Embarazo múltiple
Se define como embarazo múltiple al desarrollo simultáneo de dos o más
embriones dentro de una misma gestación. la incidencia normal es de 1 a 2 por
cada 100 nacimientos, sin embargo, con los tratamientos de infertilidad que
involucran medicamentos para estimular los ovarios y la fertilización in Vitro, la
frecuencia aumenta
El número creciente de
gestaciones múltiples
trae preocupación
debido a que las
mujeres que esperan
más de un bebé tienen
un margen de riesgo
mayor de sufrir
complicaciones durante
el embarazo: parto
prematuro (antes de
completarse las 37
semanas de
embarazo),
hipertensión inducida
por el embarazo,
preeclampsia (toxemia),
diabetes y hemorragia
vaginal y/o uterina.
Imagen 5: gemelos dicigoticos, esquema que ilustra la formación de los gemelos A)
los blastocistos implantados cerca B) Blastocistos implantación cercana, ambos
casos de dos amnios y dos coriones.
TIPOS DE EMBARAZOS MÚLTIPLES
Hay dos tipos:
Bivitelinos: bicigotos (provienen de la fecundación de dos óvulos distintos)
Univitelinos: monocigotos (tienen su origen en un sólo óvulo).
Bivitelinos: (gemelos desiguales o fraternos: mellizos)
Se originan de la salida de dos óvulos en el mismo ciclo menstrual,
frecuentemente es porque dos folículos produjeron 2 óvulos, ocasionalmente se
da que 1 folículo produzca los dos. Los óvulos pueden ser fecundados en un
mismo coito o en dos coitos diferentes.
Características de los mellizos bivitelinos:
1. Comparten el 50% de su información genética
2. Pueden ser de sexo diferente
3. Pueden presentar enfermedades genéticas diferentes
4. Cada uno tiene sus membranas propias: 2 cavidades amnióticas, tabique
con 2 corion y 2 amnios
5. La circulación de cada uno es diferente.
Etiología: Existe predisposición hereditaria. Estas madres tienen de 2 a 4 veces
más posibilidades de repetir este fenómeno. Es frecuente en la raza negra y muy
raro en la amarilla.
Univitelinos: (gemelos idénticos o monocigotos).
Imagen 6: ilustración acerca de la formación de los gemelos univitelinos, amnios
separados, saco coriónico único y placenta común.
Se origina de la separación de un solo óvulo fertilizado en dos masas de material
embrionario. La separación incompleta da origen a los siameses.
Características de los gemelos univitelinos:
1. Son del mismo sexo
2. Tienen similitudes entre sí física y psíquicamente Sin embargo, estos niños
tienen personalidades diferentes y son individuos diferentes.
3. Serología idéntica
4. Pueden tener 1 ó 2 placentas, 1 ò 2 bolsas amnióticas (según la edad
embrionaria en la que se produzca la separación.
5. Etiología: Los gemelos UNIVITELINOS aparecen en todas las razas y son
independientes de la herencia.
CAUSAS DE UN EMBARAZO MÚLTIPLE
Existen muchos factores relacionados con un embarazo múltiple. Entre los
factores naturales se puede incluir:
Herencia: Los antecedentes de embarazos múltiples en la familia aumentan las
probabilidades de tener mellizos.
Edad madura: Las mujeres mayores de 30 años tienen más probabilidades de
una concepción múltiple. En la actualidad muchas mujeres postergan la
maternidad, y muchas veces el resultado es la concepción de mellizos.
La raza: Las mujeres afroamericanas son más propensas a tener mellizos que
cualquier otra raza. Las mujeres asiáticas y americanas nativas tienen las tasas
más bajas de embarazos múltiples. Las mujeres caucásicas, en especial las que
se encuentran por encima de los 35 años, tienen la tasa más elevada de
embarazos múltiples de más de dos fetos (trillizos o más).
Otros factores que han aumentado mucho la tasa de nacimientos múltiples en los
últimos años incluyen tecnologías reproductivas, como por ejemplo:
Medicamentos que estimulan la ovulación como el citrato de clomifeno y la
hormona folículo estimulante (FSH) que facilitan la producción de óvulos que, si
son fecundados, pueden resultar en bebés múltiples.
Las tecnologías de reproducción asistida como la fertilización in vitro (FIV) y otras
técnicas que pueden ayudar a las parejas a concebir. Estas tecnologías suelen
usar medicamentos que estimulan la ovulación para la producción de óvulos
múltiples que luego se fecundados y se emplazan nuevamente en el útero para su
desarrollo.
SÍNTOMAS DEL EMBARAZO MÚLTIPLE
A continuación, se enumeran los síntomas más comunes del embarazo múltiple.
Sin embargo, cada mujer puede experimentarlos de una forma diferente. Los
síntomas del embarazo múltiple pueden incluir:
El útero es más grande de lo esperado para las fechas del embarazo
Aumento de las náuseas matutinas
Aumento del apetito
Aumento de peso excesivo, en especial al comienzo del embarazo
Movimientos fetales en diferentes partes del abdomen al mismo tiempo.
DIAGNÓSTICO DEL EMBARAZO MÚLTIPLE
El diagnóstico temprano es el factor más importante para mejorar el pronóstico en
embarazo múltiple. Muchas mujeres sospechan que están embarazadas de más
de un bebé, en especial si ya han estado embarazadas.
