NUEVOS Y VIEJOS BIOMARCADORES EN EL SCA
HOSPITAL UNIVERSITARIO
�MIGUEL SERVET�!
Dr. Javier Povar Marco Servicio de Urgencias
H. U. Miguel Servet. Zaragoza
VIII Curso de Actualidad en Urgencias.
22 de Mayo de 2012
Hamm CW et al. ESC Guidelines.. EHJ 2011.
SCA en Urgencias
Tn -
ECG -
Clínica ?
Test isquemia -
ALTA
�Rule out�
�Rule in�
• Recomendaciones de las guias de práctica clínica:
– ACC/AHA guidelines (2007, updapted 2011): 8-12 h
– ACEP (2006): 8-12 h
– NICE UK guidance (2010): 10-12 h
– ESC guidelines (2011): 6-9 h
Determinaciones seriadas de Tn: intervalo hasta 2ª muestra
SCA en Urgencias
Historia clínica ! % de manifestaciones clínicas atípicas
ECG 50% de los pacientes ingresan sin dolor ! % de ECG no diagnósticos
Troponina 4ª G 50% de troponinas negativas al ingreso Seriación de Tn: ! estancia en el SU
Estudios ulteriores Ergometria
! Costos ! Recursos ! Estancias del paciente en SU
10 min
6-12 h
2-8 % de errores diagnósticos y altas inapropiadas
SCA en Urgencias
Marcadores bioquímicos en el SCA
CPR: Proteína C reactiva PaPPA: Proteina A plasmática asociada al embarazo h-FABP: proteína transportadora de ácidos grasos específica del miocardio BNP, ANP: Péptidos natriuréticos GDF-15: Factor de diferenciación del crecimiento 15 (Growth Differentiation Factor-15) ST2: Proteína ST2 Chan D. BMC Medicine 2010; 8: 34.
Biomarcadores y diagnóstico del IAM
2000
AST CK
Actividad CK MB,
Mioglobina Concentración CK MB
1950 1960 1970 1980 2010 1990
1989. PRIMER TRABAJO QUE
MIDE TROPONINA EN
PACIENTES
1os criterios OMS (1959)
No biomarcadores
2os criterios OMS (1971)
Enzimas
2os �bis� OMS (1979) Enzimas x 2
AST. LaDue S. Science 1954. CK. Hess JW. Clin Chem 1967. Actividad CK MB. Mercer D. Clin Chem 1974. Mioglobina. Kubasikc NP. Clin Chem 1978. Actividad CK MB. Obzansky D. Clin Chem 1980. Concentración CKMB. El Allaf M. Clin Chem 1986.
El “ Complejo Troponina”
TROPONINAS: Proteínas de los miofilaments finos, contracción muscular
Troponina C: Formas idénticas en corazón y músculos esqueléticos. Une
calcio. Troponina I: Formas específicas en corazón. Inhibe contracción. Troponina T: Formas específicas en corazón. Facilita contracción.
Fibra Miocárdica
TROPONINA*I*
TROPONINA*C*TROPONINA*T*
ACTINA*
TROPO*MIOSINA*
Detección de daño miocárdico
troponina es un marcador precoz y tardío de daño miocárdico
�micronecrosis�
Liberación de troponina a la circulación
LIGADA
LIBRE
Torrente circulatorio
(5%)
Micronecrosis: embolización distal de fragmentos de trombo
�micronecrosis�
Presencia sólo en el cardiomiocito Abundante en el tejido cardiaco Liberación rápida tras la necrosis Liberada en proporción directa a la extensión de la necrosis Persiste durante varios días en la circulación
Absoluta cardioespecificidad
Altamente sensible Diagnóstico precoz Estimación del tamaño del IAM
Diagnóstico tardío del IAM
Troponina y diagnóstico del IAM
Detección daño miocárdico: CK MB ó Tn
0!
1!
2!
3!
4!
5!
6!
CK MB Tnc
µg/L
Nº de moléculas liberadas al plasma en daño miocárdico
poco extenso
(…..= Límite superior de referencia)
25-30% de pacientes con SCA y CKMB - tienen troponina +
Wu AHB. Clin Chem 1995.
