FARMACOCINÉTICA
ORGANISMOFÁRMACO
Por quê?
• Theophrastus von Hohenheim (1493-1541):“O que não é veneno?”
• Cp EFEITO(S): Janela terapêutica
• Quanto deve ser administrado (dose)?• com que freqüência?• por quanto tempo?
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Destino dos Fármacos
DOSE ADMINISTRADALIBERAÇÃO
CIRCULAÇÃOSISTÊMICA
TECIDOS DE DISTRIBUIÇÃO
SÍTIO DE AÇÃO
METABOLISMOE EXCREÇÃO
EFEITOSdesejados
adversos
Análise quantitativa do curso temporal da:
Absorção DistribuiçãoMetabolismo Excreção
AD
DEM
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Translocação dos Fármacos
Convecção e transporte:● Difusão: Lei de Fick● Transportadores● Endocitose
F (m
ol/m
in)
[X] (mol/L)
F = P.[X]l
• gradiente• difusibilidade• distância
... por unidade de área !
[ ]1 [ ]2l
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Translocação dos Fármacos
Convecção e transporte:● Difusão: Lei de Fick● Transportadores● Endocitose
F = P.[X]l
• gradiente• difusibilidade• distância
... por unidade de área !
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cilindro simples 1 0,33
pregas de Kerckring 3 1
vilosidades 30 10
microvilosidades 600 200
Estrutura Área relativa m2
Translocação dos Fármacos
Convecção e transporte:● Difusão: Lei de Fick● Transportadores● Endocitose
F (m
ol/m
in)
[X] (mol/L)
~2000 no genoma:• ~50 ABC (dep. de ATP)• ~300 SLC (facilitado)
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Convecção e transporte:
•Transportadores
Difusãofacilitada
Utilização de energia não sim
Movimento contra umgradiente de concentração não sim
Exibe saturação sim sim
Exemplos riboflavina 5-fluorouracil vit B12
Transporteativo
Translocação dos Fármacos
Transportador SubstratosAminoácidos baclofeno, ciclosporina, L-dopa,
gabapentina, metildopa
Peptídeos antibióticos -lactâmicos , IECA, (hPEPT1, HPT1) cefalexina, ciclosporina, metildopa
Nucleosídeos zidovudina, zalcitabina, dipiridamol (CNT1, CNT2)
Ânions orgânicos ceftriaxona, ácido benzóico, (OATP1, OATP3, OATP8) metotrexato, pravastatina
Cátions orgânicos tiamina, desipramina, quinidina, (OCT1,OCT2) midazolam, verapamil
Ácidos biliares clorambucil, tiroxina (IBAT/ISBT)
Translocação dos FármacosTranslocação dos Fármacos Translocação dos Fármacos
Convecção e transporte:
• Difusão: Lei de Fick
• Transportadores
• Endocitose
● Endocitose mediada por receptor
● via clatrina● cavéolas
● Pinocitose● Transcitose vesicular
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Difusão através da membrana
Con
cent
raçã
o de
A
Cm
Con
cent
raçã
o de
B
Cm
A: bem lipossolúvel B: pouco lipossolúvel
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avaliado pela partição óleo-água
Difusão através da membranaNum sistema fechado, C 0
Con
cent
raçã
o de
A
Con
cent
raçã
o de
B
A: bem lipossolúvel B: pouco lipossolúvel
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pH e ionização
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SUBSTÂNCIA NÃO IONIZADA
SUBSTÂNCIA IONIZADA
ÍONS, ETC.
ÁCIDOS / BASESFRACOS
pH, ionização e absorção
HA <==> H+ + A- B + H+ <==> BH+
[ NI ] [ I ] [ NI ] [ I ]
pKa = pH + log(HA/A-) pKa = pH + log(BH+/B)
Aspirina começa a ser absorvida no estômago
Estricnina não é absorvida até entrar no duodeno
ASPIRINA pKa = 4,5 (ác. fraco)100 mg v.o.