El diagnóstico de fetos múltiples puede realizarse a comienzos del embarazo, en
especial si se han utilizado tecnologías reproductivas.
Además del examen y la historia médica completa, el diagnóstico puede realizarse
con lo siguiente:
Prueba en sangre para diagnóstico de embarazo: Los niveles de gonadotropina
coriónica humana (hCG) pueden ser bastante elevados en los embarazos
múltiples
Ultrasonido: La vía vaginal es la mejor opción para el diagnóstico y después será
necesario realizarlo con frecuencia hasta establecer que los embriones están bien
formados y con latidos cardiacos presentes. Es necesario desde el inicio
establecer si cada embrión viene en su propio saco, o si los dos comparten el
mismo, ya que los embarazos en donde hay un saco y dos o más embriones son
más propensos a desarrollar complicaciones.
Los embarazos múltiples son emocionantes y suelen ser un acontecimiento feliz
para muchas parejas
COMPLICACIONES
Los embarazos múltiples son emocionantes y suelen ser un acontecimiento feliz
para muchas parejas. Sin embargo, en un embarazo múltiple existe mayor riesgo
de complicaciones. Entre las complicaciones más frecuentes se incluyen las
siguientes:
Trabajo de parto y nacimiento prematuros: Cerca de la mitad de los mellizos y
casi todos los nacimientos múltiples de más de dos fetos son prematuros (nacidos
antes de las 37 semanas). Cuanto mayor es el número de fetos en el embarazo,
mayor es el riesgo de nacimiento prematuro. Los bebés prematuros nacen antes
de que sus cuerpos y sistemas de órganos hayan madurado por completo. Estos
bebés suelen ser pequeños, tienen un peso bajo al nacer (menos de 2500
gramos), y pueden necesitar asistencia para respirar, comer, combatir las
infecciones y mantener la temperatura corporal. Los bebés muy prematuros,
aquellos que nacen antes de las 28 semanas, son más vulnerables.
Anemia: La anemia es dos veces más frecuente en los embarazos múltiples que
en los simples.
Defectos congénitos: Los bebés de embarazos múltiples tienen el doble de
riesgo de anormalidades congénitas (presentes en el nacimiento) incluidos los
defectos del tubo neural (como la espina bífida), gastrointestinales y defectos
cardíacos.
Aborto espontáneo: Un fenómeno llamado síndrome del gemelo evanescente
donde uno de los fetos desaparece (o se aborta espontáneamente), en general
durante el primer trimestre. Esto puede estar acompañado o no de hemorragia. El
riesgo de pérdida de embarazo aumenta también en los demás trimestres.
Parto por cesárea: Las posiciones fetales anormales aumentan las
probabilidades de un nacimiento por cesárea.
Hemorragia posparto: En muchos embarazos múltiples, la amplia zona
placentaria y el útero muy distendido ponen a la madre en riesgo de sangrado
luego del parto.
CUIDADOS Y TRATAMIENTO
El control de un embarazo múltiple será determinado por el médico basándose en:
La edad de la madre, su estado general de salud y su historia médica
La cantidad de fetos
La tolerancia de la embarazada a ciertos medicamentos, procedimientos o
terapias
Sus expectativas para la evolución del embarazo
La opinión o preferencia de la embarazada.
Nutrición:
A las mujeres con peso normal que esperan mellizos se les aconseja aumentar de
15 a 20 kilos. Las mujeres que esperan trillizos probablemente deberían aumentar
de 22 a 27 kilos.
El aumento debe ser durante las primeras 20 a 24 semanas de embarazo es
particularmente importante para las mujeres con embarazos múltiples. Un buen
aumento de peso al principio del embarazo puede resultar particularmente
importante en el caso de gestaciones múltiples dado que estos embarazos suelen
ser más cortos que los de un solo bebé. Ayuda al desarrollo de la placenta,
posiblemente mejorando su capacidad para pasar los nutrientes a los bebés.
También deben tomar las vitaminas prenatales recomendadas por su médico, que
deben contener por lo menos 30 miligramos de hierro. La anemia por deficiencia
de hierro es común en el caso de gestaciones múltiples y puede aumentar el
riesgo de parto prematuro.
Consultas prenatales más frecuentes:
Las mujeres que esperan varios bebés generalmente necesitan realizar una visita
a su obstetra con mayor regularidad que las mujeres que esperan un solo bebé
para ayudar a prevenir, detectar y tratar las complicaciones que se desarrollan con
mayor frecuencia en una gestación múltiple. Los médicos generalmente
recomiendan dos visitas por mes durante el segundo trimestre y una vez por
semana (o más) durante el tercer trimestre.
Pruebas maternas y fetales:
Control regular de la presión arterial de la mujer embarazada para determinar la
presencia de preeclampsia.
Exploraciones por ultrasonido regulares para controlar el ritmo de crecimiento de
los bebés, y también para determinar si existen diferencias de crecimiento entre
ellos.
Pruebas que verifiquen el bienestar del feto (como, por ejemplo, la prueba de
estrés, que mide el ritmo cardíaco del feto cuando está en movimiento).
Cerclaje cervical:
El cerclaje (un procedimiento utilizado para suturar el orificio cervical) se utiliza
para aquellas mujeres con un cuello uterino incompetente. Es un trastorno en el
cual el cuello es físicamente débil y no puede mantenerse cerrado durante el
embarazo. Algunas mujeres con embarazos múltiples de más de dos fetos pueden
necesitar cerclaje a comienzos del embarazo.
