HEMOCROMATOSIS
Bioq. Risiglione Jesica
Bioq. Verdecchia Gisela
Htal. Dr. I. Pirovano Año 2011
¿Que es la Hemocromatosis?
Enfermedad que afecta el metabolismo del hierro,provocando un depósito excesivo en distintos órganos.
Clasificación
Hereditaria o Primaria Relacionada con el gen HFENo relacionada con el gen HFE
Adquirida o secundaria Anemias asociadas a eritropoyesis ineficaz Enfermedades hepáticas crónicas Politranfusiones
Misceláneas Sobrecarga de hierro del África o Bantú siderosisHemocromatosis NeonatalAceruloplasminemiaAtransferrinemia congénita
1865 1889 1976 2000-20041996
Trousseau
Von Recklinhausen Simon et al.
1935
Sheldon Feder et al.
Identificaciòn de mutaciones
no HFE
Historia
http://www.cdc.gov/ncbddd/hemochromatosis/training/pathophysiology/iron_cycle_popup.htm
Homeostasis del hierro
Absorción
Anderson, G.J. and C.D. Vulpe, Cell Mol Life Sci, 2009
Distribución
www.walz.med.harvard.edu
1
Almacenamiento y reciclaje
Nuria Aranda Pons. Efecto de las alteraciones en el gen HFE y de la dieta sobre el exceso de hierro en la población. 2007.
ERITROBLASTERITROBLASTOO
GR
Papel de la hepcidina
N. engl. J. med. 2005 352;17
x xx
Hemocromatosis Hereditaria
La hemocromatosis hereditaria es una enfermedad
genética, generalmente de transmisión autosómica
recesiva
Es la enfermedad genética mas frecuente en Occidente,
afecta a 1 de cada 200 personas de origen Caucásico.
Es más frecuente en hombres que en mujeres, en una
proporción 3:1.
Causas de HH
El gen HFE localizado en el brazo corto del cromosoma 6 esta implicado en la mayoría de los casos de HH. Podemos encontrar dos mutaciones en el gen HFE -C282Y -H63D La expresión fenotípica de la HH se asocia con el estado
homocigoto de la mutación C282Y y también al estado heterocigoto C282Y/H63D.
El estado homocigoto C282Y lo encontramos en 85-90% de los casos de HH, siendo el estado heterocigoto C282Y/H63D mucho menos frecuente.
Entre un 10-15% de los casos de HH se deben a mutaciones en otros genes no relacionados con el gen HFE.
HEPATOLOGY, Vol. 54, No. 1, 2011
Proteína HFE Es una glicoproteína de 343 aa Tiene gran homología con las moléculas de CMH I Esta formada por tres asas extracelulares-α1, α2, α3-, una región
transmembrana y una corta cola citoplasmática. El asa α3 es fundamental para su unión a la β2-macroglobulina.
α2
α3
α1
Med Clin (Barc) 2002;118(3):103-10
¿Función de la HFE?
ModelosModelos
1)Modelo de las células de la cripta1)Modelo de las células de la cripta
2)Modelo de lahepcidina2)Modelo de lahepcidina
Modelo de la células de la cripta
N Engl J Med 2004;350:2383-97.
Modelo de la Hepcidina
Fe
GASTROENTEROLOGY 2010;139:393–408
x
x
x
N Engl J Med 2004;350:2383-97.
Formas de HH no relacionadas con el gen HFE
HH tipo 2a
HH tipo 3
HH tipo 1
HH tipo 4
HH tipo 2b
Läkartidningen No. 22 2007 Vol. 104
Por qué la sobrecarga de Fe es Por qué la sobrecarga de Fe es tóxica???tóxica???
Desequilibrio del sistema prooxidante-antioxidante del
organismo.
