs(3 SNPlex pools)

SNPlex design pipeline

Genotype calls <90%MonomorphicNot in HWEMAOA, MAOB

100 SNPsNot in HWEIn LD with other SNPs

2007-2009

TDAH: Objectius

Identificar gens implicats en la susceptibilitat del TDAHg



SISTEMA SEROTONINÈRGIC

19 gens; 100 SNPs

2007-2009


TDAH adultsControls

GENS DE ÈPERSISTÈNCIA

TDAH infantils

2007-2009


TDAH adultsControls

GENS DE ÓREMISSIÓ

TDAH infantils

2007-2009

TDAH ADULT

Codom. Dominant Al.lelsCodom. Dominant Al.lels

Gen SNP P OR (95% CI) P OR (95% CI) P

TOTS

DDC rs6592961 0.0023 1.89 (1.31-2.72) 0.00067 1.61 (1.18-2.17) 0.0029

MAOB rs3027415 0.015 2.81 (1.38-5.72) 0.0041 1.89 (1.32-2.70) 0.00056

2007-2009 Correcció 15% FDR (P<0.00191)

TDAH ADULT

Codom. Dominant Al.lelsCodom. Dominant Al.lels


TOTS

DDC rs6592961 0.0023 1.89 (1.31-2.72) 0.00067 1.61 (1.18-2.17) 0.0029

MAOB rs3027415 0.015 2.81 (1.38-5.72) 0.0041 1.89 (1.32-2.70) 0.00056

TDAH INFANTIL

Codom. Dominant Al.lels


TOTS

DDC rs6592961 1.0e-05 2.22 (1.60-3.08) 1.6e-06 1.82 (1.39-2.44) 2.03e-05

2007-2009 Correcció 15% FDR (P<0.00191)


GENS DE PERSISTÈNCIA

DDC: Primer factor comú de susceptibilitat entre nens i adults amb TDAH CONTUNUÏTAT DEL DIAGNÒSTIC AL LLARG DE LA VIDA

MAOB: Factor de susceptibilitat implicat en TDAH adultMAJOR CÀRREGA GENÈTICA EN ADULTS

Identificar gens implicats en la susceptibilitat del TDAH



2007-2009

TDAH ADULT



TDAH COMBINAT

DDC 6592961 0 0026 2 09 (1 38 3 17) 0 00059 1 75 (1 25 2 50) 0 0018DDC rs6592961 0.0026 2.09 (1.38-3.17) 0.00059 1.75 (1.25-2.50) 0.0018

5HT2A rs7984966 0.0040 1.97 (1.30-2.99) 0.0012 1.61 (1.19-2.17) 0.0019

TDAH INFANTIL


Gen SNP P OR (95% CI) P OR (95% CI) PGen SNP P OR (95% CI) P OR (95% CI) P

TDAH COMBINAT

DDC rs6592961 0.00027 2.09 (1.45-3.01) 7.2e-05 1.72 (1.27-2.38) 0.00053

5HT2A Rs7322347 0.0092 1 1.69 (1.18-2.3) 0.0053 1.49 (1.16-21.92) 0.0015

TDAH INATENT

DDC 6592961 0 0028 2 71 (1 54 4 56) 0 00061 2 17 (1 37 3 33) 0 0014

2007-2009

DDC rs6592961 0.0028 2.71 (1.54-4.56) 0.00061 2.17 (1.37-3.33) 0.0014

Correcció 15% FDR (P<0.00191)


GENS DE PERSISTÈNCIA

DDC: Primer factor comú de susceptibilitat entre nens i adults amb TDAH CONTUNUÏTAT DEL DIAGNÒSTIC AL LLARG DE LA VIDA

MAOB: Factor de susceptibilitat implicat en TDAH adultMAJOR CÀRREGA GENÈTICA EN ADULTS

5HT2A: Factor de susceptibilitat implicat en TDAH subtipus combinatFACTORS GENÈTICS ESPECÍFICS DE SUBTIPUS CLÍNIC

2007-2009


Gen ?

