Guillermo D. MazzoliniHospital Universitario Austral
“Nuevas estrategias terapéuticas en Hepatocarcinoma”
Simposio Internacional de Hepatitis Virales23º Reunión Anual de Unidades Centinela para
Hepatitis virales
Buenos Aires, 27-28 octubre de 2014
Hepatocarcinoma: un cambio en el escenario mundial
-2da causa de muerte relacionada al cáncer en el mundo ->700.000 nuevos casos / año
Aumento en la incidencia y mortalidaddel HCC (USA, Europa)
Jemal et al CA CANCER J CLIN 2009; El-Serag NEJM 2011; Altekruse et al JCO 2009
Symptomatictreatment (20%)
Survival < 3 months
Curative treatments (30%)5-year survival 50–75%
Palliative treatments (50%)Median survival 11–20 months
O recurrencia
Forner et al. 2012
Sistema Barcelona Clinic Liver Cancer(BCLC) (AASLD/EASL-EORTC)
BCLC-B: estadio intermedio • No considerados para tratamientos curativos
(ablación, resección o trasplante)• Tratamiento de elección: TACE
Población muy heterogénea
Función hepática
Tamaño tumoral Clínica
Tratamiento heterogéneo
-Incrementa la sobrevida
-Aceptada en las guías de práctica clínica(AASLD, EASL-EORTC)
HCC estadio intermedio (BCLC-B): Quimioembolización trans-arterial (TACE)
Concepto de TACE convencionalLesión hipervascularcon contraste i.v.
Quimio: cisplatino o doxorrubicinaLipiodol: vehículo Embolización: partículas de gelatina, coils, PVA…
Concepto de TACE convencional
• HCC en LDH• Supresión de la vascularización tras la embolización
A B
Llovet et al. The Lancet 2002
Lo et al. Hepatology 2002
•Pacientes Child-Pugh: A o B (7, sin ascitis)•PS: 0 (Asintomático)
•HCC único o multifocal •Ausencia de enfermedad extra-hepática
•Presencia de flujo portal hepatópeto
Candidato ideal para TACE
TACE con DE beads
Varela et a. J Hepatol 2007
• Técnica más reproducible• Menor toxicidad sistémica • Mayor concentración intratumoral
Drug eluting bead vs conventional TACE: A randomized trial (“PRECISION V”)
Lammer J et al. Cardiovasc Intervent Radiol 2010;33:41-52
93 vs 108 pacientesRespuesta antitumoral a 6 meses criterios EASL
Estudio multicéntrico, randomizado, controlado, fase II: 2010
Mejores resultados para pacientes de alto riesgo:Child-Pugh B/ECOG 1/enfermedad bilobar/recurrencia (P = 0.038)
Sobrevida global de 48 meses
Burrel et al. 2012
Sobrevida global de 43 meses
Malagari et al. 2012
El papel de las radioesferas en el HCC
Irradiación hepática selectiva con microesferas cargadas con Ytrio90
• Hígado tolera dosis de 30 a 35 Gy• Se necesitan dosis de al menos 60-70 Gy para un efecto
antitumoral• Irradiación hepática externa requiere elevadas dosis: elevada
toxicidad hepática • Irradiación hepática selectiva con Lipiodol I131, prueba de
concepto de la factibilidad
Microesferas radioactivas
• Microesferas biocompatibles, resina o vidrio• 20-40 micras, con Ytrio90
• Ytrio90: isótopo de alta energía emisor beta• Alcance: máx. 11 mm, media 2.5 mm• Vida media: 64 h• 94% de la irradiación en 11 días• Dosis: 40-80x106 partículas/3 GBq• Mecanismo: la energía absorbida por las células daña el ADN y
genera muerte celular por apoptosis• Braquiterapia: permite 200-600 Gy en el tumor con <1% del
tejido sano recibe 30 Gy
x1000
Radioesferas en el HCC. Localización
•Oclusión microvascular leve, reversible.•Microesferas persisten
Efecto embolizante de las radioesferas con Y90?
