Erişkin Hemofili ve Profilaksi
Dr. Fahri ŞAHİN
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesiİç Hastalıkları AD, Hematoloji BD
23 Haziran 2012
İzmir
Hemofili
• X’ e bağlı geçiş gösteren herediter kanama hastalığı
Hemofili A (faktör VIII eksikliği) - 1/10,000 canlı erkek doğum
Hemofili B (faktör IX eksikliği) - 1/30,000 canlı erkek doğum
• Hastalığın ağırlığını belirleyen temel etken, bazal Faktör düzeyleridir
Hemofili
• Kronik• Progresif• Sakat bırakıcı• Ciddi• Ciddiye alınması gereken
• Maliyetli bir hastalıktır
• Ağır : < %1 Spontan hemorajiler ̴ 1/ hafta
• Orta : %1-%4 Travma ile kanamalar ̴ 4-6/ yıl
• Hafif: ≥ %5 Yaralanma veya cerrahilerde kanama Nadir
Hemofili sınıflaması
Profilaksi Kavramının Doğuşu
• Orta ve hafif hemofiliklerde eklem kanamalarının daha az veya hiç olmaması
• Kalıcı eklem sakatlıklarının görülmemesi …
Ağır hemofili orta / hafif hemofili ???
• 1950’lerin sonlarında Nillsson ve ark.*
• Yaklaşık 50 yıldır Kuzey Avrupa’da ve son 15 yıldır diğer Avrupa ve Kuzey Amerika ülkelerinde yaygın
* Nillsson IM et al. J Intern Med 1992;232:25-32
faktör inf.
Profilaksinin Tarihsel Gelişimi
• 1960’larda “Profilaktik olarak verilen FVIII’in hemofilik artropati gelişiminde
etkin olup olmadığı ?”Ahlberg A. Acta Orthop Scand Suppl 1965; 77: 3-132Robinson PM, et al. Can Med Assoc J 1967; 97: 559-61Shanbrom E, et al. JAMA 1969; 208: 1853-6Van Creveld S. Acat Haematol 1969; 41: 206-14
• 1980’lerde “HIV ve Hepatit sorunu”
• 1990’larda “Etkin viral inaktivasyon yöntemleri”
• 1992’de ABD’de ilk rekombinant F VIII onayı ile … Recombinate: licenced on December 10, 1992. FDA Bulletin
• 1994’de WHO ve WFH önerisi: “Ağır hemofili tedavisinde ilk seçenek tedavi”
Profilaksi TanımıModel Tanım
Primer profilaksi(Yaşa göre)
Klinik olarak belirlenebilir herhangi bir eklem kanaması olmadan 2 yaşından önce başlanan ve uzun süreli* olarak uygulanan tedavi
Primer profilaksi(İlk kanamaya göre)
Hastanın yaşından bağımsız olarak, eklem hasarı gerçekleşmeden** başlanılan uzun süreli* tedavi
Sekonder profilaksi Primer profilaksi kriterlerine uymayan her türlü uzun süreli tedavi
Kısa-süreli profilaksi Kısa bir süre için kanamanın engellenmesi amacıyla uygulanan profilaksi
* Erişkin yaşa kadar minimum 46 hafta/yıl
** genellikle tek bir kanama gerçekleştikten sonra
Berntorp et al. Haemophilia 2003;9(1):1-4
Erişkinde Profilaksi Tipleri
• Erken çocuklukta başlanan profilaksinin devamı• Sekonder profilaksi
Prensip olarak Çocuklardaki programın aynısı Hemofili A için, en az 3 enjeksiyon/ hafta Hemofili B için, en az 2 enjeksiyon/ hafta
• Periyodik profilaksi programı Hedef eklemde tekrarlayan kanamalardan korunma için 2-3 ay
• Epizodik profilaksi Seyahat, fiziksel egzersiz öncesi
Profilaksi ile ilgili önemli sorular1. Profilaksi ne zaman başlamalıdır?
