一氧化氮的生物效应和在细胞信号传导中的角色

Ferid Murad

John S.Dunn医药生理学荣誉主席生物、药理、生理学部首席教授和主席

德州大学休斯顿医药学校分子医药研究院主任

翻译 lyd0081(DXY)

一氧化氮参与的过程和疾病

• 神经传递，记忆力，休克• 青光眼和神经变性• 血管舒张 ,血压 ,血流• 肺动脉高压• 阴茎勃起• 血管再生 ,伤口愈合• 形成动脉粥样硬化• 炎症 , 关节炎 ,肾炎 ,肠炎 ,等等• 胞内毒组织 ,病原体 ,肿瘤

一氧化氮参与的过程和疾病

• 组织移植• 败血病休克 ,低血压• 血小板聚集• 胃肠动力• 激素分泌• 血红蛋白传递氧• 干细胞增殖和分化• 支气管扩张

一氧化氮的形成和富有

亚硝酸盐 ,硝酸盐

亚硝基化过渡金属

巯基的亚硝基化

激素神经毒素及其它 .

Ca++

CMNOS NO

O2

G 环化酶 ONOO

过氧化亚硝基盐

蛋白 硝基化

cGMP

激素

和其它 +受体

配体

钙 /钙调蛋白

NADPH

四氢喋呤

FMN,FAD

亚铁血红素

氧化还原因子清除剂

精氨酸

抑制剂

(NMA,NMA)

EDRF/NO

复合酶

(Types-I-Ⅲ）

静止可溶性鸟苷酸环化酶

EDRF

(鸟苷酸环化酶激活因子

内源性硝基化合物 )

NO活动可溶性鸟苷酸环化酶

GTP Cyclic GMP

一氧化氮的合成路线OH

H2N NH2H2N N H2N O

+

HN

H2OOH2OO

H3N COO- H3N

N0

HN HN

L-瓜氨酸N-羟基 -L-精氨酸

L-精氨酸

+

Ca/CaM

BH4

NADPH

Ca/CaM

BH4

1/2NADPH

+H3N

+COO-

COO-+

一氧化氮复合酶亚型

NOS-1

(155kD)

神经的 ,脑部的 ,类型 1-NOS;中枢和外周神经元 ,非胆碱非肾上腺素能神经元 ,孤岛 ,子宫内膜 ,骨胳肌肉等等 .

NOS-2

(125kD)

可诱导的 ,类型 II-NOS;巨噬细胞 ,肝 ,平滑肌 ,内皮组织 ,心脏等 ;糖皮质激素

NOS-3

(135kD)

内皮的 ,类型 III-NOS;内皮组织 ,大脑 ,心脏等 ;乙酰化 ,磷酸化

内皮 平滑肌

内皮组织血管扩张剂

硝基血管扩张剂

心房肽

精氨酸可溶性鸟苷酸环化酶

参与的鸟苷酸环化酶

ANF-1

收缩 松弛

硝基类血管扩张剂

NO

环磷鸟苷 GMP

鸟苷酰环化酶

平滑肌松弛

内皮组织相关的血管扩张剂

大鼠动脉给乙酰胆碱

•鸟苷酰环化酶 :含氮的硝基化合物 ,一氧化氮 , 羟基根的激活作用及血红蛋白和肌红蛋白的抑制作用

Murad et.al,Adv,Cyclic Nucleotide Res.9,145-58,1978.

• “….本方案的目的在于证明此类药剂 (硝基类血管扩张剂 ) …的作用机制 .. 也许各类激素的作用效果可归结于 氧化还原的变化 及内源性的前体物形成一氧化氮 .”

大鼠动脉给硝普钠

松弛

（%）

时间

NH2OH

H2O2NaN3

NaNO2

O2

NO NO2

过氧化物酶细胞色素其它

活动鸟苷酸环化酶

静止鸟苷酸环化酶

血红蛋白肌红蛋白

氧化还原剂 或自发反应

苯肼硝酸甘油硝普盐亚硝基脲亚硝胺

氧化剂(O2methylene blue,

H2O2,K3Fe(CN)6)

还原剂(Thiols,ascorbate)

NaN3 从大鼠肝脏 ,心脏和大脑皮层来的可溶性鸟苷环化酶的效应

酶 Cyclic GMP

-NaN3 + NaN3

(prmol/min/mg protein)

比率

+N3 /-N3

肝脏 38.8 595.4 15.3

心脏 23.0 23.2 1.0

大脑皮层 45.0 42.2 0.9

肝脏 +心脏 27.3 23.1 0.8

肝脏 +大脑皮层 23.0 899.0 39.1

From Kimura,Mittal &Murad,J.Biol,Chem 250 B016,1975

鸟苷酸环化酶活性在组织匀浆中的溶液和溶质中的不同特性

可溶性 颗粒性Ca++ 刺激 抑制ATP,IC50 0.4mM >1mM

GTP,Hill coef. 1.0 1.74

清洁剂 刺激 50-100% 刺激 >300%

From Kimura &Murad,Metabolism 24,439,1975

• 1) 激素、神经递质等是如何调节鸟苷酸环化酶和增加 GMP 合成 ?

• 2) GMP的生物效应是什么 ?

亚硝酸盐 ,硝酸盐

巯基的亚硝基化

激素神经毒素及其它 .

Ca++

CMNOS NO

O2

G 环化酶 ONOO

过氧化亚硝基盐

蛋白 硝基化

cGMP

亚硝基化过渡金属

一氧化氮的一些来源和一些效应

一氧化氮的一些来源

体内天然物质

药物

Ca耗竭

抽烟

火

其它可燃物质

:N=O:

臭氧耗竭和地球变暖自由基的相互作用许多生理效应（有益的和有害的）血压记忆力中风糖尿病食管炎抗菌素血小板凝集关节炎炎症心绞痛心脏收缩阴茎勃起基因调节等

一些效应

一氧化氮带独立电子的自由基

.

..

一氧化氮和 cGMP细胞信号传导途径（细胞相互应答）

平滑肌松弛，分泌，记忆，血小板凝聚，血压，心脏收缩，肾脏功能，基因调节，阴茎勃起等

第一信使

激素，神经递质，自主活性物质

反馈调节

第二，第三，第四信使