LÉČBA PORUCH
NÁLADY,
ANTIDEPRESIVA
AFEKTIVNÍ PORUCHY (PORUCHY NÁLADY) (F30–F39)
• Manická fáze
– Zvýšená nálada, euforie, aktivita, až psychotické
symptomy
• Bipolární afektivní porucha
– Manická a depresivní fáze
• Depresivní fáze
– Snížená nálada, energie, aktivita
• Periodická depresivní porucha
– Např. sezónní deprese
• Perzistentní afektivní poruchy (poruchy nálady)
Patofyziologie
• Katecholaminová hypotéza
– Snížení koncentrace neurotransmiterů (DA, 5-HT, NA)
• Hypotéza receptorové sensitivity
– Snížená citlivost receptorů ke katecholaminům, antidepresiva
svým dlouhodobým působením tuto citlivost napraví
• Permisivní hypotéza
– Rovnováha mezi NA a 5-HT
– Snížená koncentrace obou – deprese
– Snížení serotoninu a zvýšení noradrenalinu - mánie
SYMPTOMY DEPRESE
• Afektivní
– Pocity viny, smutek, ztráta radosti z běžných aktivit
• Chování
– Pasivita, ztráta aktivity
• Kognitivní
– Negativní myšlení, nízká sebedůvěra, sebevražedné myšlení, iracionální bezmocnost, poruchy koncentrace, neschopnost provést rozhodnutí
• Somatické
– Ztráta energie, poruchy spánku, poruchy příjmu potravy, hmotnost, ztráta sexuální apetence
Hodnocení deprese
• sebehodnotící:
– Youngova škála pro hodnocení mánie (Young Mania Rating
Scale, YMRS)
– Beckova škála pro hodnocení deprese
– Zungova škála pro hodnocení deprese
• aplikované lékařem:
– Hamiltonova škála pro depresi (HAMD)
– škála Montgomeryho a Asbergové (Montgomery and Åsberg
Depression Rating Scale-MADRS)
MADRS
Hodnoty 0-60
• 0 to 6 – normal/symptom absent
• 7 to 19 – mild depression
• 20 to 34 – moderate depression
• >34 – severe depression
REMISE – pokles MADRS > 50%, MADRS < 10
RESPONSE – pokles MADRS o > 50%, MADRS > 10
Principy působení antidepresiv
1. inhibicí zpětného vychytávání (reuptake) monoaminů (
jejich koncentrace na synapsi)
2. přímým ovlivněním alfa2-adrenergních a
serotoninergních receptorů
3. inhibicí metabolické degradace monoaminů (blokáda
enzymu monoaminooxidázy)
1. inhibice
zpětného
vychytávání
neurotransmit
erů
3. blokáda
odbourávání
neurotransmiterů
2. přímé
ovlivnění
receptorů
1. typ antidepresiv
Inhibitory zpětného vychytávání monoaminů
(thymoleptika)
1. generace - TCA (tricyklická antidepresiva)
• historicky nejstarší skupina
• Chemická struktura - 3 cykly (název)
• Původně vyvíjena jako antipsychotika (1949)
• Mechanismus účinku:
– inhibice vychytávání noradrenalinu a serotoninu
– Kompetitivní inhibice specif. transporterů (NET a SERT)
• NET vs. SERT ovlivnění se může mírně lišit
• Dopaminová neurotransmise je ovlivněna podstatně méně
TCA – další účinky
• anticholinergně (retence moče, poruchy akomodace, zácpa,
poruchy paměti, ..)
• antihistaminergně (sedace, hmotnost, ..)
• antialfa-1 adrenergně (posturální hypotenze, závratě, poruchy
libida, …)
TCA – nežádoucí účinky
Farmakokinetika
• Podání p.o. – rychlá absorpce, extensivní first pass
effect nízká a proměnlivá BAV
• Silná vazba na plazmat. proteiny (90-95% bound).
• Vázány jsou i ve tkáních + široká distribuce (vys.
lipofilita)
– Velmi vysoké hodnoty Vd (při intoxikaci - dialýza neúčinná).
• Metabolismus
– játra CYP450, N-demethylace a hydroxylace tricyklického
jádra
• většina metabolitů jsou farmakologicky aktivní
• CYP450 polymorfismus !
• Glukuronidace metabolity vyloučené močí.
