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TRASPLANTE HEPÁTICO PARA HEPATOCARCINOMA
¿MERECE LA PENA EXPANDIR LOS CRITERIOS?
Alejandro FornerUnidad de Oncología Hepática. Servicio de Hepatología
Hospital Clínic. CIBEREHD. IDIBAPS. Universidad Barcelona
41 Congreso Anual de la Asociación Españolapara el Estudio del Hígado (AEEH)
17 de febrero de 2016
Estadio muy inicial(0)
Único< 2cmChild-‐Pugh A, PS 0
Presión portal Bilirrubina
Único 3 nódulos <3cm
Enfermedades asociadasAumentada
No Si
Estadio inicial(A)
Único o 3 nódulos < 3cmChild-‐Pugh A-‐B, PS 0
Estadio intermedio(B)
MultinodularChild-‐Pugh A-‐B*, PS 0
Estadio avanzado(C)
Invasión portalAfectación extrahepáticaChild-‐Pugh A-‐B*, PS 1-‐2
BSCAblación Resección Trasplante Ablación TACE Sorafenib
CHC
Estadio terminal (D)
Child-‐Pugh C**PS 3-‐4
Potencial candidato a trasplante hepático
No Si
Normal
Pron
óstico
Tratam
ientoSistema de estadiaje BCLC, 2016
Bruix J, Reig ME, Sherman M. Gastroenterology. 2016: En prensa
Tratamientos efectivos con impacto en supervivencia
Estadio muy inicial(0)
Único< 2cmChild-‐Pugh A, PS 0
Presión portal Bilirrubina
Único 3 nódulos <3cm
Enfermedades asociadasAumentada
No Si
Estadio inicial(A)
Único o 3 nódulos < 3cmChild-‐Pugh A-‐B, PS 0
Estadio intermedio(B)
MultinodularChild-‐Pugh A-‐B*, PS 0
Estadio avanzado(C)
Invasión portalAfectación extrahepáticaChild-‐Pugh A-‐B*, PS 1-‐2
BSCAblación Resección Trasplante Ablación TACE Sorafenib
CHC
Estadio terminal (D)
Child-‐Pugh C**PS 3-‐4
Potencial candidato a trasplante hepático
No Si
Normal
Pron
óstico
Tratam
ientoSistema de estadiaje BCLC, 2016
Bruix J, Reig ME, Sherman M. Gastroenterology. 2016: En prensa
Tratamientos efectivos con impacto en supervivencia
Autores n Criterios selección Rec. Supervivencia
* 4-‐yr survival
Mazzaferro, NEJM 1996 48 Único< 5cm 8% 74%*3 nódulos< 3cm
El mejor criterio: Único < 5cm /3 nódulos < 3cmSin invasión vascular/extrahepática
Trasplante hepático en pacientes con CHCResultados aplicando criterios restrictivos
Autores n Criterios selección Rec. Supervivencia
* 4-‐yr survival
Mazzaferro, NEJM 1996 48 Único< 5cm 8% 74%*3 nódulos< 3cm
Bismuth, Semin Liver Dis 1999 45 Único< 3cm 11% 74%3 nódulos< 3cm
Llovet, Hepatology 1999 79 Único< 5cm 4% 75%
Jonas, Hepatology 2001 120 Único< 5cm 16% 71%3 nódulos< 3cm
El mejor criterio: Único < 5cm /3 nódulos < 3cmSin invasión vascular/extrahepática
Trasplante hepático en pacientes con CHCResultados aplicando criterios restrictivos
Estadio muy inicial(0)
Único< 2cmChild-‐Pugh A, PS 0
Presión portal Bilirrubina
Único 3 nódulos <3cm
Enfermedades asociadasAumentada
No
Estadio inicial(A)
Único o 3 nódulos < 3cmChild-‐Pugh A-‐B, PS 0
Estadio intermedio(B)
MultinodularChild-‐Pugh A-‐B*, PS 0
Estadio avanzado(C)
Invasión portalAfectación extrahepáticaChild-‐Pugh A-‐B*, PS 1-‐2
Trasplante
CHC
Estadio terminal (D)
Child-‐Pugh C**PS 3-‐4
Potencial candidato a trasplante hepático
SiPron
óstico
Tratam
ientoSistema de estadiaje BCLC, 2016
Bruix J, Reig ME, Sherman M. Gastroenterology. 2016: En prensa
Tratamientos efectivos con impacto en supervivencia
Trasplante hepático en pacientes con CHC¿Merece la pena expandir los criterios?