99,9 = [ NI ] [ NI ]
Estômago pH = 2
0,1 = [ I ]Sangue pH = 7,4
0,1 = [ NI ] [ NI ]
99,9 = [ I ]
ESTRICNINA pKa = 9,5 (base fraca)100 mg v.o.
Estômago pH = 2
Sangue pH = 7,4
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Translocação dos Fármacos
Convecção e transporte:● Difusão: Lei de Fick
F = P.[X]l
• gradiente• difusibilidade• distância
... por unidade de área !
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% absorvida % absorvida em 1 h em 10 min
Fármaco do estômago do intestino delgado
fenobarbital 17 52pentobarbital 24 55prometazina 0 38etanol 38 64
Magnussen MP Acta Pharmacol. Toxicol. 26:130, 1968
Absorção
• Absorção é o processo de translocação do fármaco do seu sítio de administração até a circulação local
• Considera-se somente a substância inalterada – sem sofrer biotransformação
• A velocidade e a extensão da absorção influenciam muito a magnitude e a dinâmica dos efeitos farmacológicos
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Absorção: vias de administração
• Vias:• Enterais:
• sublingual• oral• retal
• Parenterais: • intravascular• intramuscular• subcutânea• inalatória• transdérmica• transmucosa OBS: Uso tópico
vs. “interno” ou sistêmico
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Absorção: vias de administração
intravenosa
transdérmica
subcutânea
intramuscular
inalatória
retal
subl. oral
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Formas farmacêuticas: via oral
Líquidos
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Formas farmacêuticas: via oral
Sólidos
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Formas farmacêuticas: via oral
Formas de liberação
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imediata
retardada
prolongada
Outras formas farmacêuticas
Soluções injetáveisAerossóis
Supositórios
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Outras formas farmacêuticasPara absorção transdérmica ou para uso tópico
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Barreiras de absorção
Capilares fenestrados
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Biodisponibilidade
F (0 a 1) = A fração da dose que entra na circulaçãosistêmica após a administração do fármaco
Reduzem a biodisponibilidade oral:
• Baixa solubilidade• Absorção incompleta no TGI• Biotransformação na mucosa e/ou no fígado
OBS: também nos pulmões
• Propriedade ligada à extensão e à velocidade do acesso de um fármaco à circulação sistêmica
• Depende da via de administração
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A extensão é avaliada pelo fator de biodisponibilidade (F):
Efeito de 1a passagem
intravenosa
subcutânea
intramuscular
inalatória
retal
subl. oral
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Via oral: vantagens e desvantagens
VANTAGENS:• Geralmente segura• Várias formas farmacêuticas• Auto-medicação• Indolor• Lavagem gástrica
DESVANTAGENS:• Taxa de absorção variável• Irritação das mucosas• Efeito de 1a. passagem (c.f. sublingual e retal)• Coma• Vômitos• Cooperação do paciente• Estômago vazio/cheio• Peristaltismo
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Vias por injeção
Vantagens da via IV:
• Controle da quantidade administrada• Grandes volumes (gota-a-gota)
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Vantagens da via IM:
Efeito mais rápido que a oral
Vantagens da via SC:
Absorção modulada por vasoconstrictores Auto-administração mais fácil que IV e IM
Vias por injeção
Desvantagens da via IV:• Esterilização• Impedir a absorção• Efs. adv./colaterais + rápidos• Administração lenta
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Desvantagens da via IM: Dor Volume máximo de ~6 ml pH entre 5 e 9 Absorção variável
Desvantagens da via SC: Absorção mais lenta que IM, dep. do fluxo sangüíneo
FIM DA PRIMEIRA PARTE
Destino dos Fármacos II
DOSE ADMINISTRADALIBERAÇÃO
CIRCULAÇÃOSISTÊMICA
TECIDOS DE DISTRIBUIÇÃO