MOLA HIDATIFORME
En un embarazo normal, el embrión procede del embrioblasto y la placenta, del
trofoblasto. Sin embargo en ciertos embarazos, el embrión se pierde por completo
y el producto de la concepción consiste solo en las membranas placentarias, es
decir la proliferación anormal del trofoblasto. Este embarazo se llama Mola
Hidatiforme (completa).
Los estudios histológicos los nominan como cambios anormales dentro de la
placenta. A la mola hidatiforme, por medio de los grados de proliferación
trofoblastica, y edema del estroma velloso se clasifican de la siguiente manera;
completas y parciales.
Estas secretan cantidades muy grandes de gonadotropina corionica humana
(HCG).
La mayor parte de las pacientes son embarazadas de cuatro a cinco meses de
gestación. Clásicamente presentan hemorragia de la primera mitad del embarazo,
hiperemesis severa y toxemia precoz. La ecografía puede permitir el diagnóstico
antes de que se inicien los síntomas, que para la mola completa sucede a las 6 a
8 semanas y para la parcial entre las 16 a 18 semanas (Pacheco, 2002).
En los mayoría embarazos que se presenta mola hidatiforme se produce aborto en
el inicio del embarazo, pero si contiene restos de embrión estos pueden
permaneces hasta el segundo trimestre. Después del aborto o extirpación de la
mola, pueden producirse otra proliferación de trofoblasto porque pudieron haber
quedado fragmentos dentro del cuerpo y esto puede formar tumores
denominados molas invasivas o cariocarcinomas.
MOLA COMPLETA
Este tipo de mola es la más común por lo cual se la denomina clásica, se
caracteriza porque no contiene un feto en el interior y todas las vellosidades
presentan degeneración hidrópica1 y son avasculares aunque puede
observarse algún vaso degenerado, siendo notable la hiperplasia del
citotroblasto y del sincitiotrofoblasto (Ceballos, 2001)..El tejido placentario
llena totalmente la cavidad endometrial
1 Relativo a la hidropesía y esto quiere decir edema
Con respecto a un análisis genético, en primer lugar las molas poseen células
diploides, y todo su genoma es paterno, alrededor del 10% de los casos se
produce por la fecundación de un espermatozoide a un oocito anucleado, en este
proceso el espermatozoide duplica su material cromosómico y por este motivo las
células de las molas son diploides. La mayoría de genes paternos controlan la
proliferación del trofoblasto.
En un porcentaje mucho menor, en un 10% se da la fertilización de un ovosito sin
núcleo por medio de dos espermatozoides ( dispermia), lo cual también le confiere
tener un núcleo diploide.
MOLA PARCIAL
Las pacientes que presentan mola parcial por lo general en registran síntomas de
aborto incompleto o fallido, en algunos aún hay presencia de sangrado vaginal,
pero como la proliferación no es en gran cantidad pues no hay aumento uterino
correspondiente al tiempo en que se encuentra la paciente de gestación.
Gráfico: MOLA HIDATIFORME COMPLETA
FUENTE: Embriologia humana William D. Larsen,William J, TERCERA EDICION
Esta mola se caracteriza ya que muestra una tres componente cromosómicos lo
que se denomina triploidia diándrica, estos tres componentes cromosómicos se
pueden presentar de diferentes maneras:
En el 90% de los cosas se presenta por la fertilización de un oocito normal con dos
espermatozoides.
En el 10% de los casos se da por la fertilización de un oocito con un
espermatozoide que después duplica su material genético.
Los componentes se pueden encontrar de la siguiente manera:
69XXY se lo encuentra en 58% de los casos
69XXX se lo encuentra en 40% de los casos
69XYY se lo encuentra en 2% de los casos
Gráfico: MOLA HIDATIFORME PARCIAL
FUENTE: Embriologia humana William D. Larsen,William J, TERCERA EDICION
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
El cuadro clínico de una mola completa ha cambiado en forma considerable en los
últimos 10 años. Como resultado de las pruebas de β-hCG y la ecografía, la edad
gestacional promedio al momento de la evacuación se aproxima a las 12
semanas. Dentro de los síntomas frecuentes están:
Crecimiento anormal de la matriz (útero)
Crecimiento excesivo en aproximadamente la mitad de los casos
Crecimiento inferior a lo esperado en aproximadamente un tercio de los
casos
Náuseas y vómitos que pueden ser tan intensos que requieren
hospitalización
Sangrado vaginal durante el embarazo en el primer trimestre
Síntomas de hipertiroidismo
Intolerancia al calor
Deposiciones acuosas
Frecuencia cardíaca rápida
Piel más caliente y más húmeda de lo normal
Manos temblorosas
Pérdida de peso inexplicable
Preeclamsia
DIAGNÓSTICO DE MOLA HIDATIFORME
El diagnóstico de mola hidatiforme en el primer trimestre ya es frecuente ahora por
el uso habitual de mediciones de β-hCG y ecografía transvaginal. Una
característica importante del embarazo molar es su tendencia a producir un
exceso de β-hCG por la proliferación trofoblástica. Como resultado, las
concentraciones séricas de β-hCG a menudo son mayores de lo esperado para la
edad gestacional.