No cambios en la perfusión arterial inmediatamente después del tratamiento (pacientes)
Sato CVIR 2006
beforebefore afterafter
Bilbao. CVIR 2009
No hay efecto isquémico. Recanalización precoz en modelos animales
2 wk 4 wk
El procedimiento
Y90 RADIOEMBOLIZACIÓN. Estrategias de tratamiento
hígado bilobar secuencial
segmentaria Sub-segmentaria
Gammagrafía con 99Tc-MAA
MAA: tamaño similar RE Y90Simulación/planificación
Riesgos y efectos secundarios
Complicaciones de la RE con Y90
• Resultado de la irradiación de tejido no tumoral, consecuencia de:– Mal posicionamiento de las esferas en el tracto GI
• Úlceras GI (n=215 sesiones, 1,3% casos)
– Excesivo shunt hepatopulmonar:
• Neumonitis actínica (n=206 sesiones, 0.48 %)
– Irradiación excesiva del tejido hepático no tumoral:
• Radioembolization induced liver disease (REILD) todos los grados: 5.3%)
Iñarrairaegui et al 2009
Limitaciones específicas para HCC y cirrosis
Y90 RE y HCC• 70-90% de los pacientes tienen hepatopatía crónica.
• Disminución de la reserva funcional limita la tolerancia a la irradiación
• Puede reducirse la eficacia antitumoral por:– shunt arterio-venosos con localización de microesferas en pulmón
– shunt arterio-portal con localización de microesferas en hígado no tumoral
• Riesgo elevado de disfunción hepática– hipertensión portal (arterialización del flujo sanguíneo hepático)
– Deterioro de la regeneración hepática
-Red europea de radioembolización-n: 325-2003-2009-BCLC-B: 25%-Sobrevida global BCLC-B: 16.9 meses
Sangro et al. Hepatology 2011
Sobrevida media BCLC-B: 17.5 meses
Salem et al. Gastroenterology 2011
Radioembolizacion y downstaging
RE Y90 en HCCDown-Staging hacia tratamiento curativo
Northwestern H• InIntention to downstage• 34 pacientes UNOS T3• 19 (56%) hacia T2
– 8 trasplantados– 11 tratamiento con RFA
Clínica Universitaria• No intention to down-stage• 46 pacientes BCLC-B• 6 (13%) hacia BCLC-A
– 3 trasplantados• Vivos y sin recurrencia tras 11,
27, y 30 m post-trasplante
– 3 resección hepática• 2 vivos y sin recurrencia mas de
4 años• 1 fallecido a los 35 m por
recurrencia
Kulik. J Surg Oncol 2006
Caso 1• Varón 72 años• Cirrosis por NASH• 2005: Shunt-porto cava, profilaxis secundaria sangrado
variceal• Obstrucción shunt-porto cava• 11-2012: HCC multifocal (5 lesiones: sIII-IV-VI-VII-domo)• Child-Pugh A6• Contraindicación TACE• Propuesta de tratamiento: sorafenib vs RE
Pre: SPECT con MAA-Tc99
Post: PETcon RE Y90
RMN post-tratamiento
Niveles de evidencia en el tratamiento del HCC mediante radioembolización con Y90
Tumores grandes o enfermedad multinodular
TACE Y90-RE (glass) Y90-RE (resin)
BCLC n Sobrevida n Sobrevida n Sobrevida
A 62 40 (15-46) 48 26.9 (17-30.2) 46 27.4 (22.1-45.9)
B 73 17.4 (13.9-18.8) 83 17.2 (13.5-29.6) 78 16.9 (13.6-22-8)
C 23 6.6 (4-9.3) 107 7.3 (6.5-10.1) 127 10.3 (8.3-11.8)
Sobrevida en meses (media) (95%CI)
Lewandowsky, 2010. Salem, 2010. ENRY 2010
Estudios randomizados en fase II: TACE vs RE
• TACE: 15 (3,4 procedimientos)• SIRT: 13 (1 procedimiento)• TTP: 5,5 meses vs 4,1 meses (p=0.43)• OS: p=0.24• Acontecimientos adversos: p=0.43
Journal of Hepatology 2013, vol. 58 | S45