Gen ? Factors ambientalsDDC

Gen ?

MAOBGen ?

MAOB n gens de predisposició

TRASTORNS PER DÈFICIT

D’ATENCIÓ AMB DDCGen ? HIPERACTIVITAT

5HT2A

5HT2A

2007-2009

2007-2009

F t èti d Factors genètics de Susceptibilitat en els

Trastorns de la Conducta Alimentàriam

2007-2009

Trastorns de la conducta alimentaria: definició i epidemiologia

Alteracions en la conducta alimentària i la percepció de la pròpia imatge

Rebuig a mantenir el pes dins els rangs de la normalitat

Por desmesurada a l’augment de pes corporal

Alteracions en el cicle menstrual

Segona dècada de la vida

Afecten en un 90% dels casos a població femeninaAfecten en un 90% dels casos a població femenina

Classificació clínica: Anorèxia Nerviosa (AN)

Bulímia Nerviosa (BN)

Obesitat

Trastorns alimentaris no especificats (EDNOS)

2007-2009

Classificació i diagnòstic: Anorèxia Nerviosa

l l ó l %Prevalença en població general: 0,5-1%

Inici: 10-25 anys

Tassa de mortalitat: 1-5%Tassa de mortalitat: 1 5%

Por desmesurada a l’increment de pes corporal

Distorsió de la imatge corporal

Rebuig a mantenir el pes per sobre els rangs mínims normals segons l’edat i alçada

S ió d l’ titSupressió de l’apetit

Presència d’amenorrea

Classificació: Anorèxia Nerviosa Restrictiva (ANR)

Anorèxia Nerviosa Purgativa (ANP)

2007-2009

Classificació i diagnòstic: Bulímia Nerviosa

Prevalença en població general: 3%

Inici: 20-25 anys

No presenta mortaldat associada

Independent del pes corporalIndependent del pes corporal

Episodis recurrents d’ingesta compulsiva

Sentiments de pèrdua de control sobre el comportament alimentari

Conductes compensatòries per evitar l’increment de pes corporal

Cl ifi ió B lí i N i P ti (BNP)Classificació: Bulímia Nerviosa Purgativa (BNP)

Bulímia Nerviosa no Purgativa (BNNP)

2007-2009

Trastorns de la conducta alimentaria: definició i epidemiologia

50% dels pacients amb AN desenvolupen BN en el decurs de la malaltia

30% dels pacients amb BN presenten una historia prèvia d’AN30% dels pacients amb BN presenten una historia prèvia d AN

50% dels pacients amb EDNOS presenten un historial previ d’AN o BN

Anorèxia nerviosa

Bulímia nerviosa

Trastorns alimentàris no especificats

Bulímia nerviosa

2007-2009

Brain derived Neurotrophic Factor Brain-derived Neurotrophic Factor (BDNF) i Trastorns de la Conducta

AlimentàriaAlimentària

?

2007-2009

Brain-derived Neurotrophic Factor/ Receptor Neurotrofic Tirosina Cinasa 2

Estudis bioquímics en pacients amb TCA

BDNF i NTRK2 s’expressen en els nuclis de l’hipotàlem considerats

centres de regulació de la conducta

Alteracions fenotípiques en models animals

galimentària i el pes corporal

BDNF

BDNF juga un paper modulador de la eficiència sinàptica a través

del control dels diferents sistemes de neurotransmissió prèviament de neurotransmissió prèviament

implicats en els TCA

Els nivells d’expressió de BDNFestan sota el control d’estrogens NTRK2

2007-2009

Molecular Endocrinology 15(10):1748–1757

Conditional Deletion Of Brain-Derived NeurotrophicFactor in the Postnatal Brain Leads to Obesity and Factor in the Postnatal Brain Leads to Obesity and HyperactivityMARIBEL RIOS, GUOPING FAN, CSABA FEKETE, JOSEPHKELLY, BRIAN BATES*, RALF KUEHN,RONALD M. LECHAN,AND RUDOLF JAENISCH

Exp Neurol. 1995 Feb;131(2):229-38

Characteristics of BDNF-induced weight lossEMBO J. 2000 Mar 15;19(6):1290-300.