• Criterios expandidos: ¿dónde están los límites?
35–50 %50–75 %75–80 %
Supervivencia a 5 años
0
1
2
3
4
5
6
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Número de nódulos
Tamaño (cm)
Llovet JM, et al. Semin Liver Dis. 2005;;25:181-200.
Más allá de los criterios de Milán…..caos!
35–50 %50–75 %75–80 %
Supervivencia a 5 años
0
1
2
3
4
5
6
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Número de nódulos
Tamaño (cm)
Llovet JM, et al. Semin Liver Dis. 2005;;25:181-200.
Más allá de los criterios de Milán…..caos!
35–50 %50–75 %75–80 %
Supervivencia a 5 años
0
1
2
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6
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Número de nódulos
Tamaño (cm)
Cuanto más largo sea el viaje, más caro“Metroticket”
Llovet JM, et al. Semin Liver Dis. 2005;;25:181-200.
Más allá de los criterios de Milán…..caos!
Criterios expandidosMás allá de los criterios de Milán
Supervivencia 5 años
Autor (año) Criterio Pacientes Supervivencia
Yao, 2001 Post-‐TH, explanteUn tumor < 6.5 cm o3 tumores < 4.5 cm
70 75%
Duffy, 2007 Post-‐TH, radiología/explanteUn tumor < 6.5 cm o3 tumores < 4.5 cm
208 64-‐81%
Onaca, 2007Post-‐TH, explanteUn tumor < 6 cm o4 tumores< 5 cm
758 60%
Lee, 2008 Pre-‐TH, radiologíaTumor mayor< 6 cmMenos de 5 nódulos
186 76%
Toso, 2008 Post-‐TH, expanteVolumen tumoral total<115 cm3
274 74%
Herrero, 2008 Pre-‐TH, radiologíaUn tumor < 6 cm or 3 tumores< 5 cm
85 70%
Yao F et al. Hepatology. 2001:33(6);;1394-1405.Duffy JA et al. Ann Surg. 2007:246(3):502-511.
Onaca N et al. Liver Transpl. 2007:13(3):391-399.Lee S et al. Liver Transpl. 2008:14(7):935-945.
Toso C. et al. Liver Transpl. 2008:14(8):1107-1115.Herrero JI et al. Liver Transpl. 2008:14(3):272-278.
0
1
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0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10Size (cm)
No
du
les
Criterio de Milán
Supervivencia 70%
Majno P, Mazzaferro V. Liver Transpl. 2006;12:896-‐8.
No hay un criterio uniforme para reportar resultadosMás allá de los criterios de Milán…..caos!
Criterios expandidosMás allá de los criterios de Milán
Supervivencia 5 años
Autor (año) Criterio Pacientes Supervivencia
Yao, 2001 Post-‐TH, explanteUn tumor < 6.5 cm o3 tumores < 4.5 cm
70 75%
Duffy, 2007 Post-‐TH, radiología/explanteUn tumor < 6.5 cm o3 tumores < 4.5 cm
208 64-‐81%
Onaca, 2007Post-‐TH, explanteUn tumor < 6 cm o4 tumores< 5 cm
758 60%
Lee, 2008 Pre-‐TH, radiologíaTumor mayor< 6 cmMenos de 5 nódulos
186 76%
Toso, 2008 Post-‐TH, expanteVolumen tumoral total<115 cm3
274 74%
Herrero, 2008 Pre-‐TH, radiologíaUn tumor < 6 cm or 3 tumores< 5 cm
85 70%
Yao F et al. Hepatology. 2001:33(6);;1394-1405.Duffy JA et al. Ann Surg. 2007:246(3):502-511.