Detección daño miocárdico: CKMB – y Tn +
Morrow DA. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1812-1817.
Predictor de riesgo de eventos adversos a corto plazo, independiente de otros marcadores de riesgo (clínicos, ECG)
1,7
3,4 3,7
6
7,5
1
0
2
4
6
8
0-0,3 0,4-0,9 1,0-1,9 2,0-4,9 5,0-8,9 >9
% m
orta
lidad
(42
dias
)
Concentración detroponina (ng/ml)
Antman EM. Cardiac-specific troponin I levels to predict the risk of mortality in patients with ACS NEJM 1996; 335: 1342-9
Troponina: Marcador de riesgo El riesgo de eventos adversos aumenta de forma proporcional
al incremento de los valores plasmáticos de Tn
Heeschen C. Lancet 1999;354:1757–62. Morrow DA. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1812-1817.
Efecto del Tirofibán (izda. Ref 1) y de Enoxaparina (decha. Ref 2) en pacientes con SCASEST con troponina positiva o negativa (ensayos PRISM y TIMI 11-B)
Troponina: selección de tratamiento Identifica pacientes que se benefician de determinados tratamientos
Beneficio de estrategia invasiva frente a conservadora en el riesgo de muerte y/o nuevo infarto de miocardio a 6 meses en pacientes SCASEST en el ensayo TACTICS-
TIMI 18
Morrow DA. JAMA 2001;286:2405–12.
Troponina: selección de tratamiento
2000
AST CK
Actividad CK MB,
Mioglobina Concentración CK MB
1950 1960 1970 1980 2010 1990
1989. PRIMER TRABAJO QUE
MIDE TROPONINA EN
PACIENTES
1os criterios OMS (1959)
No biomarcadores
2os criterios OMS (1971)
Enzimas
2os �bis� OMS (1979) Enzimas x 2
2001 Redefinición
IAM
2007 Definición
universal IAM
AST. LaDue S. Science 1954. CK. Hess JW. Clin Chem 1967. Actividad CK MB. Mercer D. Clin Chem 1974. Mioglobina. Kubasikc NP. Clin Chem 1978. Actividad CK MB. Obzansky D. Clin Chem 1980. Concentración CKMB. El Allaf M. Clin Chem 1986.
Biomarcadores y diagnóstico del IAM
Elevación / Caída típica de Troponina Tn > P99 población referencia [ CV < 10%] (al menos un valor)
Definición Universal de IAM (2007)
• Sintomatología isquémica • Cambios en ECG elevación / depresión del ST, onda T, BRIHH nuevo • Ondas Q patológicas de nueva aparición • Evidencia de necrosis o isquemia por pruebas de imagen • Intervención Coronaria (APTC)
Acompañado por uno de los siguientes criterios:
¡ Una Tn + aislada no es diagnóstica de IAM ! Thygesen K, Alpert JS,WhiteHD; Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Redefinition of Myocardial Infarction. Universal definition of myocardial infarction. Eur Heart J 2007;28:2525–38.
Condiciones asociadas a una elevación de Tn (Causas analíticas excluidas)
Cardiacas No cardiacas • IAM con y sin ↑ST • Disección de aorta • Contusión cardíaca • Cirugía cardíaca • Cardioversión • Vasoespasmo coronario • Miocardiopatía dilatada • Insuficiencia cardíaca • Miocardiopatía hipertrofica • Miocarditis • Intervención percutánea
coronaria • Post trasplante cardíaco • Ablación por radiofrecuencia • Post arritmias
• Enfermos críticos • Quimioterapia altas dosis • Hipertensión pulmonar primaria • Embolismo pulmonar • Insuficiencia renal • Hemorragia subaracnoidea • Mordeduras por escorpión • Sepsis y shock séptico • AVC • Ejercicio extenuante (maratón)
Tnc : IAM vs elevaciones crónicas**M
últip
les
del l
ímite
sup
erio
r de
refe
renc
ia
0 4 8 12 24 36 48 10 días 72
100
5
10
15
50
1
Tnc en lesiones crónicas Tnc en lesiones agudas
Horas de evol.
lesiones agudas: incremento entre dos determinaciones (DELTA) al menos del 20% (¿50%?)