BDNF l i b h i d l Characteristics of BDNF induced weight lossPELLEYMOUNTER MA, CULLEN MJ, WELLMAN CL

BDNF regulates eating behavior and locomotor activity in mice

KERNIE SG, LIEBL DJ, PARADA LF

PNAS December 21, 1999 vol. 96 no. 26 15239–15244

Brain-derived neurotrophic factor-deficient mice developaggressiveness and hyperphagia in conjunction with brainaggressiveness and hyperphagia in conjunction with brainserotonergic abnormalities

W. ERNEST LYONS , LAURA A. MAMOUNAS, GEORGE A. RICAURTE,VINCENZO COPPOLA, SUSAN W. REID, SUSAN H. BORA, CORNELIAWIHLER, VASSILIS E. KOLIATSOS, LINO TESSAROLLO

2007-2009

, ,

Brain-derived Neurotrophic Factor/ Receptor Neurotrofic Tirosina Cinasa 2

Estudis bioquímics en pacients amb TCA

BDNF i NTRK2 s’expressen en els nuclis de l’hipotàlem considerats

centres de regulació de la conducta

Alteracions fenotípiques en models animals

alimentària i el pes corporal

BDNF

BDNF juga un paper modulador de la eficiència sinàptica a través

del control dels diferents sistemes de neurotransmissió prèviament

BDNF està associat a altres trastorns psiquiàtrics i trets de personalitat

BDNF participa com a factor anorexigènic en la conducta alimentària i el pes corporal a través del seu receptor específic NTRK2

de neurotransmissió prèviament implicats en els TCA

de personalitat

BDNF participa en les respostes neuronals a diferents condicions

Els nivells d’expressió de BDNFestan sota el control d’estrògens

neuronals a diferents condicions ambientals com l’exercici físic i la restricció alimentàriaNTRK2

2007-2009

Trastorns de la Conducta Alimentària i BDNF:Hipòtesis i Objectius

1.1. Analitzar les regions cromosòmiques 11p13-14 i 9q22.1 1.2. Determinar “in silico” l’organització de BDNF1.3. Cribratge mutacional del gen BDNF

El gen BDNF contribueix en les alteracions de la conducta alimentària i el pes corporal

1.4. Determinar la participació dels SNPs en els TCA1.5. Determinar els nivells plasmàtics de BDNF

alimentària i el pes corporal característics dels TCA

2007-2009

Trastorns de la Conducta Alimentària i BDNF

1.1. Analitzar les regions cromosòmiques 11p13-14 i 9q22.11.2. Determinar “in silico” l’organització de BDNF1.3. Cribratge mutacional del gen BDNF

El gen BDNF contribueix en les alteracions de la conducta alimentària i el pes corporal g g



2007-2009


1.1. Analitzar les regions cromosòmiques 11p13-14 i 9q22.11.2. Determinar “in silico” l’organització de BDNF1.3. Cribratge mutacional del gen BDNF




Duplicació de la Duplicació de la regió cromosòmica

15q24-26

2007-2009


1.1. Analitzar les regions cromosòmiques 11p13-14 i 9q22.1 1.2. Determinar “in silico” l’organització de BDNF1.3. Cribratge mutacional del gen BDNF mitjançant SSCA




11

11

9

9

BDNF NTRK2

2007-2009




11p13-14

g g1.4. Determinar la participació dels SNPs en els TCA1.5. Determinar els nivells plasmàtics de BDNF