↑ agresión por parte de las especies reactivas de oxígeno
↓ antioxidantes encargados de neutralizarlas
Mallol y cols, 2004
STRESS OXIDATIVO
HIPOTESIS DE LA TEORÍA OXIDATIVA DEL HIERRO
REACCION DE FENTON
REACCION DE HABER WEISS
Wardman y Candeias, 1996
PEROXIDACION LIPIDICA
FORMACION DE INTERMEDIARIOS DE HIERRO FERRIL O PERFERRIL
Papanikolaou y Pantopoulos, 2005
|
ESPECIES REACTIVAS DE OXÍGENO
PEROXIDACION LIPIDICAOXIDACION DE PROTEINAS
MODIFICACION DE ACIDOS NUCLEICOS
PEROXIDACION LIPIDICAOXIDACION DE PROTEINAS
MODIFICACION DE ACIDOS NUCLEICOS
Manifestaciones clínicasManifestaciones clínicas
Dos puntos comunes a considerar:Dos puntos comunes a considerar:
1. SOBRECARGA DE HIERRO GENERALIZADA1. SOBRECARGA DE HIERRO GENERALIZADA
2. AFECCION ORGANICA variable en cada 2. AFECCION ORGANICA variable en cada paciente dependiendo del tipo de paciente dependiendo del tipo de hemocromatosis, para el caso de HH varía con hemocromatosis, para el caso de HH varía con la edad.la edad.
EstadiosEstadios
•Anormalidades genéticas de absorción y regulación del hierro.•Asintomático
•Aumento de absorción intestinal de hierro y falta de regulación.•Asintomático excepto en pacientes con rápida progresión.
•Acumulación reservas de hierro por incapacidad de captación por las proteínas.•Asintomático ó síntomas tempranos.
•Depósito de hierro en células parenquimales.•Síntomas tempranos con progresión.•Daño oxidativo de órganos y muerte.
EstadiosEstadios
Manifestaciones clínicasManifestaciones clínicas
NO ESPECIFICAS
-FATIGA-DEBILIDAD-PERDIDA DE PESO-MAREOS-DOLOR ABDOMINAL
•Depósito de Fe en hepatocitos, Células de Kupffer y del epitelio biliar.•Hepatomegalia, ictericia, ascitis, edema generalizado.•Fibrosis hepática: 60% cirrosis/ 30% hepatocarcinoma
•Depósito de Fe en células β del páncreas endòcrino.•Diabetes en 50-60% casos.
hígado
•Arritmias en 20-30% casos.•ICC en 15-35% casos.•RIESGO DE MUERTE POR MIOCARDIOPATÍA 300 VECES MAYOR QUE EN EL RESTO DE LA POBLACIÓN.
corazón
ESPECIFICAS
PIETRANGELO. Hereditary Hemochromatosis: Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment. GASTROENTEROLOGY 2010;139:393–408
• Afección en 15-35% de los casos.•Hipogonadismo 2rio.•Hipotiroidismo 2rio.•Hipoparatiroidismo 2rio.
hipotálamohipófisis
•Afección en 30-40% de los casos.•OSTEOARTRITIS PROGRESIVA CRONICA por depósito de pigmento hemosiderínico y crist. de pirofosfato cálcico en membrana sinovial, cartílago y hueso de articulaciones.
•Oscurecimiento de la piel.•Mayor suceptibilidad a infecciones por Yersinia enterocolítica, Listeria monocytogenes y Vibrio vulnificus, entre otras.•Carcinogénesis: estress oxidativo-transformación neoplásica.•Aterosclerosis: LDL oxidadas.•Asociación con enfermedades neurodegenerativas.
Berbnars y col, 2002
Diagnóstico de laboratorioDiagnóstico de laboratorio
Párametros bioquímicosPárametros bioquímicos
Indice de Saturación de Transferrina: primer parámetro que se eleva cuando hay sobrecarga de Fe. Aumentado valor predictivo positivo pero falta de estandarización.
Concentración de Ferritina: inespecífico por aumentar en otras enfermedades. Parámetro de seguimiento del tratamiento.
Estudio genéticoEstudio genético
Determinación de las mutaciones C282Y y H63D del gen HFE.Debe realizarse el estudio genético familiar solamente en aquellos pacientes homocigotos para la mutación C282Y.Consejo genètico.
AASLD PRACTICE GUIDELINE.Bacon, 2011.