Aunque dichas concentraciones son útiles, es más frecuente que el diagnóstico de
embarazo molar se haga en la ecografía por la hinchazón y crecimiento difuso
identificable de las vellosidades coriónicas. La mayor parte de las molas completas
en el primer trimestre tienen una apariencia ecográfica típica: una masa
intrauterina ecógena compleja que contiene muchos espacios quísticos pequeños.
No existen tejidos fetales ni saco amniótico, en cambio, las características
ecográficas de un embarazo molar parcial incluyen placenta hidrópica engrosada
con un feto concurrente.
Aún existen limitaciónes diagnósticas a pesar de la utilidad de estas herramientas.
Por ejemplo, Lazarus et al. (1999) publicaron que las concentraciones de β-hCG
en los embarazos molares tempranos no siempre se elevan en el primer trimestre.
Los mismos investigadores también encontraron que la ecografía podía conducir a
un diagnóstico negativo falso si se realizaba a edades gestacionales muy
tempranas, antes que las vellosidades coriónicas hayan alcanzado el patrón
vesicular característico.
Por ejemplo, sólo 20 a 30% de las pacientes tiene evidencia ecográfica sugestiva
de mola parcial. Por consiguiente, el diagnóstico preoperatorio en los embarazos
tempranos casi siempre es difícil y muchas veces se hace hasta después de la
revisión histopatológica del material abortado.
El diagnóstico de un embarazo molar generalmente lo establece el patólogo
cuando estudia la placenta bajo el microscopio. Esto puede hacerse después de
un aborto espontáneo, una terminación del embarazo o de un embarazo ectópico.
Y durante el embarazo, el médico sospecha de la presencia de una mola cuando,
en el curso del primer trimestre del embarazo aparecen:
Hemorragias:
Es el signo más frecuente y por el que debes acudir de inmediato a la consulta con
tu ginecólogo. La mayoría de las veces, un embarazo molar termina
espontáneamente y la embarazada acude al médico cuando empieza a sangrar
arrojando tejidos que parecen cáscaras de uva
Puede ser variable en intensidad y frecuencia y puede ser causa de anemia grave.
Se produce por la ruptura de los vasos sanguíneos uterinos. En algunas ocasiones
se acompaña de dolor difuso en la boca del estómago (epigastrio) e hidrorrea
(salida de líquido por la nariz).
Náuseas y vómitos persistentes:
Que van mucho más allá que las náuseas matutinas. La hiperémesis se debe a la
elevación de los niveles de la hormona gonadotropina coriónica humana (HCG),
una hormona del embarazo.
Signos de preeclampsia: hinchazón generalizada y elevación de la
presión arterial (hipertensión).
Signos de hipertiroidismo: taquicardia, sudoración y temblores, presentes
en el 7%.
Signos de insuficiencia respiratoria aguda: aparece en el 2% por la
formación de émbolos de células trofoblásticas en los pulmones (embolismo
pulmonar) o por la asociación de preeclampsia e hipertiroidismo.
Exploración ginecológica: Durante la exploración ginecológica el médico
puede encontrar un cuello de útero cerrado pero que está sangrando en
cantidad variable y una desproporción entre el tamaño del útero –que se
nota agrandado- y la edad gestacional.
Exámenes de laboratorio
Para determinar el diagnóstico el médico se apoyará en el ultrasonido y en la
medición de los niveles de HCG en la sangre y orina de la embarazada.
Determinación en sangre y orina de HCG En un embarazo normal, la placenta
toma y produce varias hormonas necesarias para sus funciones durante el
embarazo. Una de estas hormonas es la llamada “Gonadotrofina Coriónica
Humana” (HCG) y en un embarazo molar, hay un crecimiento anormal de la
placenta y, por lo tanto, se producirán grandes cantidades de esta hormona.
La fracción beta de la HCG circula en la sangre materna y la HCG se excreta en la
orina y esto puede medirse rápidamente en el laboratorio en muestras de sangre y
de orina.
Cuando no hay ningún problema, el nivel de HCG en la sangre y de HCG en la
orina, son bajos. Pero cuando hay un embarazo molar, los niveles de esta
hormona están muy aumentados, tanto en orina como en suero y puede llegar
hasta triplicar sus valores. Esto es una indicación inmediata para el médico para
que haga más estudios.
Estos niveles descienden gradualmente cuando se ha resuelto la enfermedad.
Estos análisis son una de las formas de monitorear el progreso de la enfermedad,
son útiles para hacer el diagnóstico, pero son aún más útiles para decidir cuando
ya estás curada.
Ultrasonido:
Muestra –como ya lo mencionamos- un útero aumentado de tamaño que no
corresponde con la edad gestacional y ausencia de embrión (en el caso de mola
total). No hay líquido amniótico y la cavidad uterina está ocupada por tejido
trofoblástico proliferado. Es la imagen típica de "copos de nieve" o "panal de
abejas". Los ovarios presentan quistes generalmente bilaterales.
Ausencia del latido fetal (en la semana 12 y siempre y cuando se trate de una
mola completa).La utilización de la sonda vaginal para realizar este ultrasonido
permite la obtención de imágenes más concluyentes y un diagnóstico precoz.
En el caso de mola parcial, el ultrasonido detectará un feto con crecimiento
restringido, poco líquido amniótico y una placenta muy gruesa que ocupa buena
parte del útero.