11p13-14

2764

0719

2770

7605

gi.37541814

DNF

1-3 4-7 8-9 10 11-13

BD

2007-2009






95 pacients amb TCA-374T>A-270C>T 196G>A (Val66Met)ANR 44%8%

-256G>AANP

2007-2009

ANP

2007-2009

ATGCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACAG G G G GG G G G GCACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAG

G G GG G G G G G G GATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATCCGTCCTGAGAGAGCCTGTGATATAAAGGTGTGTGAAACCAGATGACAGATGATCCCCAGATTGATTAGACACAGATAGGACACACAGAGATAGAGACACACCAAGGATATTTTCCGATGCCC

2007-2009







Trastorns de conducta alimentària (TCA)Anorèxia nerviosa restrictiva (ANR)

A è i i ti (ANP)Trastorns de conducta alimentària (TCA) Anorèxia nerviosa purgativa (ANP)

Bulímia nerviosa (BN)

2007-2009






270C T V l66M-270C>T Val66Met

143 pacients amb TCA i 112 controls(26 ANR, 36 ANP i 70 BN)

2007-2009






270C T V l66M-270C>T Val66Met

143 pacients amb TCA i 112 controls(26 ANR, 36 ANP i 70 BN)

67,3%

ValP=0,002 32,7%

MetP=0,005; OR=2,73,8%57,8%38,4%ANR (n =26)

Met/MetVal/MetVal/Val

84,2% 15,2%3,6%23,2%73,2%Controls (n =112)

Mol Psychistry. 2003; 8(8): 745-51

2007-2009






Itàlia1142 pacients amb TCA i 510 controls(753 AN, 347 ANR, 308 ANP i 389 BN)

França Framework VAnglaterra “Factors in healthy eating”Alemanya Espanya

78,5%78,1%78,2%

ValP<0,001P=0,003P=0,012

21,5%21,9%21,8%

MetP=0,003; OR=1,37P=0,004; OR=1,43P=0,035; OR=1,29

3,7%4,9%2,9%

35,6%34.0%37,7%

60,7%61,1%59,4%

AN (n =753) ANR (n = 347)ANP (n = 308)


82,8% 17,2%3.0%28,4%68,6%Controls (n =510)

76,5%

ValP<0,001 23,5%

MetP<0,001; OR=1,594,9%37,3%57,8%BN (n =389)


2007-2009

83,9% 16,1%2,2%27,8%70.0%Controls (n =403)

Hum Mol Genet. 2004;13(12):1205-12

Problemes d’estratificació de la mostra

L’estratificació poblacional pot actuar com a factor de confusió en els estudis d’associació quan les poblacions comparades són genèticament diferents

Solucions:Procurar que casos i controls tinguin el mateix origen ètnic, sexe i edatTestar la subestratificació poblacionalEstudis d’associació familiar

Al·lel transmès (cas)

M1 M2 M1 M2

versus

Al·lel no transmès (control)

M1M1

2007-2009

M1M1






453 trios familiars453 trios familiars(219 ANR, 140 ANP i 94 BN) Test de desequilibri en la transmissió

Transmés/no transmésItàlia

França-270C/Met66 -270C/Val66-270T/Val66-270T/Met66

74/5163/8715/162/0

P=0,019 ++P=0,025 --P=0,43P=0 08

FrançaAnglaterra Framework VAlemanya “Factors in healthy eating”ÀustriaEslovènia 270T/Met66 2/0 P=0,08Espanya

Eur J Hum Genet. 2005; 13(4): 428-434

2007-2009

Endofenotips

VARIABLES QUALITATIVES

malaltia/no malaltia

VARIABLES QUANTITATIVES

- Trets quantitatius associats a una malaltia/no malaltia

M1M2

Trets quantitatius associats a una major severitat del trastorn

- Trets de personalitat - Trets psicopatològics - Resposta a tractaments

M1M2

2007-2009






-270C>T Val66MetÍ d d l í (B )Índex de massa corporal mínim (BMImin)