2. Faktör konsantreleri hangi dozda verilmelidir?
3. Profilaktik tedavinin süresi ne olmalıdır?
4. Profilaksi ile eklem hasarlanmasının önlenebileceği klinik bir çalışma ile gösterilebilir mi?
İsveç Deneyimi
• 1958’den itibaren 25 yıllık profilaksi deneyimi
• 3-32 yaş, 60 ağır hemofili
• F VIII veya F IX’un plazma aktivitesini %1’in altına düşürmeyecek doz protokolü …
• Malmö Modeli:
* Nillsson IM et al. J Intern Med 1992;232:25-32
HA 25-40 IU/kg, günaşırı veya 3 kez/hafta
HB 25-40 IU/kg, 2 kez/hafta
İsveç Deneyimi Sonuçları
Değerlendirme yaşı 3-6 7-12 13-17 18-23 24-32Hasta sayısı 6 9 20 10 15
Profilaksiye başlama yaşı 1.1 1.2 2.6 4.9 7
Hemartroz sayısı/yıl 0.1 0.1 3 5.6 5.0
Ortopedik eklem skoru (WFH)*
0 0 1.2 2.9 6.6
Pettersson skoru 0 0 4.8 14.2 20.6
*(WFH) Ortopedi Komitesi önerilerine göre
Nilsson IM et al. J Intern Med. 1992;232:25-32
Petrini ve ark. • “Hastalar 2 yaşına ulaşmadan önce başlanacak profilaksi ile
hemofilik artropatinin önlenebileceğini bildirmişlerdir” Am J Pediatr Hematol Oncol 1991; 13: 280-7
Aledort ve ark. (Orthopedic Outcome Study),• “Profilaksi ile daha önceden tanımlanmış olan eklem
hasarlarının ilerleyişinin yavaşladığını göstermişlerdir” J Intern Med 1994; 236: 391-9
Alman Deneyimi• 21 Ağır ve Orta Hemofili • HA 30-50 IU/kg/haftada 3 kez, HB 2 kez• İzlem süresi 3-16 yıl (ort: 11 yıl)
Kreuz W, et al. Haemophilia 1998; 4: 413-7
Profilaksiye başlama yaşı 0-2 3-6 > 6Prof. öncesi eklem kan. sayısı 0-1 6 > 10Hemartroz sayısı/yıl 0.14 0.22 0.65Ortopedik skor (önce/sonra) 0/0 0/4 4/8Pettersson skoru (önce/sonra) 0/1 0/8 11/19
Alman Deneyimi Sonuçları
Düşük sayıdaki eklem kanamaları bile hemofilik artropatiye neden olan irreversibl değişikliklere neden
olabilmektedir
Hemofilik artropatinin önlenebilmesi için etkin profilaksinin ilk eklem kanamasından önce veya hemen
sonrasında başlaması önemlidir
Kreuz W, et al. Haemophilia 1998; 4: 413-7
Profilaksi ModelleriYüksek Doz Rejimi (İsveç, Kuzey Amerika)
HA 25-40 IU/kg 3 kez/hafta veya günaşırı
HB 25-40 IU/kg 2 kez / hafta
Orta Doz Rejimi (Hollanda)
HA 15-25 IU/kg 2-3 kez / hafta
HB 30-50 IU/kg 1-2 kez / hafta
AICE* Kılavuzuna Göre (İtalya)
HA 25-30 IU/kg 3 kez / hafta
HB 30-40 IU/kg 2 kez / hafta
*AICE; İtalya Hemofili Merkezleri Birliği
Coppola A, et al. Blood Transfus 2008;6: 4-11
Sekonder Profilaksi derken;
• Ağır hemofililik hastalara • 25 - 40 IU/kg dozunda • Haftada üç kez FVIII veya iki kez FIX • Amaç;
Plazma faktör düzeylerinin %1'in üzerinde tutulması
Profilaksi ile ilgili Son sözü başta söyleyecek olursak
Every study on prophylaxis has shown clear benefit
But every study has shown that prophylaxis is significantly more expensive
COST!
Hedef kitle kimler?
• Ağır : < %1 Spontan hemorajiler ̴ 1/ hafta
• Orta : %1-%4 Travma ile kanamalar ̴ 4-6/ yıl
• Hafif: ≥ %5 Yaralanma veya cerrahilerde kanama Nadir
Ağır hemofili Orta / Hafif hemofili ???faktör inf.