• Poločasy eliminace
– Obecně dlouhé (T1/2 =10-80h).
– Starší pacienti i více – riziko kumulace.
• Nevýhody:
– hodně nežádoucích účinků
– nutná titrace dávky
– riziko předávkování
• Předávkování – CNS, srdce, hypotenze, respirační
deprese, křeče
• nortriptylin, desipramin, amitriptylin, imipramin,
klomipramin, lofepramin, dosulepin (syntetizován v
ČR, 1962)
• Dnes jsou pro své NU léky 2. volby
TCA
2. generace (heterocyklická antidepresiva)
• zvyšují koncentraci 2 ze 3 monoaminů (serotonin,
noradrenalin, dopamin)
• neblokují muskarinové reeptory a méně blokují alfa-
adrenergní a histaminové H1 receptory ( mají méně
nežádoucích účinků)
• dibenzepin, maprotilin, mianserin, viloxazin
3. generace (heterocyklická antidepresiva)
• inhibují zpětné vychytávání jednoho z monoaminů
– serotoninu (SSRI, SARI)
– noradrenalinu (NARI)
– dopaminu (DARI)
• afinita k ostatním receptorům (muskarinovým,
adrenergním a histaminovým) je minimální nebo nulová
méně NU
SSRI (Selective serotonin reuptake inhibitors)
• = inhibují zpětné vychytávání serotoninu
• fluoxetin, paroxetin, fluvoxamin, citalopram a
sertralin
• dnes léky 1. volby
• účinnost srovnatelná s 1. generací
• snášenlivost lepší než u 1. a 2. generace (nemají
anticholinergní, antihistaminové a adrenolytické účinky)
• jednodušší dávkování
• menší riziko při předávkování
• nepotencují účinek alkoholu
Farmakokinetika
• Dobrá absorpce po p.o. podání
• Významná metabolizace v játrech
– CYP450 - 2D6 a 2C19 isoformy
– polymorphismus interindividualní variabilita v klinické
odpovědi
– Aktivní metabolity (např. fluoxetin)
• Dlouhé poločasy eliminace
– fluoxetin (T1/2=50h) + aktivní metabolit (T1/2 =240h)
• Interakce léčiv: ovlivnění CYP450 a kompetice o vazbu
na plasmatické proteiny a interakce se současně
podanými TCA, -blokátory, benzodiazepiny atd.
Nežádoucí účinky SSRI
• GIT – nauzea, zvracení, křeče v břiše, zrychlená peristaltika, průjem, event. únik feces
• Bolesti hlavy
• Sexuální dysfunkce - nižší libido, erektilní dysfunkce
• Vnitřní neklid (akathisie), zvýšená tenze, tremor, agitovanost
• Insomnie a únava
• Někteří pacienti mohou pociťovat zvýšenou úzkost nebo agitaci (známky počáteční aktivace) na počátku léčby
• Poruchy příjmu potravy
• Serotoninový syndrom - intoxikace
Serotoninový syndrom
Inhibice CYP450 antidepresivy skupiny SSRI
bezpečnost TCA SSRI
riziko letality při předávkování vysoké Nízké
potenciace alkoholu vysoká nízká
Nežádoucí účinky TCA SSRI
anticholinergní časté Min.
anticholinergní časté Min.
alfa-adrenergní časté Min.