Índex de massa corporal màxim (BMImax)

Edat d’inici de pèrdua de pes corporal

Val/Val (n =72) Val/Met o Met/Met (n=53)BMI mínim (kg/m2) 17,95 ± 3,2 16,51 ± 2,5 P=0,006

-270C/-270C (n=262)

-270C/-270T o -270T/-270T (n=18)

Edat d’inici (anys)BMI màxim (kg/m2)

18,1 ± 4,626,0 ± 4,9

15,9 ± 2,023,6 ± 3,7

P = 0,001P = 0,018

2007-2009






l)

Nivells de BDNF en plasma

M ( / l) 0

100

120

BDN

F (n

g/m

l

FenotipMitjanes (ng/ml)

X ± SD 2P

TCA (n=118)AN ( 54)

44,2 ± 24,246 7 ± 25 0

P< 0,0005P 0 0005 40

60

80

asm

àtic

de

B

AN (n=54)BN (n=64)Controls (n=68)

46,7 ± 25,042,0 ± 23,416,4 ± 5,7

P< 0,0005P< 0,0005

20

40

Niv

ells

pla

2007-2009

AN BN Controls






)

100

120

DN

F (n

g/m

l)

-270C>T Val66Met

60

80

smàt

ic d

e BD

Nivells de BDNF en plasma (ng/ml)

Mitjanes

20

40

Niv

ells

pla

GenotipMitjanesX ± SD 2P

-270 C/C (n=107)-270 C/T o -270 T/T (n=11)

45,9 ± 24,2 26 9 ± 17 2

P=0,01

2007-2009

-270C/C -270C/T -270T/T

270 C/T o 270 T/T (n 11) 26,9 ± 17,2

1. Selecció del fenotip complex que volem estudiar

2. existeixen factors genètics implicats? (bessons, adopcions i familiars)

3. Selecció de gens candidats a partir de la fisiologia de la

malaltia

sino

4. Estudi cas-control

malaltia

Fals negatiu?

Ampliar la mostra?

5. Estudi familiar

6 Estudi de trets quantitatius d’interès

no associació associació

Ampliar la mostra? 6. Estudi de trets quantitatius d interès

7. Estudis d’funcionals

no associació associacióFals positiu

2007-2009

. E u fun n

8. Estudis bioquímic

9. Neuroimatge

p


Gen ?

Gen ?

BDNFGen ?

BDNF

Factors ambientals

TRASTORNS DE LA CONDUCTA BDNF

Gen ?n gens de predisposició

LA CONDUCTA ALIMENTÀRIA

¿Interacció entre gens? g¿Efectes epistàtics?

2007-2009

Transportador de Serotonina i Transportador de Serotonina i Trastorns de la Conducta

AlimentàriaAlimentària

?

2007-2009

Trastorns de la Conducta Alimentària i Serotonina

Neurotransmissor monoaminèrgic amb un paper essencial en funcionsbiològiques, fisiològiques i conductuals

Acció mediada per la unió de la serotonina a diferents receptorsserotoninèrgics i finalitza amb la seva recaptació a través del transportadorpresinàptic 5HTTp p

2007-2009

Trastorns de la Conducta Alimentària i Serotonina

í

Estudis clínics i farmacològics indiquen que el sistema serotoninèrgic participa en la ingesta calòrica, el dejuni i la sacietat