Cuando el médico ha detectado un embarazo molar, entonces tendrá que verificar
también si no hay otros problemas médicos como preeclampsia, hipertiroidismo y
anemia.
EXPECTATIVAS (PRONÓSTICO)
Más del 80% de las molas hidatiformes son benignas (no cancerosas). El
tratamiento por lo general es exitoso. Es importante un seguimiento minucioso por
parte del médico. Después del tratamiento, se deben usar anticonceptivos muy
efectivos por lo menos de 6 a 12 meses para evitar el embarazo.
En algunos casos, las molas hidatiformes se pueden transformar en molas
invasivas, las cuales pueden llegar a crecer tan profundamente en la pared uterina
y provocar sangrado u otras complicaciones.
En unos pocos casos, una mola hidatiforme se transforma en un coriocarcinoma,
una forma cancerosa de enfermedad trofoblástica gestacional de rápido
crecimiento.
TRATAMIENTO
Una vez hecho el diagnóstico y descartado condiciones médicas asociadas para
una mujer que no desee fertilidad en el futuro la histerectomía es una buena
opción que elimina el riesgo de invasión local pero no el de metástasis y si la
paciente no quiere perder la fertilidad se recomienda un legrado por aspiración de
la cavidad uterina para asegurar la evacuación completa del tejido trofoblástico.
IMPRONTA GENOMICA O GENETICA
Concepto: La impronta genómica (IG) es un proceso que resulta en una expresión
diferente del material genético , en dependencia del trasmisor del mismo, es decir,
se refiere al hecho de que ciertos genes están "marcados" o "tienen huella", de
forma tal que ellos se expresan de forma diferente cuando han sido heredados de
la madre, de cuando han sido heredados del padre ( 2-6). Un alelo está "marcado"
o improntado cuando es capaz de ser suprimido por su expresión por factores
maternos o paternos, o posiblemente por otro gen o genes (7).
La IG tiene un papel importante en el desarrollo embrionario; es responsable de
patrones de herencia irregulares y expresiones variables de un número de
enfermedades en el humano, así como muy importante en el establecimiento de
eventos predisponentes a ciertas formas esporádicas de cáncer, y aunque la
mayoría de las observaciones y experimentos que demuestran la IG están
asociados a situaciones anormales, este proceso normal involucrado en varios
aspectos del desarrollo de los mamíferos(3).
La impronta genómica es la modificación epigenética que ocurre de manera
diferencial tanto en genes específicos del oocito como del espermatozoide de
acuerdo con su origen paterno o materno, permitiendo así una expresión
monoalélica. La epigenética es el proceso mediante el cual se producen cambios
químicos heredables en los genes, los que sin modificar sus secuencias
nucleotídicas son capaces de alterar su expresión fenotípica Estos cambios se
mantienen durante las sucesivas divisiones celulares y, por tanto, una vez que se
establecen son transmitidos a las células descendientes Los mecanismos
epigenéticos participan de manera central en los procesos de impronta genómica,
la inactivación de uno de los cromosomas X en las hembras de los mamíferos y el
proceso de diferenciación celular (Bird; Reik et al., 2001). La mitad del material
genético de cada individuo es de origen paterno y la otra mitad materno. Para el
desarrollo correcto es necesaria la presencia del DNA procedente de ambos
progenitores. El genoma heredado de la madre parece ser más importante para el
desarrollo fetal, sin embargo los cambios estructurales, genéticos y epigenéticos
que ocurren durante la formación del gameto masculino, pueden tener
repercusiones en el desarrollo embrionario, principalmente en la formación de
tejidos extraembrionarios como la placenta.
Este fenómeno tiene importantes implicaciones para enfermedades
cromosómicas, cánceres en el niño y otras enfermedades asociadas con retraso
mental.
Enfermedades clínicas
Las enfermedades humanas y síndromes relacionados con alteraciones en loci
sujetos a impronta incluyen: enfermedad trofoblástica gestacional, teratomas,
síndrome de Beckwith-Wiedemann, síndrome de Prader-Willi, síndrome de
Angelman, síndrome de Silver-Russell, diabetes neonatal transitoria, defectos
sociocognitivos del síndrome de Turner, y múltiples neoplasias asociadas con
pérdida de la impronta en loci oncogénicos.
I.- Síndromes por Deleción Cromosómica
En el humano hay evidencias de que el origen parenteral del cromosoma que
porta una deleción o translocación determina o modifica las manifestaciones
clínicas de varios síndromes (4). Dos ejemplos típicos con el Síndrome de Prader
Willi (SPW) y el Síndrome de Angelman (SA). Cursan ambos con retraso mental,
pero son marcadamente diferentes (11). El SPW está caracterizado por hipotonía,
obesidad, hipogonadismo, manos y pies pequeños (4,12-14), mientras que los
pacientes con el SA tienden a ser hiperactivos , con alegre disposición y risa
frecuente e inusual , facies característica denominada "marioneta feliz" o "happy
puppet", movimientos atáxicos repetitivos , simétricos, así como convulsiones (15).
En la mayoría de los casos, ambos síndromes están asociados a la deleción del
brazo largo del cromosoma 15 ( zona crítica 15q11-q13) y citogenéticamente se ha
determinado que cuando la deleción es paterna se produce el SPW y cuando es
materna se origina el SA (4,15-17).