Diagnóstico Diagnóstico
Biopsia hepáticaBiopsia hepática
RMNRMN
-Cuantificación Fe hepático (> 100umol/g tejido seco: patológico). Se realiza una coloración con Azul de Perls Prussian.-IHH: relación entre concentración de Fe hepático y edad del paciente en años (>1.9).
-Cuantificación de Fe hepático. -No invasivo pero de costo muy elevado. -Pruebas de calibración sofisticadas.
AASLD PRACTICE GUIDELINE.Bacon, 2011.
DIAGNOSTICO DIFERENCIALDIAGNOSTICO DIFERENCIAL
Sospecha de sobrecarga
Sospecha de sobrecarga
IST y/ó ferritina repetidamente ALTAS. Marcadores de inflamación normales.
Estudio genético para las mutaciones C282Y/H63D del gen HFE
AASLD PRACTICE GUIDELINE.Bacon, 2011.
DIAGNOSTICO DIFERENCIALDIAGNOSTICO DIFERENCIALHomocigota C282YDoble heterocigotaHomocigota C282YDoble heterocigota
SI NO
DIAGNOSTICO DE HHDIAGNOSTICO DE HH
Ferritina ≥ 1000 ug/l óHepatomegalia ó↑ transaminasas
Ferritina ≥ 1000 ug/l óHepatomegalia ó↑ transaminasas
SINO
Biopsia hepáticaBiopsia hepática
Flebotomía cuantitativa ó
tratamiento quelante
Flebotomía cuantitativa ó
tratamiento quelante
Confirmación sobrecargaConfirmación sobrecarga
•Biopsia•RMN•Biopsia•RMN
SI< 30 AÑOS
Descartar HJDescartar HJNO
Descartar causas
secundarias
Descartar causas
secundarias
NO
FinFin
AASLD PRACTICE GUIDELINE.Bacon, 2011.
Tratamiento Tratamiento
FLEBOTOMIASFLEBOTOMIAS
-Iniciarse cuando la ferritina es >200 ug/l en mujeres y >300 ug/l en hombres. Se realizan 1-2 /semana de 500 ml c/u con medición de ferritina y hemoglobina.
-Continuar hasta que IST< 50% y ferritina sérica <50 ng/ml.-Cuando el exceso se depleciona, se comienza con un mantenimiento de 2 a 4 flebotomías anuales dependiendo de la concentración de ferritina sérica y del IST.
TratamientoTratamiento
QUELANTES ORALESQUELANTES ORALES
Indicado para casos especiales con contraindicación a las flebotomías.
No debe descuidarse en estos pacientes el tratamiento sintomático de las diversas alteraciones orgánicas que pueden presentar.
No debe descuidarse en estos pacientes el tratamiento sintomático de las diversas alteraciones orgánicas que pueden presentar.
DIETADIETA
-Evitar suplementos de Fe, Vitamina C.-Evitar mariscos frescos.-No dieta especial pobre en Fe por depleciòn asentuada con flebotomìas.-Evitar el consumo de alcohol. x
CASO CLINICOCASO CLINICO Paciente de sexo masculino de 52 años que consulta en Paciente de sexo masculino de 52 años que consulta en Noviembre Noviembre
del 2001del 2001 por fatiga, mareos, dolor abdominal y hepatomegalia. por fatiga, mareos, dolor abdominal y hepatomegalia. No toma medicación alguna, examen físico normal pero con No toma medicación alguna, examen físico normal pero con
sobrepesosobrepeso.. Antecedentes familiares: hermano con cirrosis hepática.Antecedentes familiares: hermano con cirrosis hepática.
Laboratorio:Laboratorio: Gluc: 113 mg/dl (70-110 mg/dl)
Acido úrico: 5.7 mg/dlTGP: 130 UI/L (4-41 UI/L)TGO: 77 UI/L (4-32 UI/L)BILT: 0.41mg/dl BILD: 0.13 mg/dlFAL:278 U/LCOL: 158 mg/dlMarc. serológicos VHB, VHC y VHA negativos.