HO

NH2Estudis del plasma, líquid cefalorraquidi en

pacients amb TCA

Alteracions fenotípiques en models animals:- mutant espontani anx/anx

Knock out 5ht2c i 5ht4

NH

Estudis d’associació poblacionals i familiars

El sistema serotoninèrgic està associat a altres trastorns

- Knock-out 5ht2c i 5ht4

Hpsiquiàtrics i trets de personalitat

El sistema serotoninèrgic juga un paper essencial en el control de la conducta alimentària a través de la inhibició de la ingesta i la

reducció del pes corporal

2007-2009

reducc ó del pes corporal

Interacció entre BDNF i el Transportador de Serotonina 5HTT

5HTTLPR L/S

T5H

TT

El BDNF i 5HTT BDNF

-L/L SEROTONINA

Els gens BDNF i 5HTT participen conjuntament en

les alteracions de la conducta alimentària i el pes corporal

característics dels TCA

Determinar fenòmens epistàtics entre els gens BDNF i 5HTT en els TCA

2007-2009

característics dels TCA 5HTT en els TCA


BDNF Met66+

Susceptibilitat

5HTTLPR L/L

++ ++ ++

genètica en els TCA

+ activitat serotoninèrgicaserotoninèrgica

2007-2009


bl P ( % )Variable LogV P OR (95% IC)

Model 1Val66Met5HTTLPR

-172,14 P=0,027 2,04 (1,2-3,5)1 01 (0 3 1 8)5HTTLPR 1,01 (0,3-1,8)

Model 2Val66Met5HTTLPR

-268,81 P=0,008 1,47 (0,8-2,7)0 67 (0 3 1 3)5HTTLPR

Val66Met*5HTTLPR0,67 (0,3-1,3)4,17 (1,06-6,4)

Test de raó de versemblança

-2(LogV model 1 –LogV model 2)versemblança LogV model 2)4,64 P=0,03

Gen ?

Gen ?Factors ambientals TRASTORNS NTRK2NTRK2 Gen ?

BDNFGen ?

BDNF

Gen ?n gens de

predisposició

ambientals TRASTORNS DE LA

CONDUCTA ALIMENTÀRIA

NTRK2

*5HTT*5HTT

2007-2009

Gen ? predisposició


Nivells 5HTTLPR L/L

BNBN

Nivells de BDNF

++BDNF

Met66

++

ANPANPMet66 Nivells ANRANR

M t66

++++

Nivells de BDNF

de BDNFMet66

2007-2009

tiolò

gic Exercici físic

Nivells d’estrògensRestricció alimentària

Mod

el E

t

Senyalització BDNF/NTRK2 a l’hipotàlem

+

men

tària

:

5HTT en individus 5HTTLPR L/L

-

duct

a A

lim

+ activitat serotoninèrgica

e la

Con

d

Fenòmens epistàtics BDNF-5HTT+

+

RESTRICCIÓ ALIMENTÀRIA+

stor

ns d

e RESTRICCIÓ ALIMENTÀRIASENSACIÓ DE GANA

+-

Factors genèticsFactors psicològicsFactors sociocultural

2007-2009

Tras

TRASTORNS DE LA CONDUCTA ALIMENTÀRIA

Problemes en l’estudi de les malalties complexes

Heterogeneïtat genètica:

Heterogeneïtat de loci

Heterogeneïtat al·lèlica

Epistasi o interacció gen-gen (additiva o multiplicativa)

I t ió bi tInteracció gen-ambient

Baixa penetrància:

Factors genètics comuns a la població general amb un efecte moderatg p g

Existència de fenocòpiesDefinició del fenotip a estudiar: criteris diagnòstics

Comorbiditat amb altres malalties psiquiàtriques

Teixit d’interès

2007-2009

Aspectes a considerar

Necessitat d’obtenir moltes mostres (centenars!!!): casos, controls i trios

Freqüència del factor de risc 15%

CAS/CONTROL Casos/controls Poder estadísticRisc relatiu 2.0 200/200 80% Risc relatiu 1.7 400/400 83%Risc relatiu 1.5 700/700 82%

TRIOS FAMILIARS Trios Poder estadísticRisc relatiu 2.0 200 85%Risc relatiu 1.7 300 81%Risc relatiu 1 5 500 80%

Fenotips clars, criteris diagnòstics estrictes ( per reduir l’heterogeneïtat)

Aparellar casos-control per sexe edat i ètnia (1:1)

Risc relatiu 1.5 500 80%

Aparellar casos control per sexe, edat i ètnia (1:1)

Obtenció d’informació associada al trastorn estudiat (TCI-R, SCL-90R, resposta a tractaments...)