Resultan en diferentes fenotipos dependiendo del origen parental del cromosoma
delecionado , lo que indica que esa región del cromosoma 15 tiene impronta
(12,14,18,19) y que posiblemente un gen o grupo de genes son expresados solo
por el cromosoma paterno resultando en el SPW cuando no está presente,
mientras que en un segundo gen o grupo de genes en esta región expresada solo
en el cromosoma materno resulte en el SA cuando está delecionado (4,11,12).
II.- Disomía Uniparental (DUP)
Se define como la presencia de dos miembros de un par cromosómico heredados
de un solo progenitor (2,4,16,20,21).
Esta puede presentarse en un niño afectado por una enfermedad con herencia
autosómica recesiva cuando solo uno de los padres es portador (4).
La DUP ha sido reportada para el cromosoma 7 en casos de Fibrosis Quística
(FQ) y baja talla (5,20) así como para el cromosoma 11 paterno asociada al
Síndrome de Beckwith Wiedemann , caracterizado por onfalocele, macroglosia,
gigantismo, hipoglicemia neonatal (22) y está predispuesto a tumores
embrionarios, incluyendo el tumor de Wilms (23). También ha sido reportada para
los SPW y SA (4) en algunos casos que no tienen deleciones. En el SPW la
disomía del cromosoma 15 es materna y en el SA la disomía es paterna (4).
En todos estos casos hay ausencia de un cromosoma de uno de los padres, y la
ausencia total o más probablemente la ausencia de una región crítica del mismo, o
sea, responsable del efecto fenotípico resultante. Se ha considerado la IG como la
causa fenómeno. Queda claro que la contribución de ambos progenitores es
necesaria y complementaria para el normal crecimiento y desarrollo.
Síndromes:
1) Síndrome de Prader-Willi y Síndrome de Angelman
Estos dos síndromes son los ejemplos típicos de impronta genómica, se produce
por alteraciones en una de las regiones cromosómicas en las que se han
detectado genes “improntados”, la 15q11-13. Los rasgos clínicos de estos dos
síndromes son diferentes, sin embargo, ambos son debidos a anomalías
(microdeleciones en la mayoría de los casos) en la misma región del cromosoma
15, q11-q13. La diferencia estriba en origen materno o paterno del material
genético alterado o ausente.
En el síndrome de Prader-Willi (SPW) falta (o está inactivado) el material genético
de esta región del cromosoma 15 procedente del padre, en el síndrome de
Angelman (SA) falta (o está inactivado) el material genético de la madre para esa
misma región.
El SPW se caracteriza por problemas de alimentación en la infancia,
hiperfagia con obesidad de comienzo a los 1-2 años de edad, hipotonía,
talla baja y retraso mental de medio ha moderado. Otras alteraciones
frecuentemente asociadas son: hipogonadismo, manos y pies pequeños, y
dismorfismo facial menor: diámetro bifrontal pequeño, ojos con forma de
almendra, paladar arqueado y boca abierta en triángulo. El SPW es el
resultado de la pérdida de gen(es) que se expresan sólo en el cromosoma
heredado del padre y el SA de la pérdida de gen(es) que se expresan sólo
en el cromosoma heredado de la madre. Estos genes se pierden en el 65-
75% de los casos por una microdeleción en esa región cromosómica, si es
en el cromosoma paterno el paciente tendrá un SPW, si en el materno un
SA. En otras ocasiones la ausencia de esos genes es debida a DUP, la
DUP materna ocurre en aproximadamente un 25% de los pacientes con
SPW (ambos cromosomas 15 son maternos faltando, por ello, los genes
paternos cuya ausencia causa el SPW).
El SA se caracteriza por prognatismo con lengua protuberante, retraso
mental (más severo que el del SPW), ausencia de habla, paroxismos de
risa, movimientos espasmódicos atáxicos, aleteo de manos, microcefalia,
mareos y EEG anormal. Los pacientes, tanto con SPW, como con SA,
cuando son causados por microdeleción, pueden tener piel, cabello y ojos
hipopigmentados, sobre todo cuando se les compara con sus familiares.
2) Síndrome de Beckwith-Wiedeman
La otra región del genoma humano donde se han identificado genes con impronta
genómica es la 11p15.5. Esta región cromosómica está implicada en el síndrome
de Beckwith-Wiedeman (SBW). Se caracteriza por sobrecrecimiento (que puede
afectar a todo el cuerpo, a un hemicuerpo o sólo a varios órganos): placenta de
gran tamaño, peso elevado al nacer, onfalocele, gigantismo con gran masa
muscular, macroglosia y sobrecrecimiento de varios órganos abdominales,
fundamentalmente páncreas, riñón y glándulas adrenales.
Un 15-25% de los SBW esporádicos son debidos a DUP (Disomía Uniparental)
paterna, que en todos los casos publicados es en mosaico, lo que sugiere que se
trata de un evento que ocurre después de la fecundación. La mayoría de los
pacientes tienen cariotipos normales, pero en ocasiones ocurre en pacientes con
anomalías cromosómicas que afecten al brazo corto del cromosoma 11:
duplicaciones que incluyen la región 11p15.5, o traslocaciones o inversiones
cromosómicas con puntos de rotura en esta región. Las duplicaciones en 11p15
son exclusivamente de origen paterno, mientras que las traslocaciones
balanceadas y las inversiones son generalmente transmitidas por las madres.