Company/platform/assay 99th µg/L %CV 99th 10% CV µg/L Abbott AxSYM ADV 0.04 15.0 0.16 Abbott ARCHITECT 0.028 15.0 0.032 Abbott i-STAT 0.08# 16.5 0.10 Beckman Coulter Access Accu 0.04 14.0 0.06 bioMerieux Vidas Ultra 0.01 27.7 0.11 Inverness Biosite Triage <0.05 NA NA Inverness Biosite Triage (r) 0.056 17.0 NA Mitsubishi PATHFAST 0.029 5.0 0014 Ortho Vitros ECi ES 0.034 10.0 0.034 Radiometer AQT90 0.023 17.7 0.039 Response Biomedical RAMP <0.1 18.5 0.21 Roche E170 <0.01 18.0 0.03 Roche Elecsys 2010 4ªG <0.01 18.0 0.035 Roche Cardiac Reader <0.05 NA NA Siemens Centaur Ultra 0.04 10.0 0.03 Siemens Dimension RxL 0.07 20.0 0.14 Siemens Immulite 2500 STAT 0.2 NA 0.42 Siemens Immulite 1000 Turbo NA NA 0.64 Siemens Stratus CS 0.07 10.0 0.06 Siemens VISTA 0.045 10.0 0.04 Tosoh AIA II <0.06 8.5 0.09
Version updated September 12, 2009; LoD = limit of detection; 99th % = 99th percentile concentration; 10% CV = lowest concentration that has been shown to have a 10% CV (total imprecision (r) = revised assay submitted to
FDA per Inverness
http://www.ifcc.org/PDF/IFCC_Troponin_Web_Page_Table_of_Assays_
Troponina en el diagnóstico de IAM: imprecisión analítica
Se adopta como punto de corte el valor en el que la técnica tiene una imprecisión analítica con CV<10%
p99
TnTc 3ª/4ª G: Punto de corte
p 99: > 0,01 µg/l
CV 10% > 0,035 µg/l
Horas post-inicio del IAM
0
0 2 4 6 8
Troponina*µg/L*
Concentración*con*CV*>*10%*
PercenAl*99*
0,05
0.01
0,015
0,02
0,025
0,03
0,035
0,04
0,05
Retraso diagnóstico
↓ sensibilidad diagnóstica Concentración*con*el*CV*<*10%*
Troponina en el diagnóstico de IAM: imprecisión analítica
Predicción de complicaciones a↓ [Tn]
024681012141618
<0,02 0,02-0,039 >0,039
% M
uert
e / I
AM
TnTc (µg/l)
516 153 2281
11
14 P=0,004
P<0,001
4
FRISC - II
Entre el P99% y el punto de corte diagnóstico (CV < 10%)
TnTc 1ª G (1990) > 0,2 µ/l
TnTc 2ª G (1993) > 0,1 µ/l
TnTc 3ª/4ª G (2000) > 0,035 µ/l
TnTc hs ( 2011) > 0,013 µ/l (13ng/l)
TnTc: Puntos de corte diagnóstico para IAM
Técnicas de sensibilidad mejorada Técnicas de alta sensibilidad o ultrasensibles1 (�hs-Tn�): • CV < 10% a la concentración del p 99 de la población de referencia • Detectable en > 95% de la población sana
(1) Apple FS. Clin Chem 2009;55:1303–6.
99th ng/L %CV 99th % sanos detectables
Beckman Coulter Access hs-cTnI 8,6 10,0 75-95%
Roche Elecsys hs-cTnT 13,0 8,0 >95%
Nanosphere hs-cTnI 2,8 9,5 >95%
Singulex hs-cTnI 10,1 9,0 >95% http://www.ifcc.org/PDF/IFCC_Troponin_Web_Page_Table_of_Assays + Apple F. Clin Chem!2010!