GR: 5.4 mill/mm3 GB: 7.7 mil/mm3 FL: 71-1-0-22-6 Hcto: 45% Hb: 14.9g/dl, Fe: 197 ug/dl (59-158 ug/dl) Trf:1.27 g/l (2-3.6 g/l) Ferritina: 3765 ng/ml (30-400ng/ml) IST: 100% (20-50%)
CASO CLINICOCASO CLINICO
Ecografía hepáticaEcografía hepática: reveló hígado de tamaño levemente : reveló hígado de tamaño levemente aumentado, vesícula conservada y vía biliar no dilatada.aumentado, vesícula conservada y vía biliar no dilatada.
Biopsia hepáticaBiopsia hepática: hepatopatía crónica con severa : hepatopatía crónica con severa fibrosis portal y esbozo nodular focal. Severa sobrecarga fibrosis portal y esbozo nodular focal. Severa sobrecarga férrica compatible con hemocromatosis (300umol/g de férrica compatible con hemocromatosis (300umol/g de tejido seco).tejido seco).
Se le explica al paciente sobre su cuadro clínico y las Se le explica al paciente sobre su cuadro clínico y las posibles complicaciones. posibles complicaciones.
CASO CLINICOCASO CLINICO Enero 2002Enero 2002: se realiza el estudio genético de las mutaciones : se realiza el estudio genético de las mutaciones
para HH en el paciente.para HH en el paciente. Resultados:Resultados: Se detectó la mutación C282Y en carácter homocigota. Se detectó la mutación C282Y en carácter homocigota. No se detectó la mutación H63D.No se detectó la mutación H63D.
Se cita a los 2 hijos, el mayor de sexo masculino de 20 años; y la Se cita a los 2 hijos, el mayor de sexo masculino de 20 años; y la menor de sexo femenino de 13 años; para chequeo general , menor de sexo femenino de 13 años; para chequeo general , análisis de laboratorio y estudio genético:análisis de laboratorio y estudio genético:
Para ambos, el análisis de laboratorio arroja resultados dentro Para ambos, el análisis de laboratorio arroja resultados dentro de los parámetros normales, y en el estudio genético se detectó, de los parámetros normales, y en el estudio genético se detectó, tambièn para ambos, la mutación C282Y/- en carácter tambièn para ambos, la mutación C282Y/- en carácter heterocigota.heterocigota.
Se decide iniciar el tratamiento para disminuir la sobrecarga Se decide iniciar el tratamiento para disminuir la sobrecarga férricaférrica
HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA TIPO 1 HOMOCIGOTA C282Y
HIJOS PORTADORES DE LA MUTACIÓN C282Y
PERIODOPERIODO FLEBOTOMIAFLEBOTOMIA FERRITINA ng/mlFERRITINA ng/ml
20012001 -- 3765.003765.00
20022002 2x500 cc2x500 cc 3020.303020.30
20032003 3x400 cc3x400 cc 2240.252240.25
20032003 3x400 cc3x400 cc 1250.101250.10
20042004 3x400 cc3x400 cc 642.30642.30
20052005 3x500 cc3x500 cc 386.15386.15
20062006 3x500 cc3x500 cc 320.30320.30
20072007 1x500 cc1x500 cc 538.95538.95
20082008 1x500 cc1x500 cc 613.30613.30
20092009 1x500 cc1x500 cc 836.20836.20
Marzo Marzo 20102010 1x500 cc1x500 cc 1031.651031.65
Sept. Sept. 20102010 2x500 cc2x500 cc 645.10645.10
Sept. Sept. 20112011 2x500 cc2x500 cc 420.90420.90
Oct. Oct. 20112011 2x500 cc2x500 cc 277.60277.60
años
Variación de la ferritina con el tratamiento
Conclusiones
La presencia de HEMOCROMATOSIS debe ser tenida en cuenta dentro de los diagnósticos diferenciales, debido a que sus síntomas no son específicos.
Su detección en edades tempranas es fundamental porque permite efectuar el tratamiento que evita la progresión de la enfermedad y sus complicaciones.
Un tratamiento efectivo y a tiempo hace que los pacientes con HEMOCROMATOSIS tengan una probabilidad de sobrevida que no difiere de la población general.
Bibliografía
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Nuria Aranda Pons. Tesis Doctoral “ Efecto de las alteraciones en gen HFE y de la dieta sobre el exceso de hiero en la población.2007.
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