SÍTIO DE AÇÃO
METABOLISMOE EXCREÇÃO
EFEITOSdesejados
adversos
Análise quantitativa do curso temporal da:
Absorção DistribuiçãoMetabolismo Excreção
AD
DEM
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Distribuição
• Mesmos mecanismos da absorção: • convecção, difusão, transporte mediado
• Propriedades físico-químicas• Fluxo sangüíneo
• global• local
• Fatores clínicos• peso• idade• hidratação
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intracelular35%
plas
ma
5%
gordura20%
inters-tício16%
trans
celu
lar
2%
10 a 50%
COMPARTIMENTOS LÍQUIDOS(% da massa corpórea)
Barreiras de distribuição
SNC Miocárdio
Fígado(sinusóides)
Pâncreas(fenestrados)
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Conceito de Vd aparente
(simulação PharmaSim) Prof. Newton G. Castro - UFRJ
Interações na distribuição
Pequeno aumento na concentração livre (farmacologicamente ativa) no sítio de ação
OBS: pode aumentar Vd aparente
1000 moléculasno plasma% ligadas
(imediatamente)moléculas livres
99% 90%
100 10
redistribução eliminação~10,5
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Curso temporal do tiopental no sangue e nos tecidos após administração intravenosa
Distribuição para o SNC
Tecidos magros
Cérebro e vísceras
Sangue
Gordura
Att.: escala log
0
5
10
15
20
25
30
0 5 10 15
Tempo (min)
Qua
nt. t
ecid
ual (
µg/g
) Tiopental
Pentobarbital
Brain concentrations of thiopental and pentobarbital after iv administrationin the rat. Adaptado de: Principles of Drug Action - The Basis of Pharmacology, p. 264, 1990.
Distribuição para o SNC
pKa POA
7,6 3,3
8,1 0,005
Distribuição para o SNC
A “barreira” não segura
fármacos lipossolúveis !
Mãe Feto
Fármaco polar
Fármaco apolar
Metabólito polar
Fármaco apolar
Metabólito polar
Distribuição materna-fetal
Concentrações Maternas e Fetais de Tubocurarina e Tiopental Após Administração IV Materna em Humanos
Dados de: Cohen EN Anesth. Analg. 41:122, 1962.
Tempo 5 6 9 11
TubocurarinaMaterna Fetal 3,0 0,0 3,2 0,0 1,1 0,1 2,1 0,1
TiopentalMaterna Fetal 8,5 5,5 8,0 3,5 4,8 2,5 2,0 1,2
Distribuição materna-fetalDistribuição materna-fetal
Curva concentração-tempo da cimetidina no plasma ()e no leite materno (O) após dose única numa lactante
Reproduzido de Clin. Pharmacol. Ther. 58:548, 1995
Distribuição para o leite materno
Término da ação
• Metabolismo (Biotransformação):• Reações anabólicas e catabólicas• Fígado, rins, etc.
• Excreção• Rins, fígado, pulmões, etc.
• Redistribuição
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ELI
MIN
AÇ
ÃO
Conceito de depuração (clearance)
Vide simulação PharmSim Prof. Newton G. Castro - UFRJ
Biotransformação
• geralmente inativa o fármaco• em certos casos ativa o pró-fármaco (ex.: L-DOPA,
aciclovir, AZT, oseltamivir)• pode gerar um metabólito ativo (ex.: diazepam, aspirina)• pode gerar metabólito tóxico (isoniazida)• freqüentemente gera metabólitos polares, ionizados• a taxa de eliminação pode influenciar o efeito
farmacológico• alguns fármacos são eliminados inalterados (digoxina)
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Ex. pró-fármacos
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O
OHO
HNNH2O
O
OO
HNNH2O
. H3PO4
esterases
“Ativação” do oseltamivir(Tamiflu®, antiviral)
Fosfato de oseltamivir Carboxilato de oseltamivir
HO
OHO
NH2
HO
HO
NH2
HO
DOPAdescarboxilase
L-DOPA Dopamina
“Ativação” da L-DOPA(antiparkinsoniano)
Ex. metabólitos ativos
Metabolismo do diazepam(Valium®, ansiolítico)
Tempo (h)
Diazepam
Desmetildiazepam
Con
cent
raçã
o (m
g/m
l)
0,20
0,02
0,002
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Fluxo no fígado
hepatócitocapilar biliar
vesícula biliar
veia porta
espaço de Disse
intestino
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Reações de biotransformação
• Fase I :• hidrólise
• esterases• peptidases
Prof. Newton G. Castro - UFRJ
Reações de biotransformação
• Fase I :• oxidação, redução, metilação, etc.