TROPONINA ULTRASENSIBLE Viejo/Nuevo biomarcador en el SCA
Se trata de mismo biomarcador, pero usando métodos de alta sensibilidad (ultrasensibles):
detecta niveles 10 veces menores que Tn 4ª generación
**Imprecisión************************************************************total*
*G*50%**G*40%**G*30%**G*20%**G*10%**
G**0%*
p99*hombres:*16*ng/L*
p99*mujeres:****9*ng/L*
p99*total:*******13*ng/L*
TROPONINA ULTRASENSIBLE Detectable en el >95% de la población sana
Reichlin T. Early diagnosis of MI whit sensitive cardiac troponin assays. N Engl J. Med 2009;361:858-867
hs-Tn: Diagnóstico sensible y precoz de IAM
La mejora en la sensibilidad de los inmunoanalisis de Troponina permite mejorar el rendimiento diagnóstico de la lesión miocárdica
hs-Tn: Diagnóstico sensible y precoz de IAM
Reichlin T. Early diagnosis of MI whit sensitive cardiac troponin assays. N Engl J. Med 2009;361:858-867
Reichlin T. Early diagnosis of MI whit sensitive cardiac troponin assays. N Engl J. Med 2009;361:858-867
hs-Tn: Diagnóstico sensible y precoz de IAM
Keller T. Sensitive troponin I assay in early diagnosis of AMI. N Engl J. Med 2009;361:868-877
hs-Tn: Diagnóstico sensible y precoz de IAM
Keller T. Sensitive troponin I assay in early diagnosis of AMI. N Engl J. Med 2009;361:868-877
hs-Tn: Diagnóstico sensible y precoz de IAM
Troponina ultrasensible: ¿aporta alguna ventaja en el SU respecto a Tn convencional?
• Identifica a los pacientes con IAM de forma precoz: el punto de
corte del p 99 se alcanza en 3 horas desde la llegada al SU
– Tratamiento más precoz de pacientes con necrosis miocárdica
– Reducir el tiempo de evaluación en la estrategia rule out
– Reducción del tiempo de estancia del paciente en el SU
Hamm CW et al. ESC Guidelines. EHJ 2011.
Estrategias de “rule out” en pacientes con dolor torácico de bajo riesgo en el SU
Hamm CW et al. ESC Guidelines. EHJ 2011.
Troponina ultrasensible: ¿Qué nuevos problemas plantea al médico de urgencias?
• Identifica más pacientes con SCA troponina + (antes diagnosticados de Angina
Inestable): 25-30%
• Identifica más pacientes sin SCA con troponina +: marcador de mal pronóstico
– Elevaciones crónicas por enfermedad estructural cardiaca (sin DELTA):
• Enfermedad coronaria estable
• IRC
• Insuficiencia cardiaca
• Hipertrofia ventricular severa
– Elevaciones agudas en patologías no isquémicas
• TEP
• Sepsis
• Miocarditis
Sistema Neuroendocrino de respuesta al estrés
Cortisol „hormona del estrés“
Vasopresina !
Hipotálamo
ADENOHYPOPHYSIS
www.netterimages.com
ACTH !
Nuevos biomarcadores en el SCA: COPEPTINA
Copeptina (CT-proAVP)
Parte C-terminal de la prohormona de la Vasopresina (estable)
Struck et al. Peptides 2005;26:2500, Morgenthaler et al. Clin Chem 2006;52:112
Mediana normal (sanos) : 3.7 pmol/l
Nuevos biomarcadores en el SCA: COPEPTINA
Daño Miocárdico
Troponinas
Stress endógeno & adaptación CV
Copeptina +
Nuevos biomarcadores en el SCA: COPEPTINA
Se busca un rápido y fiable �rule out� de IAM:
• en determinación única a la llegada al SU (T0) • sin necesidad de repetir Tn a las 6-9 h
Reichlin et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:60–8
COPEPTINA en el SCA: n= 487 81 IAM (17%); 30 STEMI (37%)
51 NSTEMI (63%)
COPEPTINA en el SCA:
AUC Cop 0,76 Tn 0,86
Cop + Tn 0,97
Reichlin et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:60–8
COPEPTINA en el SCA:
Till Keller. Copeptin Improves Early Diagnosis of Acute Myocardial Infarction (J Am Coll Cardiol 2010;55:2096–106)
AUC Cop 0,74 Tn 0,84
Cop + Tn 0,93
Copeptina y Troponina ultrasensible en SCA
¿Puede Copeptina añadir algún valor a una estrategia de rule out basada en el uso de Troponina Ultrasensible?
n = 503
• Una sola determinación al ingreso: • hs-TnT (cut off: < 14ng/L) • Copeptina (cut off: < 14pmol/L)
Giannitsis E. Combined testing of high-sensitivity troponin T and Copeptin on presentation at prespecified cutoffs improves Rapid rule-out of non-ST segment elevation myocardial infarction. Clin Chem 2011; 57: 1452-1455.