Onaca N et al. Liver Transpl. 2007:13(3):391-399.Lee S et al. Liver Transpl. 2008:14(7):935-945.
Toso C. et al. Liver Transpl. 2008:14(8):1107-1115.Herrero JI et al. Liver Transpl. 2008:14(3):272-278.
Criterios expandidosMás allá de los criterios de Milán
Supervivencia 5 años Supervivencia 5 añosExcediendo criterio Milán
Autor (año) Criterio Pacientes Supervivencia Pacientes Supervivencia
Yao, 2001 Post-‐TH, explanteUn tumor < 6.5 cm o3 tumores < 4.5 cm
70 75% N/A N/A
Duffy, 2007 Post-‐TH, radiología/explanteUn tumor < 6.5 cm o3 tumores < 4.5 cm
208 64-‐81% 82 N/A
Onaca, 2007Post-‐TH, explanteUn tumor < 6 cm o4 tumores< 5 cm
758 60% 130 N/A
Lee, 2008 Pre-‐TH, radiologíaTumor mayor< 6 cmMenos de 5 nódulos
186 76% N/A N/A
Toso, 2008 Post-‐TH, expanteVolumen tumoral total<115 cm3
274 74% N/A N/A
Herrero, 2008 Pre-‐TH, radiologíaUn tumor < 6 cm or 3 tumores< 5 cm
85 70% 26 66%
Yao F et al. Hepatology. 2001:33(6);;1394-1405.Duffy JA et al. Ann Surg. 2007:246(3):502-511.
Onaca N et al. Liver Transpl. 2007:13(3):391-399.Lee S et al. Liver Transpl. 2008:14(7):935-945.
Toso C. et al. Liver Transpl. 2008:14(8):1107-1115.Herrero JI et al. Liver Transpl. 2008:14(3):272-278.
Validación externa de los criterios UCSFMás allá de los criterios de Milán
Decaens T et al. Liver Transpl. 2006:12:1761-1769.
Análisis retrospectivo de 479 pacientes con CHC:-‐ 279 pacientes dentro de Milán-‐ 44 pacientes fuera de Milán y dentro de UCSF (10% del total)-‐ 145 pacientes fuera de Milán y fuera de UCSF
Estudio Metroticket (n=1.556)Más allá de los criterios de Milán
Diameter (mm)
log Relative Hazard
0 50 100 150
-0.5
0.0
0.5
1.0
1.5
Adjusted to: noduli.t=3 Ajustado a número nódulos=3
El riesgo de muerte aumenta exponencialmente con el tamaño
Mazzaferro V, et al. Lancet Oncol. 2009;10:35-‐43.
N. of noduleslog Relative Hazard
0 5 10 15
-0.5
0.0
0.5
1.0
Adjusted to: dim.t=35 Ajustado a diámetro = 35 mm
3
El riesgo aumenta hasta 3 nódulos, alcanzando un plateu
Mediana de seguimiento: 53 meses
La supervivencia es similar a los criterios de Milán usando….“up-‐to-‐7” (6+1; 5+2...) sin invasión vascular
Criterio “Up-‐to-‐seven”Metroticket análisis
MazzaferroV, et al. Lancet Oncol. 2009;10:35-‐43.
10.9% 29.1% 50.4%
Mazzaferro V, et al. Lancet Oncol. 2009;10:35-‐43.
Virtudes (y limitaciones)Metroticket análisis
• Sobrepasa la decisión binaria Si vs. No
• Es un análisis retrospectivo de los explantes• Solo se registró el tamaño de la lesión principal• La invasión vascular no se puede identificar de forma preoperativa
• No incorpora marcadores biológicos (p.e. AFP)
Cillo U et al. Ann Surg. 2004;;239(2):150-159.