Esto puede explicarse porque el gen del SBW heredado de la madre está
normalmente suprimido, mientras que el alelo paternal es activo. Así, las
duplicaciones de origen paterno conducirían a una duplicación de la dosis del gen.
Del mismo modo, una duplicación de la dosis ocurriría en una traslocación o
inversión de 11p15 heredada de la madre, ya que se ha visto que los
reordenamientos balanceados pueden conducir a una hipometilación materna
específica del gen IGF2 (que ha sido implicado en este síndrome) localizado
distalmente al punto de rotura. Se produce con ello una alteración de la
improntación que hace que el alelo maternal traslocado permanezca activo.
Por tanto, el SBW se produciría por duplicación de un gen expresado en el
cromosoma heredado del padre, que es lo que ocurre en las duplicaciones, o por
activación de un gen materno reprimido en condiciones normales como ocurre en
las traslocaciones y en los casos heredados de forma autosómica. Cuando la
causa es una disomía uniparental paterna existe en el genoma del paciente dos
copias del gen responsable de origen paterno y, por tanto activas.
3) Enfermedad de Huntington
Es un trastorno genético hereditario cuya consideración clínica se puede resumir
en que es un trastorno neuropsiquiátrico. Sus síntomas suelen aparecer hacia la
mitad de la vida de la persona que lo padece (unos 30 o 50 años de media)
aunque pueden aparecer antes y los pacientes muestran degeneración neuronal
constante, progresiva e ininterrumpida hasta el final de la enfermedad que suele
coincidir con el final de su vida por demencia y muerte o suicidio. Esta enfermedad
genética presenta una herencia autosómica dominante, lo cual significa que
cualquier niño en una familia en la cual uno de los progenitores esté afectado,
tiene un 50% de probabilidades de heredar la mutación que causa la enfermedad.
El padecimiento de la enfermedad puede seguir caminos muy diferentes, incluso
entre hermanos y parientes próximos. Esto se debe a que, junto a la mutación
específica del gen de la huntingtina,2 intervienen además otros factores
hereditarios.
La enfermedad produce alteración cognoscitiva, psiquiátrica y motora, de
progresión muy lenta, durante un periodo de 15 a 20 años. El rasgo externo más
asociado a la enfermedad es el movimiento exagerado de las extremidades
(movimientos coréicos) y la aparición de muecas repentinas. Además, se hace
progresivamente difícil el hablar y el tragar. En las etapas finales de la
enfermedad, la duración de los movimientos se alarga, manteniendo los miembros
en posiciones complicadas y dolorosas durante un tiempo que puede prolongarse
hasta horas.
No obstante, los trastornos psíquicos graves, que anteceden normalmente a los
musculares, son los rasgos característicos de la enfermedad. Ésta puede
desencadenar episodios depresivos reiterados con repercusiones negativas en el
entorno de allegados. Las facultades cognitivas disminuyen, así como la memoria,
y la capacidad de concentración empeora. La enfermedad termina siendo causa
de demencia en los pacientes. También, cabe decir que el sufrimiento acarreado
por la propia enfermedad y sus secuelas puede conllevar deseos de suicidio.
En 1872, el médico George Huntington, observó por primera vez esta enfermedad
en una familia americana de ascendencia inglesa y le dio el nombre de
«enfermedad de Huntington». El nombre alternativo de «corea» viene porque
entre sus síntomas visibles encontramos movimientos coréicos, es decir,
movimientos involuntarios y bruscos de las extremidades. Se cree que los
orígenes debieron ser en el noroeste europeo y que desde allí se extendió al resto
del mundo, especialmente a América donde encontramos tasas elevadas de esta
afección. En 1933 se descubrió que el desencadenante de la enfermedad era una
mutación genética localizada posteriormente en el cromosoma 4, lo cual se publicó
en la revista Nature en 1982 por el equipo de genética de la Facultad de Medicina
de la Universidad Harvard, Boston.
4) Neurofibromatosis
Son trastornos genéticos del sistema nervioso que afectan principalmente al
desarrollo y crecimiento de los tejidos de las células neurales (nerviosas).
Estos trastornos ocasionan tumores que crecen en los nervios y producen otras
anormalidades tales como cambios en la piel y deformidades en los huesos. Las
neurofibromatosis ocurren en ambos sexos, en todas las razas y grupos étnicos.
Se transmiten a la descendencia de forma autosómica dominante. Los científicos
han clasificado los trastornos como neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y
neurofibromatosis tipo 2 (NF2) cada una con una alteración en un cromosoma
diferente (171 y 222 respectivamente). Existen otros tipos o variantes de
neurofibromatosis, pero éstas no han sido definidas aún.
La Neurofibromatosis 1 o Enfermedad de Von Recklinghausen, fue descrita por
vez primera en el 1882 por Friedrich Daniel Von Recklinghausen, un patólogo
alemán. Desde entonces, está claro no tan sólo que las neurofibromatosis son una
de las enfermedades genéticas más comunes, sino también que hay diversas
expresiones diferentes de la enfermedad. La forma descrita por Von
Recklinghausen es, con diferencia, la más común, llegando aproximadamente al
85% de los casos.
La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es el tipo más común de neurofibromatosis que
ocurre aproximadamente en 1 de cada 4.000 personas en los Estados Unidos.