Copeptina y Troponina ultrasensible en SCA
hsTnT (STEMI + NSTEMI)
hsTnT + Cop (STEMI + NSTEMI)
hsTnT + Cop (NSTEMI)
S 91,9% 97,8% 97,7%
VPN 95,8% 98,6% 99,03%
E 68,1% 55,9% 55,9%
VPP 51,7% 45,1% 34,4%
Giannitsis E. Combined testing of high-sensitivity troponin T and Copeptin on presentation at prespecified cutoffs improves Rapid rule-out of non-ST segment elevation myocardial infarction. Clin Chem 2011; 57: 1452-1455.
Estrategias de “rule out” en pacientes con dolor torácico de bajo riesgo en el SU
Protocolo de diagnóstico rápido (2h): (2-hour Accelered Diagnostic Protocol -ADP-)
• ECG normal • TIMI risk score = 0 • Toponina I convencional en T0 y 2h normal
Than M, Cullen L, Aldous S, et al. 2-Hour Accelerated Diagnostic Protocol to Assess Patients With Chest Pain Symptoms Using Contemporary Troponins as the Only Biomarker: The ADAPT Trial J Am Coll Cardiol 2012;May 9:[Epub ahead of print].
n = 1975
• ADP positivo (no bajo riesgo): 1583 pacientes
• ADP negativo (bajo riesgo): 392 pacientes (20%)
ADP negativo
Estrategias de “rule out” en pacientes con dolor torácico de bajo riesgo en el SU
Than M. The ADAPT Trial. J Am Coll Cardiol 2012;May 9:[Epub ahead of print].
MACE (30 días): 302 pacientes (15.3%) ADP positivo (no bajo riesgo): 301 pacientes ADP negativo (bajo riesgo): 1 paciente
Falsos negativos protocolo ADP (predicción de MACE a 30 días):
• ECG + TIMI + Tn: 1 paciente (0,25%)
SCA: Uso de Troponina por los MU
• 1.-
– Identificar pacientes con muy bajo riesgo de eventos cardiovasculares
adversos a corto plazo: ALTA DEL SU
– En este proceso se integran:
• Escalas de riesgo pre-test
• Biomarcadores: exclusión de necrosis miocárdica
• Estudios adicionales (antes o después del alta): test de isquemia, CRG, TAC
• 2.-
– Confirmación del diagnóstico de IAM
– Información pronóstica independiente de otros marcadores (ECG, etc.)
– Identifica pacientes que se benefician de uso de fármacos o manejo invasivo
�Rule in�
�Rule out�
• Revisar el contexto clínico
• Monitorizar la cinética (DELTA: diferenciar elevación aguda vs crónica)
• Todo paciente con elevación de Tn tiene daño miocárdico: precisa
evaluación
• Las elevaciones crónicas son marcadores de riesgo a largo plazo: no
deberían implicar actuación en el SU
Tn elevada: El Juicio Clínico es esencial
SCA: Uso de Troponina por los MU
TnT/I↑ E. Riesgo Guía terapéutica C. Isquémica Si Si
Trauma cardíaco Si No
Cirugía cardíaca Si No
APTC Si No
Miocardiopatía Si No
Shock Si No
TEP Si Si
Pericarditis Si / No No
I. Renal Si No
Sepsis Si No
Cardiotoxicidad Si No
AVC Si No
SCA: Uso de Troponina por los MU
• Reto clínico:
– Precocidad y eficacia diagnóstica
• Reto de gestión clínica:
– Protocolos eficientes
– Protocolos seguros para el paciente
• Reto de investigación:
– Validación de nuevos protocolos (innovación)
– Incorporación de nuevos biomarcadores en el SU
NUEVOS Y VIEJOS BIOMARCADORES EN EL SCA