Marcadores biológicos en la selección de candidatosGrado de diferenciación como criterio de selección
• Criterio para excluir TH: Invasión vascular, extrahepática o CHC pobremente diferenciado
• Evalúan 133 pacientes con CHC en 11 años: 93 excluidos de TH, 10 por CHC pobremente diferenciado (5 de ellos dentro de Milán)
• De los 33 trasplantados, 20 (61%) estaban dentro de Milán
Limitaciones:-‐Heterogeneidad tumoral-‐No información específica sobre la supervivencia de aquellos pacientes fuera de Milán-‐Retrospectivo: solo analiza aquellos trasplantados
Toso C, et al. Hepatology. 2009;;49:832-8.
Limitaciones:
•Solo 205 pacientes fuera de Milán
•No existe datos sobre recurrencia
•Seguimiento muy corto: 13.4 meses
Marcadores biológicos en la selección de candidatosAFP como criterio para trasplante hepático
TTV = total tumor volume.
Marcadores biológicos en la selección de candidatosAFP como criterio para trasplante hepático
AFP<100 ng/mL
AFP>1000 ng/mL
AFP 100-‐1000 ng/mL
Duvoux C et al. Gastroenterology. 2012:143:986-‐994.
Toso C, et al. Hepatology.. 2015 Jul;;62(1):158-65TTV = total tumor volume.
Marcadores biológicos en la selección de candidatosAFP y TTV como criterio para trasplante hepático
• Estudio prospectivo incluyendo 233 pacientes que cumplían AFP<400 ng/mL y TTV < 115 cm3
• Seguimiento mediano: 34 meses
P<0001P<0001
Toso C, et al. Hepatology.. 2015 Jul;;62(1):158-65TTV = total tumor volume.
Marcadores biológicos en la selección de candidatosAFP y TTV como criterio para trasplante hepático
P<0001
• De los 166 trasplantados, 134 estaban dentro de Milán y 32 fuera de Milán
• Tras 30 meses de seguimiento, 9 pacientes (5.4%) presentaron recurrencia del CHC 8.5-‐45 meses después del TH
Supervivencia 4 años:-‐Milán: 78.7%-‐Fuera Milán pero AFP/TTV: 74.6%
DownstagingMás allá de los criterios de Milán
• El objetivo es disminuir el número y/o tamaño de tumores que inicialmente lo cumplían los criterios para poder ser incluidos en un programa de trasplante
• Es posible que sea un subrogado de un tumor menos agresivo, lo que podría permitir seleccionar tumores con una biología más favorable
• Hasta la fecha no existe ningún ensayo clínico ni ningún estudio de cohortes controlado que haya demostrado su eficacia
• No existe una definición homogénea de cómo considerar downstaging exitoso
Clavien PA et al. Lancet Oncol. 2012:Jan;13(1):e11-‐22.
DownstagingMás allá de los criterios de Milán
Supervivencia
Autor (año) Estadio basal Criterio downstaging Pacientes:Incluidos/Trasplantado
s
Supervivencia
Majno, 1997 Post-‐TH, explanteUn tumor < 6.5 cm o3 tumores < 4.5 cm
Necrosis >50% 49/21 downstaged 71% (Supervivencia libre
recurrencia)
Yao, 2005 Pre-‐TH, radiología1 lesión 5-‐8 cm , o 2-‐3 nódulos <5cm o 4-‐5 nódulos <3 cm con suma total diámetros <8 cm
Criterio USCF al menos 3
meses30/21 82% 2 años
(¡seguimiento 16 meses!)