Aunque muchas personas afectadas heredan este trastorno, entre el 30 y el 50 por
ciento de los nuevos casos surgen espontáneamente mediante mutación
(cambios) en los genes de una persona. Una vez que ha ocurrido este cambio, el
gen mutante puede pasarse a generaciones sucesivas.
Con anterioridad, la NF1 se conocía como neurofibromatosis periférica, (o
neurofibromatosis de von Recklinghausen) debido a que algunos de los síntomas,
tales como manchas en la piel y tumores, parecían estar limitados a los nervios
exteriores o al sistema nervioso periférico de la persona afectada. Este nombre ya
no es técnicamente exacto debido a que ahora se sabe que en la NF1 ocurren
tumores del sistema nervioso central.
Es una alteración genética que provoca en los afectados, crecimiento
descontrolado de tumores en casi todo el organismo, de una forma irregular. Este
crecimiento está provocado por la falta de un "supresor" de crecimiento tumoral.
Son típicas las manchas "café con leche" (en la piel), nódulos de Lisch (en el ojo),
displasias (en los huesos largos), Schwanomas (en los nervios), Cataratas, etc.
Existen 2 tipos de (NF):
- NF 1 ó enfermedad de von Recklinghausen ó Neurofibromatosis periférica. Que
se caracteriza por la aparición de manchas "café con leche" y afectación en el
sistema nervioso periférico (Gliomas ópticos), si bien con el paso del tiempo
pueden afectarse todos los tejidos y en otros casos la afectación es mínima.
- NF 2 ó Neurofibromatosis central, donde predominan los tumores en nervios
craneales (nervios auditivos (VIII par), gliomas, meningiomas, etc.
5) Distrofia muscular de Duchenne
Es una enfermedad hereditaria con un patrón de herencia de tipo recesivo ligado
al cromosoma X, por lo que se manifiesta en hombres y las mujeres solo son
transmisoras de la enfermedad. Es la distrofia muscular más común. Es una
miopatía de origen genético que produce destrucción de músculo estriado. Afecta
a todas las razas. El gen anormal, que codifica la proteína distrofina, se encuentra
en el locus Xp21.2.1 La distrofia muscular se produce por mutaciones en la
distrofina, proteína encargada de conectar los filamentos de actina con la matriz
extracelular. Al producirse la mutación, la célula muscular degenera, porque ya no
hay contacto entre la matriz y la lámina basal de la célula. En consecuencia van
desapareciendo fibras musculares y apareciendo tejido adiposo.Su nombre se
debe a la descripción inicial realizada en 1861 por el neurólogo francés Guillaume
Benjamin Amand Duchenne (1806-1875). Este gen es el más grande que existe
en la naturaleza, ya que tiene un tamaño de 2,6 Mb y 97 exones. Debido a su gran
tamaño, se hace imposible su secuenciación para detectar mutaciones que den
lugar a la enfermedad.
Por tanto, la distrofia muscular de Duchenne se trata de una enfermedad
monogénica ocasionada por mutaciones en el gen denominado DMD. Se produce
por una pequeña deleción en la pauta de lectura del gen y eso hace que sea un
gran cambio en la traducción de la proteína. Lo que ocurre es que la mutación
origina un codón de STOP prematuro, que la célula detecta como aberrante y
elimina toda la proteína. Pero existe otra enfermedad, la distrofia muscular de
Becker, que también es monogénica y causada por mutaciones en el mismo gen,
sin embargo, en este caso, lo que ocurre en una gran deleción y ausencia de una
gran parte de la proteína. En este caso, no hay cambios en la pauta de lectura,
simplemente la proteína se genera, pero mucho más pequeña. Por tanto, ambas
enfermedades están estrechamente relacionadas.
6) Síndrome del cromosoma X frágil
Es un trastorno hereditario que ocasiona retraso mental, pudiendo ser éste desde
moderado a grave, y siendo la segunda causa genética del mismo, sólo superada
por el síndrome de Down.
Afecta tanto a varones como a mujeres, si bien hay diferencias en las
manifestaciones y en la incidencia del mismo. En varones, la incidencia es de 1 de
cada 1.200, mientras que en mujeres es de 1 de cada 2.500, estando esta
diferencia entre sexos estrechamente relacionada con la causa genética del
síndrome.
La causa genética del síndrome es un tipo de mutación conocido como expansión
de repeticiones de trinucleótidos, que supone el incremento en la descendencia
del número de repeticiones de tres bases del ADN. Este tipo de mutación está
asociado con el fenómeno de la anticipación, que se manifiesta como un aumento
de la gravedad de los síntomas en sucesivas generaciones.
La mutación que origina el síndrome afecta a una región del cromosoma X en la
que se sitúa el gen FMR-1. La expansión del trinucleótido tiene lugar en la región
reguladora del gen, siendo este trinucleótido CGG (Citosina-Guanina-Guanina).
Cuando el número de repeticiones supera elvalor umbral de 230 repeticiones se
produce la metilación del gen y, por tanto, éste pierde su función, produciendo así
el síndrome del X frágil.
El producto de este gen, la proteína FMRP (siglas de Fragil X syndrome Mental
Retardation Protein), puede encontrarse tanto en el núcleo como en el citoplasma,
y a pesar de que su función es aún poco conocida, se ha visto que presenta la
capacidad de unirse a determinados ARN mensajeros, por lo que dicha proteína
podría estar implicada en el transporte de estos desde el núcleo hasta el
citoplasma para su traducción.
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