NCT01381211: Transarterial Radioembolization versus ChemoEmbolization for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma (HCC) (TRACE)
University Hospital, Ghent, BelgiumReclutando pacientes
Radioesferas y HCC
• Sobrevida es similar a TACE• Menos efectos secundarios que TACE• Utilidad:
– Enfermedad multinodular que no respondedores a TACE o sorafenib
– Enfemedad multinodular con trombosis de vp– Tumores grandes– Downstaging
Symptomatictreatment (20%)
Survival < 3 months
Curative treatments (30%)5-year survival 50–75%
Palliative treatments (50%)Median survival 11–20 months
O recurrencia
Forner et al. 2012
Sistema Barcelona Clinic Liver Cancer(BCLC) (AASLD/EASL-EORTC)
HCC avanzado. Primera línea de tratamiento:
sorafenib (Nevaxar®)
Sorafenib. Inhibidor multikinasas y antiangiogénico
Endothelial cell Cancer cell
Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099–109
RAS
proliferationmigration
Angiogenesis:
Tubes formation
PDGF-b VEGF
VEGFR-2PDGFR-b
Paracrine stimuli
diferentiationMithocondria
ApoptosisPDGFVEGF
EGF
proliferation
survival
Mithocondria
EGF
HIF-2
Nucleous
VHL
Autocrine loop
Apoptosis
ERK
RAS
MEK
RAF
Nucleous
ERK
MEK
RAF
Sorafenib
Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008
Estudio SHARP: sobrevida global (2008)
Months Since Randomization
Prob
abili
ty o
f Sur
viva
l
0
0.25
0.50
0.75
1.00
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
SorafenibMedian: 10.7 months (95% CI: 9.4-13.3)
SorafenibMedian: 10.7 months (95% CI: 9.4-13.3)PlaceboMedian: 7.9 months (95% CI: 6.8-9.1)
PlaceboMedian: 7.9 months (95% CI: 6.8-9.1)
HR (S/P): 0.69 (95% CI: 0.55-0.87)P < .001
HR (S/P): 0.69 (95% CI: 0.55-0.87)P < .001
Time to progression5.5 vs 2.8
Time to progression5.5 vs 2.8
• Pacientes europeos• Child-Pugh A• PS: 0-2
SorafenibMedian: 6.5 months SorafenibMedian: 6.5 months
PlaceboMedian: 4.5 months PlaceboMedian: 4.5 months
• Pacientes asiáticos (VHB)• Child-Pugh A• PS: >2
Cheng A et al. Lancet Oncology 2009
• 39% diarrea• 21% síndrome mano-pie• Anorexia 14%• Alopecia 14%• G1-2
• Efectos del sorafenib: independiente de etiología, tratamientos previos, patrón de invasión vascular o metástasis e-hepáticas.
• No hay suficiente información para Child-Pugh B o C.
Sorafenib: resumen
Peck-Radosavljevic M et al. Consensus on the current use of sorafenib for the treatment of hepatocellular carcinoma. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010
• Pacientes con Child-Pugh C: sobrevida global pobre (2,6 meses)
• Estudio GIDEON: multinacional, fase IV, observacional, >3.000 pacientes con HCC. Pobre sobrevida global en Child-Pugh C; no tiene control.
• Child-Pugh B: estudio RCT, fase III, en marcha (BOOST, www.clinicaltrials.gov, NCT01405573).
Sorafenib: Child-Pugh B o C?
Pinter M et al. Sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma from mild to advanced stage liver cirrhosis. Oncologist 2009;14:70–76. Marrero JA et al. Final analysis of GIDEON (Global Investigation of Therapeutic Decisions in Hepatocellular Carcinoma and of Its Treatment with Sorafenib) in >3000 Sor-treated patients: Clinical findings in patients with liver dysfunction. J Clin Oncol 2013;31(Suppl.):A4126.