Otto, 2006 Post-‐TH, explante
Cualquier estadio CHCCriterio Milán 62/34 51.9% (intención de
tratamiento)
Yao, 2015
Pre-‐TH, radiología
Mismo criterio que Yao
2005Criterio Milán 128/64 55.6% 5 años (Intención
de tratamiento)
Majno P et al. Ann Surg. 1997:226(6):688-701.Yao F et al. Liver Transpl. 2005:11(12):1505-1514.Otto G et al. Liver Transpl. 2006:12(8):1260-1267.
Yao F. et al. Hepatology. 2015:61(6):1968-77.
Trasplante hepático en pacientes con CHC¿Merece la pena expandir los criterios?
• Criterios expandidos: ¿dónde están los límites?
• Imagen versus explante
Criterios expandidosMás allá de los criterios de Milán
Supervivencia 5 años Supervivencia 5 añosExcediendo criterio Milán
Autor (año) Criterio Pacientes Supervivencia Pacientes Supervivencia
Yao, 2001 Post-‐TH, explanteUn tumor < 6.5 cm o3 tumores < 4.5 cm
70 75% N/A N/A
Duffy, 2007 Post-‐TH, radiología/explanteUn tumor < 6.5 cm o3 tumores < 4.5 cm
208 64-‐81% 82 N/A
Onaca, 2007Post-‐TH, explanteUn tumor < 6 cm o4 tumores< 5 cm
758 60% 130 N/A
Lee, 2008 Pre-‐TH, radiologíaTumor mayor< 6 cmMenos de 5 nódulos
186 76% N/A N/A
Toso, 2008 Post-‐TH, expanteVolumen tumoral total<115 cm3
274 74% N/A N/A
Herrero, 2008 Pre-‐TH, radiologíaUn tumor < 6 cm or 3 tumores< 5 cm
85 70% 26 66%
Mazzaferro, 2009 Post-‐TH, explanteCriterio “Up-‐to-‐seven”
727 74% 283 71.2%
Yao F et al. Hepatology. 2001:33(6);;1394-1405.Duffy JA et al. Ann Surg. 2007:246(3):502-511.Onaca N et al. Liver Transpl. 2007:13(3):391-399.Lee S et al. Liver Transpl. 2008:14(7):935-945.
Toso C. et al. Liver Transpl. 2008:14(8):1107-1115.Herrero JI et al. Liver Transpl. 2008:14(3):272-278.Mazzaferro V, et al. Lancet Oncol. 2009;;10:35-43.
Criterios expandidosMás allá de los criterios de Milán
Supervivencia 5 años Supervivencia 5 añosExcediendo criterio Milán
Autor (año) Criterio Pacientes Supervivencia Pacientes Supervivencia
Yao, 2001 Post-‐TH, explanteUn tumor < 6.5 cm o3 tumores < 4.5 cm
70 75% N/A N/A
Duffy, 2007 Post-‐TH, radiología/explanteUn tumor < 6.5 cm o3 tumores < 4.5 cm
208 64-‐81% 82 N/A
Onaca, 2007Post-‐TH, explanteUn tumor < 6 cm o4 tumores< 5 cm
758 60% 130 N/A
Lee, 2008 Pre-‐TH, radiologíaTumor mayor< 6 cmMenos de 5 nódulos
186 76% N/A N/A
Toso, 2008 Post-‐TH, expanteVolumen tumoral total<115 cm3
274 74% N/A N/A
Herrero, 2008 Pre-‐TH, radiologíaUn tumor < 6 cm or 3 tumores< 5 cm
85 70% 26 66%
Mazzaferro, 2009 Post-‐TH, explanteCriterio “Up-‐to-‐seven”
727 74% 283 71.2%
Yao F et al. Hepatology. 2001:33(6);;1394-1405.Duffy JA et al. Ann Surg. 2007:246(3):502-511.Onaca N et al. Liver Transpl. 2007:13(3):391-399.Lee S et al. Liver Transpl. 2008:14(7):935-945.
Toso C. et al. Liver Transpl. 2008:14(8):1107-1115.Herrero JI et al. Liver Transpl. 2008:14(3):272-278.Mazzaferro V, et al. Lancet Oncol. 2009;;10:35-43.