Kanama alanları
Omuz %8
Dirsek % 25Kalça %5
Diz % 44
Ayak Bileği % 15Diğer %3
• Ağır hemofili A hastalarının yaklaşık %90‘ ı tekrarlayan kas ve eklem kanama atakları deneyimine sahiptir1
• Artropati, büyük ölçüde morbidite ile ilişkili bir komplikasyondur2
• Bir kez artropati oluşursa eklem hasarı progresif olmaktadır3
1. Aledort LM et al. J Intern Med 1994:236; 391-3942. Scalone L et al. Haemophilia 2006:12;154-162 3. Rodriguez-Merchan EC. Semin Thromb Hemost 2003:29;87-96
Eklem Kanamaları Hakkında
BİR DAMLA KANIN YAPTIKLARI
• Ağrı, Şişlik, Isı artışı, Kas spazmı
• Tekrarlayan İntraartiküler Kanamalar sonucu: Sinovyada demir birikimi(Hemosiderin) İnflamasyon Hipertrofinin tetiklenmesi Neovaskülarizasyon ve KISIR DÖNGÜ
Roosendaal G, Lafeber FP. Pathogenesis of haemophilic arthropathy. Haemophilia 2006; 12(3):117–21.
Zamanla…
• Demir depozitlerinin birikimi• Sinovyal membran fibrotik pannus
• Eklem kıkırdak kaybı• Kemik destruksiyonu ve deformite• Sakat bırakıcı Artrit
Sonuçta…
Roosendaal G, Lafeber FP. Pathogenesis of haemophilic arthropathy. Haemophilia 2006; 12(3):117–21.
Ağır hemofilik çocukların optimal tedavisinde profilaksi artık kabul edilir bir tedavidir
Dünya Sağlık Örgütü (WHO)Dünya Hemofili Fedarasyonu (WFH) Amerika Ulusal Hemofili Birliği Medikal ve Bilimsel Danışma Kurulu (Medical and Scientific Advisory Council) (MASAC)
…………ancak
Söz konusu erişkin olunca
Profilaksiye devam mı? Doz ve/veya süre azaltılmalı mı? Kesilmeli mi?
ve de tüm yanıtlara bir soru: Neden?
EHTSB*: Erişkinlerde Profilaksiye Yaklaşım
Soru: Profilaksiyi azaltmaya karar verirseniz bu kararınızı nasıl haklı kılarsınız?
*European Hemophilia Therapy Standardization Board
46%24%
6%
24%
assumed reduced physiological need for factor replacementcosts of the concentrateexpectation that patient w ill not comply w ith prophyrisk of further concentrate use
Fizyolojik olarak faktör replasmanına ihtiyacın azaldığını varsaymak Faktörlerin fiyatı Hastaların profilaksiye uyamayacağı beklentisi Daha fazla faktör kullanmanın riskleri
Soru: Hastalarda profilaksi uygulaması ile ilgili değişim kararını hangi yaşta önerirsiniz?
50%
33%
17%0%
18-20 years
16-18 years
>20 years
<16 years
<16 yaş 16-18 yaş 18-20 yaş >20 yaş
Soru: Profilaksi sonlandırılırsa…….If prophylaxis was stopped, would If prophylaxis was stopped, would you ever consider restarting prophylaxisyou ever consider restarting prophylaxis
at some stage?at some stage?
87%
13%
yesno
Evet
Hayır
Soru: Profilaksi sonlandırılırsa, profilaksiye tekrar başlamak için Profilaksi sonlandırılırsa, profilaksiye tekrar başlamak için sebebiniz ne olurdu?sebebiniz ne olurdu?
25%
25%20%
15%
10%3% 2%
changing physical activity of patient
life threatening bleed
3rd-4th haemarthrosis/ signif icant soft tissue bleed
5th-8th haemarthrosis/ signif icant soft tissue bleed
second haemarthrosis/ signif icant soft tissue bleed
first haemarthrosis/ signif icant soft tissue bleed
other - please specify in free text
Hastanın fiziksel aktivitesinde değişim Hayatı tehdit edici kanama 3.- 4. hemartroz / belirgin yumuşak doku kanaması 5.- 8. hemartroz / belirgin yumuşak doku kanaması 2. hemartroz / belirgin yumuşak doku kanaması 1. hemartroz / belirgin yumuşak doku kanaması Diğer
Erişkin hastalarda profilaksinin yararı üzerine çalışma
*P<0.01 **P<0.05
*P<0.01 **P<0.05
Noone D. et al. Haemophillia 2011, 1-2
20-35 yaş arası Hemofili hastalarına yapılan anket
Ortalama yaş: 27,5 ± 4,7
Noone et al.