Marrero J, et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4126)
Overall survival
OS; meses: > en Child-Pugh A que en Child-Pugh B y C (13.6 vs 5.2 y 2.6, respectivamente)
Análisis final: GIDEON
Sorafenib: puntos no resueltos• Sorafenib, buen perfil de seguridad, pero muy frecuentes efectos adversos
• No hay predictores de respuesta ni de seguridad ni de resistencia
• A pesar de avances en biomarcadores/evaluación radiológica funcional: – No hay nuevos criterios para modificaciones en el tratamiento: cuándo detener el tratamiento?
Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008
HCC avanzado. Primera línea. más allá del sorafenib?
Terapia antitumoral individualizada. Bloqueo selectivo de los vías oncogénicos “adictivas”
Dancey JE et al. Cell 2012Shaw A et al. NEJM 2014
• Dependencia selectiva de la proliferación de las células tumorales a una alteración/aberración molecular determinada
• Células tumorales: dependientes o “adictas” a una alteración molecular específica.
• Ejemplos: -mutación de Braf en melanoma metastásico y respuesta al vemurafenib -Reordenamientos de ALK (anaplastic lymphoma kinase gene) o ROS1 (proto-oncogene receptor tyrosine kinase) en cáncer de pulmón y la respuesta a ceritinib y al crizotinib, respect.
OS 16 months
Chapman P et al NEJM 2011
Mutaciones más comunes en cáncer
Dancey JE et al. Cell 2012Messersmith WA. NEJM 2008
Cetuximab/k-ras mutation
vemurafenib
HCC: p53 y beta-catenina
AngiogenesisReplicación ilimitada
Evasión de la ApoptosisInactivación de los checkpoints
AngiogenesisReplicación ilimitada
Evasión de la ApoptosisInactivación de los checkpoints
Even
tos
onco
géni
cos
com
unes
Clasificación Molecular(oncogene addiction)
Clasificación Molecular(oncogene addiction)Ev
ento
s es
pecí
ficos
de
tum
or
Factores que contribuyen a la formación y diseminación tumoral Hepatocarcinoma
Unknown oncogene addiction
Unknown oncogene addiction
AngiogenesisReplicación ilimitada
AngiogenesisReplicación ilimitada sorafenib
HeterogeneidadMolecular
Adapted from Villanueva et al. Gastroenterology 201116
LimitacionesLimitaciones
Cetuximab: EGFr/CRC---wt vs Kras mutadoTrastuzumab: HER2/cáncer de mama
Rituximab: CD20, B linfomaImatinib: Bcr-abl, CML Dancey JE et al. Cell 2012
Eventos oncogénicos comunes vs específicos de tumor (oncogene adiction)
No hay clasificación molecular del HCC
No hay clasificación molecular del HCC
No es posible un tratamiento
personalizado
No es posible un tratamiento
personalizado
HCC: tumor heterogéneoHCC: tumor
heterogéneo
Vías de señalización en el hepatocarcinoma
• Receptores acoplados a proteínas de tipo G• Receptores tirosin kinasa
Apoptosis Proliferacióncelular Angiogénesis
Invasión + Metástasis
Vía Vascular Endothelial Growth Factor/Platelet Derived Growth Factor/Fibroblast Growth Factor/angiopoietin-2
Sunitinib (Sutent®)
• Inihibidor de VEGFR y PDGFR (VEGFR-1, -2, -3, PDGFR-α, -β) y c-Kit• Actividad Antiangiogénica• Sunitinib: n 530 vs Sorafenib: n 544• Elevada toxicidad (37,5 mg/day)• Suspendido el estudio por toxicidad y por ausencia de eficacia superior al sorafenib
Cheng A-L et al. JCO 2013
Vía Vascular Endothelial Growth Factor/Platelet Derived Growth Factor/Fibroblast Growth Factor/angiopoietin-2
• Brivanib vs sorafenib• Fase III • 1.155 pacientes, • brivanib (OS 9.5 meses) • sorafenib (OS 9.9 meses) p=0.3116
JCO 2013Phase III, brivanib vs sorafenib en primera línea, estudio BRISK-FL.Johnson P et al
Vía Ephidermal Growth Factor/Ephidermal growth Factor receptor (EGF-EGFr )
TrastuzumabmAbs
Small moleculesCatalytic domains
Diferentiation Proliferation Adhesion Survival
Panitumumab
Sorafenib+erlotinib: The SEARCH (Sorafenib and Erlotinib, a rAndomized tRial protoCol for the
treatment of patients with Hepatocellular carcinoma)
• phase III• 720 patients with advanced HCC• Principal objective: OS• Sorafenib (Nexavar ® ) vs sorafenib + erlotinib (Tarceva®)• sorafenib + erlotinib no benefit over sorafenib (ESMO 2012 )
HCC avanzado: primera línea. Fracaso de ensayos clínicos en fase
III vs. sorafenib
HCC avanzado: segunda línea
Sorafenib: incrementa TTP de 2.8 meses a 5.5 meses
Vía Vascular Endothelial Growth Factor/Platelet Derived Growth Factor/Fibroblast Growth Factor/angiopoietin-2
Tille JC et al J Pharmacol Exp Ther. 2001
2 second-line phase III trials:-in Asian patients following sorafenib failure (progression or intolerance; BRISK-APS)-enrolling an ethnically unselected patient population (BRISK-PS).