Obtenció de sèrum o plasma per estudis bioquímics posteriors

2007-2009

p p q p

UTILITAT CLÍNICA DE L’ESTUDI DE L ESTUDI DE

POLIMORFISMES GENÈTICS EN MALALTS EN EN MALALTS EN TRACTAMENT DE

MANTENIMENT AMB MANTENIMENT AMB METADONA A CATALUNYA

2007-2009

Tractament de Manteniment amb Metadona

Clorhidrat de metadona: agonista opiaci d'administració oral

Utilitzat en programes de tractament de dependència a l’heroïnaUtilitzat en programes de tractament de dependència a l heroïna,neutralitzant l'eufòria i evitant l’aparició del síndrome d’abstinència

Revolució en l’abordatge terapèutic:

• Augmenta el temps de retenció en el tractament i reinserció social

• Redueix el consum d’heroïna les sobredosis i la mortalitatRedueix el consum d heroïna, les sobredosis i la mortalitat

• Disminueix les conductes delictives i marginació

• Redueix el risc de malalties de transmissió

• Permet mantenir al pacient en contacte amb xarxa sanitària

2007-2009

Variablilitat en la resposta :Toxicitat i Eficàcia

Estat nutricional Exercici Físic Altres tractaments farmacològics

S Ed t T b R l ió T t P i t

FACTORES AMBIENTALES

Sexe Edat Tabac Relació Terapeuta-Pacient

Dieta Alcohol Suport social

Reaccions Dosi eficaç Baixa eficàciaReaccions adverses i tòxiques

Dosi eficaç Baixa eficàcia terapèutica

Funció hepàtica Malalties comòrbides

Funció renal Factors genètics

2007-2009

FACTORES BIOLÒGICS

Variabilitat en la Resposta: Factors Genètics

FACTORS FACMACOCINÈTICS Absorció, distribució, metabolisme i excreció

2 etilideno-1,5-Dimetil-3,3 Difenilpirrolidina (EDDP)

2 Etil, 5 Metil, 3,3Difenilpirrolidina (EMDP)

Metadona

N-desmetilació N-desmetilació

CITOCROM P450 (CYP)CYP1A2 CYP2D6CYP1A2 CYP2D6CYP2B6 CYP3A4CYP2C9 CYP3A5CYP2C19

ÀFACTORS FARMACODINÀMICS Efectes bioquímics i fisiològics i mecanismes específics d’acció

Receptors opiacis (m, d, k)Receptors dopaminèrgics Receptors serotoninèrgics

2007-2009

Variabilitat en la Resposta: Factors Genètics

FACTORS FACMACOCINÈTICS Absorció, distribució, metabolisme i excreció

2 etilideno-1,5-Dimetil-3,3 Difenilpirrolidina (EDDP)