Más allá de los criterios de Milán
Decaens T et al. Liver Transpl. 2006:12:1761-1769.
Imagen vs. explante
Imagen vs. explanteMás allá de los criterios de Milán
Yao F. et al. Am J Transp. 2007:7(11):61(6):2587-2596.
Evaluación prospectiva basada en estadiaje por imagen de los criterios UCSF: 168 pacientes de los cuales 38 exceden Milán pero están dentro de UCSF
Imagen vs. explanteMás allá de los criterios de Milán
Yao F. et al. Hepatology. 2015:61(6):1968-77.
*En 6 pacientes (60%) se encontraron satélites no identificados por imagen
Trasplante hepático en pacientes con CHC¿Merece la pena expandir los criterios?
• Criterios expandidos: ¿dónde están los límites?
• Imagen versus explante
• El problema de la lista de espera
Toso C, et al. Clinical Transplant. 2010;; 24:695-700.
Aumento de pacientes con CHC si se expanden criteriosMás allá de los criterios de Milán
Navasa M y Bruix J. Hepatology. 2010;;51;;12-15.
Aumento de pacientes con CHC si se expanden criteriosMás allá de los criterios de MilánSelección-‐Inclusión lista
K-‐in
ENFERMEDADES NO-‐MELD (HCC) (2)
ENFERMEDADES MELD (1)
K2out
K2in
K1in
K1out
Drop-‐out (aclaramiento tóxico)
Drop-‐out (aclaramiento tóxico)
TRASPLANTE HEPÁTICOSuperv. 5 años>50%
K-‐out
Navasa M y Bruix J. Hepatology. 2010;;51;;12-15.
Aumento de pacientes con CHC si se expanden criteriosMás allá de los criterios de MilánSelección-‐Inclusión lista
K-‐in
ENFERMEDADES NO-‐MELD (HCC) (2)
ENFERMEDADES MELD (1)
K2out
K2in
K1in
K1out
Drop-‐out (aclaramiento tóxico)
Drop-‐out (aclaramiento tóxico)
TRASPLANTE HEPÁTICOSuperv. 5 años>50%
K-‐out
ENFERMEDADES NO-‐MELD (HCC) (2)
Volk M et al. Am J Transplant 2008;;8:839-846.
Impacto en la lista de espera si se expande criterios CHCMás allá de los criterios de Milán
Estudio de coste-‐eficacia usando un modelo Markov para evaluar el beneficio en supervivencia de trasplantar pacientes expandidos comparado con el daño causado a otros pacientes en la lista de espera
ResumenMás allá de los criterios de Milán
• Existe vida más allá de Milán…..
• Una discreta expansión de criterios permitirá obtener resultados aceptables
• Es necesario superar los criterios basados exclusivamente en el tamaño y número
• La aplicación de criterios expandidos se debería realizar si la dinámica local de la lista de espera lo permite sin perjudicar a los otros pacientes incluidos (tanto por CHC como por enfermedad hepática avanzada)
Barcelona-Clínic Liver Cancer (BCLC) GroupHead: Jordi Bruix
Hepatology: A. Forner, M. Reig, A. Díaz, A. Ribeiro
Surgery :J. Fuster, J. Ferrer
Radiology: C. Brú, R. Vilana, Ll. Bianchi, C. Ayuso, J. Rimola, A. DarnellM. Burrel, M. Barrufet, A. García-Criado.
Pathology: M. Solé, A. Diaz
Translational research lab : JM. LlovetV. Tovar A. Moeini J. Peix R. PinyolH.Cornellà I. Martínez
Global BCLC lab: L. Boix, A. Rhodes, JM. Lopez Research Nurse: N. Llarch
G. Iserte
Oncology : J. Maurel
Adm. Support: N. PérezA Farré
Study Coordinator E. Merino
www.bclc.cat