serotoninové zřídka časté
SARI (Serotonin antagonist and reuptake inhibitor)
• kromě inhibice reuptake serotoninu také blokují
serotoninové receptory = antidepresiva se zdvojeným
serotoninovým působením - trazodon, nefazodon
• Trazodon – sedativní – u depresivních poruch s
poruchami spánku
NARI (Noradrenaline reuptake inhibitor)
• selektivní inhibitory reuptake dopaminu - amineptin
• selektivní inhibitory reuptake noradrenalinu - reboxetin
DARI (Dopamine reuptake inhibitor)
4. generace (dualistická antidepresiva )
• inhibují zpětné vychytávání serotoninu + noradrenalinu
(SNRI) nebo dopaminu + noradrenalinu (DNRI)
• neovlivňují histaminové, acetylcholinové a alfa1-
adrenergní receptory
• výhody:
– účinnější než SSRI
– účinná i u pacientů rezistentních na SSRI nebo u
těch, kteří netolerují serotoninové nežádoucí účinky
– rychlejší nástup účinku
SNRI (Serotonine and noradrenaline reuptake
inhibitors)
• milnacipram, venlafaxin
DNRI (Dopamine and noradrenaline reuptake inhibitor)
• Bupropion (gambling, odvykání kouření)
• Jiná antidepresiva blokující zpětné vychytávání
monoaminů
• Třezalka tečkovaná
– slabý inhibitor reuptake serototninu, noradrenalinu,
dopaminu + dalších látek
– více než 15 aktivních substancí, indikací jsou lehké
až středně těžké deprese
• Stimulans zpětného vychytávání serotoninu
• tianeptin (působí opačně než SSRI = reuptake
serotoninu stimuluje, přesto má antidepresivní
působení)
Indikace thymoleptik
• Endogenní deprese
• Úzkost - panická úzkostná porucha, obsedantně-kompulzivní
porucha, PTSD
• bulimia nervosa, anorexia nervosa, patologické hráčství
• chronické algické syndromy
2. typ antidepresiv
Antidepresiva blokující alfa-2 adrenoreceptory
1. inhibice
zpětného
vychytávání
neurotransmit
erů
3. blokáda
odbourávání
neurotransmiterů
2. přímé
ovlivnění
receptorů
Antidepresiva blokující alfa-2 adrenoreceptory
• mianserin – pouze blokuje alfa-2 adrenoreceptory
• NaSSA (Noradrenergic and specific serotoninergic
antidepressants)
• mirtazapin –
– Zvyšuje NA a 5-HT neurotransmisi blokádou
autoreceptorů
– účinek je rychlejší než u SSRI, může být účinný u
pacientů rezistentních na jiná antidepresiva,
neovlivňuje negativně sexuální funkce
3. typ antidepresiv
Inhibice degradace monoaminů (thymoerektika)
1. inhibice
zpětného
vychytávání
neurotransmit
erů
3. blokáda
odbourávání
neurotransmiterů
2. přímé
ovlivnění
receptorů
Monoamine Oxidase Inhibitors (IMAO)
• objeveny již v 50. letech
• používají se méně, spíš z důvodu bezpečnosti než účinnosti
(interakce, nežádoucí účinky)
• častý výskyt lékových interakcích
• nejčastěji se používají při selhání ostatních způsobů léčby
• typ A (MAO-A) odbourává především serotonin a v menší míře i
noradrenalin,
• typ B (MAO-B) odbourává především fenylethylamin a dopamin
Monoamine Oxidase Inhibitors (IMAO)
• Isocarboxazid
• Tranylcypromin } - neselektivní, ireverzibilní
• Fenelzin
• moklobemide (RIMA-A)
• selegilin (IMAO-B) v malých dávkách, ve velkých neselektivní
• Extrakt třezalky tečkované (hyperici extractum siccum
standardisatum)
MAOIs
– Phenelzine Tranylcypromine
C8H12N2 C9H11N
mw: 136.19 mw:133.19
HN
NH2H2N
MAOIs - NÚ
• Tyramine (TK) metabolizován GI MAO
• Hypertenzní krize:
• bolesti hlavy, palpitace apod.
• Posturální hypotenze
• Stimulační účinky na CNS
• Serotoninový syndrom
• Orthostáze, sedace, sexuální dysfunkce, zvýšení
tělesné hmotnosti
Interakce
• Nízko tryptofanová dieta (sýry, uzené maso, víno,
fazole, játra NE)
• dále:
• dekongesční přípravky
• amfetaminové přípravky na hubnutí
• DA agonisté (Bupropion)
• SSRIs, Venlafaxin, TCA
• L-Tryptophan
• Antihypertenziva & Diuretika
• Narkotika
Nová antidepresiva
Agomelatin - melatoninergní agonista (receptorů MT1 a MT2) a
antagonista serotoninergních 5-HT2C receptorů.
• Agomelatin nemá účinek na vychytávání monoaminů a nemá
afinitu vůči α, β adrenergním, histaminergním, cholinergním,
dopaminergním a benzodiazepinovým receptorům.
• Pozitivní vliv na synchronizaci cirkadiálních rytmů; vyvolává
předsunutí fáze spánku, pokles tělesné teploty a uvolňování
melatoninu. Deprese související se stresem a úzkostí.