N: 395 pacientes con HCC avanzado que progresan o no toleran sorafenibDiseño: RCT (2:1) brivanib 800 mg vs placeboObjetivo primario: OSResultados: OS fue 9.4 meses brivanib y 8.2 meses placebo.Conclusion: brivanib NO ofrece mejora significativa de la sobrevida
Fase III: NO modifica la sobrevida global vs. PlaceboSobrevida global: 7.6 m (everolimus) vs 7.3 m (placebo)
Zhu et al. JAMA 2014
Vía Vascular Endothelial Growth Factor/Platelet Derived Growth Factor/Fibroblast Growth Factor/angiopoietin-2
• 2a línea en HCC avanzado• Inhibidor mltikinasa y anti-angiogénico (VEGFR1–3 y TIE2),
oncogenesis (e.g. c-kit, Ret, wild-type y V600-mutado BRAF) y al microambiente tumoral (e.g. PDGFR and FGFR)
Bruix et al. EJC 2013
N: 36 pacientes26 pacientes (PR=1; SD=25).OS: 13.8 mTTP: 4.3 m.Toxicidad aceptablePoblación heterogénea (Asia/Europa)
Bruix et al. EJC 2013
• FASE III: en marcha
Vía Vascular Endothelial Growth Factor/Platelet Derived Growth Factor/Fibroblast Growth Factor/angiopoietin-2
tivantinib
• FASE III: en marcha
Neutropenia severa (4 muertes) dosis elevada. MET high: TTP>2.7 meses vs placebo
Estudio fase III METIV HCC (MET-high patients with tivantinib in HCC)
• Objetivo principal: supervivencia global • Objetivo secundario: supervivencia libre de
progresión.
Hernandez-Gea V et al Gastroenterol 2013
Terapia dirigida: hacia las células tumorales, su microambiente o ambos
Anticuerpos monoclonales inmunoestimuladores
Mellman et al. Nature 2011
Tremelimumab
Bloquea CTLA-4\B7
1. AFP/MAGE/Glypican 3/NY-ESO y CTLs
1. Infiltrado inflamatorio tumoral/Mejor pronóstico
Tremelimumab (CP 675,206) en pacientes con HCC y hepatitis crónica por virus C
Sangro et al. J Hepatol 2013
N: 20Tremelimumab: 15 mg/kg IV c/90 días
Sobrevida global de 8.2 meses
TTP: 6,4 mesesPR: 17.6%
Resumen: nuevos tratamientos más allá del sorafenib
• Fracaso de los tratamientos sistémicos de 1ra línea: • Fracaso de los tratamientos sistémicos de 2da línea:• Los resultados negativos en fase III refuerzan la necesidad de
contar con información molecular clave en el desarrollo de nuevas moléculas
• El tratamiento de pacientes con HCC sin caracterización molecular, puede subestimar los efectos de algunas moléculas.
• Toxicidad de inhibidores de kinasas en cirrosis• Estudios clínicos bien diseñados, randomizados controlados:
indispensable para cambiar el standard of care
Medicina personalizada para pacientes con HCC
Muchas gracias!
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