•Kanama oldukça tedavi alan hastalarda profilaksi hastalarına oranla;
- Anlamlı olarak daha fazla iş günü kaybı(p<0.05)
- EQD5 yaşam kalitesi değerlendirmesinde anlamlı olarak daha düşük skor bildirmiştir.(p<0.05)
•Sürekli profilaksi ile tedavi edilmiş olan hastalar kanama oldukça tedavi alan hastalara göre;
-Daha az sayıda kanama/yıl (p<0.05)
-Daha az sayıda hedef eklem oluşumu (P<0.001)
-Mobilitede daha yüksek skor bildirmişlerdir.(p<0.005)
• Tekrarlayan kanama atakları nedeniyle iş ve mobiliteye önemli derecede engel olan eklem kanamalarında kısa veya uzun süreli sekonder profilaksi önerilir (Grade 2C)
• Uzun süreli profilaksilerde rejim en az her 6 ayda bir gözden geçirilmelidir. Kanama yok ise doz azaltımı uygun olur (Grade 2D)
• Altta yatan nedeni ortaya konamamış intrakranial kanamalarda uzun süreli sekonder profilaksi önerilir (Grade 2C – konsensus görüşü)
Intracranial hemorrhage (ICH) is a common cause of morbidity and mortality in hemophilic patients.
The overall incidence of ICH has been reported to range from 2.2% to 7.5% in patients with hemophilia.Mortality: 8,6%
Antunes SV et al. Intracranial haemorrhage among a population of haemophilic patients in Brazil. Haemophilia (2003), 9, 573–577
Prophylaxis may prevent spontaneous life threatening bleeds!
Causes of Mortality for Haemophiliacs 2005
Colvin B.T., Astermark J., Fischer K, Gringeri A .et al.: European principles of haemophilia care. Haemophilia 14: 361-74 (2008 )
Profilaksi ve kanadıkça tedavi gruplarında kanama sayıları
Collins P. et a l. J. Thromb Haemost 2010; 8:83-9
Profilaksi alan hastalarda elde edilen en iyi sonuç daha önce hedef eklemi bulunmayan ya da hedef eklem sayısı az olan
hastalarda izlenmiştir
Collins P. et a l. J. Thromb Haemost 2010; 8:83-9
Profilaksi rFVIII 25IU/kg x 3/ hafta
Epizodik tedavirFVIII kanama ağırlığına göre doz
3 yıl
Faz III randomize, kontrollü, açık uçluParalel prospektif
SPINART Çalışma Dizaynı
Süre: Mart 2008- Kasım 2011…….. Aralık 2012
ClinicalTrials.gov NCT 00623480
ÖZETLE Profilaksinin Amacı
• Ağır hemofiliklerde kalıcı eklem sakatlıklarını önlemek
• Yaşamı tehdit eden kanamaları önlemek
• Olası kanamaların sayısını azaltmak
• Normal hayata uyum / psiko-sosyal entegrasyonu sağlamak
• Uzun süreli toplumsal maliyetlerin azalmasını gerçekleştirmek
Maliyet
• Every study on prophylaxis has shown clear benefit
• But every study has shown that prophylaxis is significantly more expensive
• COST!
Esansiyel Protein / Ajan Eksikliği ile Karakterize Hastalıklar
Maliyeti hesaplanamayanlar
• Gençlikte: kas- eklem ilişkili sakatlıklardan korur Okul veya iş hayatından daha az kayıp Spor ve egzersiz yapabilme imkanı Hayat kalitesinde artış
• Yaşlılıkta: olası sakatlıklarda azalma Daha az ağrılı bir yaşam Kendi işlerini yapabilme Hayat kalitesinde artış
“Maliyet sadece tüketilen faktör miktarı ile ölçülmemelidir”
Ortopedik komplikasyonların önlenmesi
Hastanın / ailesinin hayat kalitesinde artış
Sakatlıkların engellenmesi ve potansiyellerini sonuna kadar kullanabilmeleri ile
uzun süreli toplumsal maliyetlerde azalma
Fischer et al. Haemophilia. 2003; 9 : 75-82Bohn RL, et al. Haemophilia 2004; 10: 2-8Nicholson A, et al. Haemophilia 2008;14:127-32
Hemofili Tedavisinde Amaçlar
• Kanamaların tedavisi• Kanamalardan koruma• Eklem hasarından koruma• Sakatlıklardan koruma• Tedavinin yan etkilerinden koruma
İnhibitör İnfeksiyonlar
• ”Normal hayat(a)” kazandırma
The Tragicall Historie of HA EMOPHILIAMLET
l ed l ed To b e or not To b e – is that a question?
l ed l ed To b e or not To b e – is that a question?
Ege Hemofili Hasta Okulu (www.ehho.org)
Top Related