Vortioxetin - vortioxetin je antagonista receptorů 5-HT3, 5-HT7 a 5-
HT1D, parciální agonista receptoru 5-HT1B, agonista receptoru 5-
HT1A a inhibitor přenašeče 5-HT
Léčba deprese
Léčba deprese – obecné zásady
• odstranit příznaky
• obnovit pracovní a společenské uplatnění
• odvrátit nebezpečí relapsu
-------------------------------------------------------
• antidepresiva + psychoterapie
Co potřebuje depresivní nemocný?
• vysvětlení co se děje
• víru, že deprese se dá léčit
• podporu, vyslechnutí
• plán léčby (dlouhodobá, účinek za 3-4 týdny)
• informace o lécích (NU)
• NE:
– zlehčovat, moralizovat, pochybovat o potížích, ...
– slibovat brzké uzdravení
Léčba deprese - farmakoterapie
• akutní
– zmírnit symptomy, trvá 1 – 3 měsíce
• pokračovací
– zabránit relapsu, trvá 4 - 9 měsíců
• udržovací
– zabránit recidivě, trvá 1 a více let
– Indikace: pacienti s vysokým rizikem recidivy
(např. 3 a více epizod, rodinná zátěž ...)
• kdy vysazovat ?
– plná remise trvá 6 měsíců - lze pomalu dávky
Etapy léčby depresivní poruchy
Kupfer 1991
• léčba antidepresivy je účinná u cca 70 % pacientů
• 30 % pacientů je rezistentních k léčbě
Důsledky neléčené deprese
• Zdravotní:
– obtížnější průběh choroby
– negativní vliv na léčbu somatické choroby
– zvýšená nemocnost a mortalita
• Osobní
– utrpení pacientů, rozpad rodiny, ztráta zájmů, ..
• Sociální a pracovní
– izolace, ztráta zaměstnání, ..
Další indikace antidepresiv
• úzkostné poruchy (SSRI)
OCD, PD, SAD, GAD, PTSD
• bulimie nervosa
• chronická bolesti (TCA) (nádorové, postherpetická
neuralgie, migrény)
• dysthymie
• psychosomatická onemocnění
• enuresis nocturna
Léčba bipolární poruchy
Stabilizátory nálady
• K léčbě manických i depresivních epizod
bipolární poruchy, nejsou účinné u depresí
• Mechanismus účinku neobjasněn
Lithium
• Indikace
– Acute manic episodes of bipolar disorder
– Acute depressive episodes of bipolar disorder
– Long term prophylaxis of recurrent bipolar disorder
– Long term prophylaxis of recurrent mania
– Augmentation of antidepressant action in treatment
resistant major depression
Lithium
• Účinnost: odpověď zhruba u 50-70%
pacientů v akutní fázi
– 40% pacientů relabuje během 1 roku
léčby, 55-65% relabuje během dvou let
• Prediktory špatné odpovědi na léčbu:
– Rychlé střídání cyklů
– Historie užívání návykových látek
Akutní léčba Lithiem
• 1-2 týdny trvá nástup účinku
• Často se k zahájení terapie používají benzodiazepiny či
neuroleptika
• Úzké terapeutické rozmezí 0.6-1.2 mmol/l, nad 1.5 mmol/l se
mohou již vyskytovat nežádoucí účinky2+ mEq/L is toxic range
• Dvojité vidění, průjem, třes rukou, zvracení, slabost, křeče,
hyporeflexie…
Dlouhodobá léčba lithiem
• Pravidelné kontroly lithémie
• Titrace ostatní terapie (např. antidepresiva)
• Sledování nežádoucích účinků
• Pravděpodobně doživotní terapie
Nežádoucí účinky
• Akutní
– Dvojité vidění, průjem, třes rukou, zvracení, slabost, křeče,
hyporeflexie…
• Chronické
– alopecie,vomitus, poruchy srdečního rytmu, krvetvorby a
funkcí štítné žlázy.
– Při dlouhodobém podávání se snižuje koncentrační
schopnost ledvin.
– teratogenicita
Další látky užívané v léčbě bipolární poruchy
• Karbamazepin
• Valproát
• Lamotrigine
• Topiramát
• Risperidone
• Olanzapine
• Quetiapine
• Aripiprazole
• Asenapine
Top Related