• hidroxilases, desalogenases, metiltransferases, etc.
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Reações de biotransformação
• Fase II :• conjugações
• glicuronidação, sulfatação, etc.
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Variabilidade farmacogenética
Prof. Newton G. Castro - UFRJGoodman & Gilman 11 ed., rep. de Furuta et al. (2004) Pharmacogenomics 5:181
Ex.: Genótipo CYP2C19 e eficácia clínica do lansoprazol
Grandes metabolizadores homo/heterozigotos e fracos metabolizadores
Destino dos metabólitos hepáticos
Circulação êntero-hepática
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FIM DA SEGUNDA PARTE
Farmacocinética clínica Farmacocinética clínica
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20 40 60 80IDADE (anos)
Distribuição e eliminação do diazepam em função da idade, pacientes de 20 a 80 anos
Reproduzido de Klotz et al. J. Clin. Invest. 55:347, 1975
... e até o 1o ano de vida?A meia-vida quadruplicou ao longo da vida adulta
Interações na biotransformação
Metabolismo hepático: Indução enzimática
Inibição enzimática
Fenobarbital, fenitoína, fenilbutazona, rifampicina, etc.
Cimetidina, cetoconazol, carbidopa, IMAO, dissulfiram
Prof. Newton G. Castro - UFRJ
Ex. interações na biotransformação
FBFB
Cp deCp deWarfarinaWarfarina
Tempo Tempo de de
coagu-coagu-laçãolação
DiasDias1201206060 180180
Interação Fenobarbital-Varfarina
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http://www.georgetown.edu/departments/pharmacology/clinlist.html
Enzima Substrato Inibidor Indutor 1A2 Clozapina, haloperidol Cimetidina Tabaco (fumaça)
2B6 Bupropion Tiotepa Fenobarbital
2C19 Citalopram Fluoxetina Prednisona
2C9 Fluoxetina Paroxetina Secobarbital
2D6 ADs, APs (maioria) CPZ, ranitidina Dexametasona
2E1 Gases anestésicos DisulfiramEtanol
3A4,5,7 Alprazolam Suco de pomelo Glicocorticóide
Ex. interações na biotransformação Ex. interação com fitoterápico
Piscitelli et al., THE LANCET • 355:547, 2000
Acute heart transplant rejection due to Saint John’s wort
Erva de S. João = Hypericum perforatum
Ruschitzka et al., THE LANCET • 355:548, 2000
2 casos de rejeição de transplante de coração atribuídos à falha da imunossupressão por ciclosporina
Mecanismo proposto:
indução de CYP3A4
com Erva
Ex. int. com alimento na biotransformação
Suco de Pomelo (Grapefruit)
*Inibe eliminação de 1a passagem de fármacos metabolizados por certas CYP P450s (3A4, 1A2, 2A6), incluindo:• Diidropiridinas bloqueadores de canal de Ca2+
• Ciclosporina
• Midazolam
• Estrógenos
• Cafeína
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Excreção renal
• 99% do filtrado glomerular são reabsorvidos• fármacos lipossolúveis são facilmente reabsorvidos• ácidos fracos (úrico, etc.) secretados via transportadores relacionados à glicoproteína P (PGP: )
120ml/min
Transporte mediado competição
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Excreção renal e pH
Excreção de bases fracas:
pH = 7,0
BH+
B
BH+
B
pH = 7,0
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Interações na excreção
Penicilina, salicilatos, probenecida
Cimetidina
Secreção tubular renal:Inibição da secreção de ácidos fracos
Inibição da secreção de bases fracas
Diuréticos e lítio (Na+ vs. Li+)
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