2 Etil, 5 Metil, 3,3Difenilpirrolidina (EMDP)

Metadona

N-desmetilació N-desmetilació

CITOCROM P450 (CYP)CYP1A2 CYP2D6CYP1A2 CYP2D6CYP2B6 CYP3A4CYP2C9 CYP3A5CYP2C19

Augment de funció Reducció de funcióPOLIMORFISMESMAJOR CAPACITAT METABÒLICA DE

LA METADONAMENOR CAPACITAT METABÒLICA DE LA METADONA

POLIMORFISMES

Ult à id Rà id I t di L t Ult l t

2007-2009

Ultraràpids Ràpids Intermedis Lents Ultralents

Polimorfismes Implicats en el Metabolisme de la Metadona

50wt/wt

[ ] Metadona activa

P li fi d0 24h12

30%Polimorfismes de reducció de funció

wt/mt50

0 24h12

wt/mt

65%24h12

50

mt/mt

> intoxicació0 24h12

METABOLIZADORS

99%

2007-2009

METABOLIZADORS LENTS O ULTRALENTS


50wt/wt

[ ] Metadona activa

Polimorfismes d’ augmentPolimorfismes de reducció de funció

wt/mt

0 24h12

30% Polimorfismes d’ augment de funció

wt/mt

12

50

0 24h

wt/mt

65%

50

0 24h12

wt/mt

15%

120 24h

50

mt/mt50

mt/mt

120 24h

METABOLIZADORS

> intoxicació99% < eficàcia

terapèutica0 24h12

1%

METABOLIZADORS

2007-2009

METABOLIZADORS LENTS O ULTRALENTS

METABOLIZADORS RÀPIDS O ULTRARÀPIDS


2007-2009


CYP1A2CYP2B6CYP2C9CYP2C19CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4CYP3A5

2007-2009

Polimorfismes Implicats en el Metabolisme de la Metadona: CYP2D6

10

5

0

N individus (152)

wt/wtCYP2D6CYP2D6

25

20

15

10

5

wt/mt

XCYP2D6CYP2D6*10

0

15

10

0 1 1 10

10

5

0

mt/mt

XCYP2D6*10CYP2D6*10

X

2007-2009

Ratio metabólico 0,1 1 10

Roh et al. 1996

Polimorfismes Implicats en el Metabolisme de la Metadona: CYP2D6

N individus (757)

wt/wt

wt/mt

n

X

X

CYP2D6*2N

mt/mt

X

0,01 0,1 1 10 100 1000

Rati metabòlic

Nortriptilina

2007-2009

500 mg 100-150 mg 10-20 mg Dahl et al. 1995

Variabilitat en la Capacitat Metabòlica

metabolizadors metabolizadors metabolizadors metabolizadorsultraràpids ràpids intermedis lents

CYP2D6 7% 48% 35% 10%

CYP2C9 - 58% 38% 4%

CYP2C19 - 79% - 21%

L’EFECTE FARMACOLÒGIC D’UNA MATEIXA DOSI DE METADONA VARIA ENTRE INDIVIDUS. AQUESTA CAPACITAT INDIVIDUAL DE

METABOLITZACIÓ DE METADONA ESTÀ DETERMINADA PER ÈPOLIMORFISMES GENÈTICS QUE MODULEN L’ACTIVITAT DELS CYPs

2007-2009

Tractament de Manteniment amb Metadona

LA CARACTERITZACIÓ DE POLIMORFISMES FUNCIONALS EN ELSCYPs EN PACIENTS QUE INICIEN UN TRACTAMENT DEMANTENIMENT AMB METADONA PERMITIRÀ ADEQUAR LES DOSISMANTENIMENT AMB METADONA PERMITIRÀ ADEQUAR LES DOSISADMINISTRADES A LES CAPACITATS DE METABOLITZACIÓ DE CADAINDIVIDU:

P lit l t à i d d i t i ió i i i it l it t d’Personalitzar la teràpia de desintoxicació i minimitzar la necessitat d’unatitulació inicial del fàrmac

Evitar problemes de baixa adherència en els pacients metabolitzadorsp pràpids i d’intoxicació en pacients metabolitzadors lents

“PER RESPONDRE AL TRACTAMENT A MÉS “PER RESPONDRE AL TRACTAMENT, A MÉS DE VOLER, ÉS NECESSARI PODER”

2007-2009

MASTER EN PAIDOPSIQUIATRIA€¦ · Influències genètiques en el ... ETIOLOGIA DE LES MALALTIES...

Documents

Transcript of MASTER EN PAIDOPSIQUIATRIA€¦ · Influències genètiques en el ... ETIOLOGIA DE LES MALALTIES...