Yeni Oral Antikoagülanlara (YOAK) bağlı kanamalara yaklaşım

Dr. Merih Kızıl ÇakarDr.Abdurrahman Yurtaslan Ankara Onkoloji Hastanesi

Hematoloji ve Kök Hücre Nakil Ünitesi

Olgu-1

• 65 yaş, erkek, sağ alt ekstremite DVT ile başvuruyor. Bu hasta için mevcut yeni oral antikoagülan seçenekler nelerdir?

YOAK

• Direct oral anticoagulants (DOACs)

• Target specific oral anticoagulants (TSOACs)

• Oral direct inhibitors (ODIs)

• “Novel oralanticoagulant “and "new(er) oral anticoagulant" (NOAC)

• Non-vitamin K antagonist oralanticoagulants

Koagülasyon kaskadındaki spesifik bir enzimi inhibe eden, oral ilaçlardır

FDA endikasyon:

•Nonvalvular AF (NVAF ) ilişkili stroke

önlenmesi

•VTE önleme ve tedavisi

Dabigatran (Pradaxa)

Rivaroxaban (Xarelto)

Apixaban (Eliquis),

Edoxaban (Lixiana, Savaysa)

Betrixaban (Bevyxxa)

İdeal antikoagülan

• Etkili

• Minimal komplikasyon / yan etki

• Kullanımı kolay (ayaktan hastalar için oral)

• Hızlı emilim

• Etkisi hızlı başlayıp hızlı sonlanmalı

• Farmakokinetiği tahmin edilebilinir

• Yiyecek ve ilaçlarla etkileşmemeli

• HIT e neden olmamalı

• Koagülasyon monitorizasyonu gerektirmemeli

YOAK –Avantaj:

• Oral

• Hızlı etkili

• Yarı ömürleri kısa

• Laboratuvar takibine gerek yok

• İntrakranial kanama riski daha düşük

• Yiyecek ve ilaçlarla etkileşim daha az

YOAK –Dezavantaj:

• Antidotlarının bulunmaması

• Doz atlayınca etkilerinin kaybolması

• İzlem metodlarının olmaması

• Obezite , yaşlılık ve kanser gibi durumlarda doz ayarlama ve yönetim algoritmalarının olmaması

Marano G, Blood Transfus, 2016, 465-73

Olgu-2

• Aynı hastaya DVT tanısıyla YOAK tedavi başlanmış. Kanama riski VKA oral antikoagulan tedavilere göre nasıldır?

• Randomize , geniş kapsamlı çalışmalara göre YOAK’ lar ile kanama riski VKA’ e göre eşit veya daha düşük

Bloom BJ, Am J Cardiol, 2014

Miller CS, Am J Cardiol, 2012

Dentali F, Circulation, 2012

Ruff CT, Lancet, 2014

Fox BD, BMJ, 2012

•44,563 hasta

•AF hastalarında YOAK lar ile emboli ve stroke riski

daha düşük

•İntrakranil kanama (İKK) riski daha düşük

• Danish prospektif cohort çalışması

• Dabigatran (4978 hasta) & Warfarin (8936 hasta)

• Major kanama ve GIS kanama dabigatran ve warfarin için benzer

•2010-2013

•Dabigatran ve

Rivaroksaban & Warfarin

•GIS kanama sıklığı benzer

Piran S, Blood, 2019

Olgu-3

• VTE nedeniyle YOAK kullanan hasta kanama ile başvurdu. Hangi testleri istemeliyim?

Antikoagülan durumun değerlendirilmesi

• Hem kanama sürecinin seyrini tahmin etmek hem de hangi müdahelenin gerekliliğine karar vermek için antikoagülan durumun derecesi önemlidir

• Antikoagülan durum: Kullanılan ilaca, dozuna, son alınma zamanına ve böbrek fonksiyon testlerinin (BFT) durumuna bağlıdır

• 5 yarılanma ömrü sonrası ilacın antikoagülan etkisinin tamamen ortadan kalktığı düşünülmektedir

• YOAK kullanan hastalarda antikoagülan durumun tayini için rutin koagülasyon testleri önerilmez

• INR sensitif değildir ve kullanılmaz

Acil durumlarda faydalı olabilecek testler:

DTI ve FXa inhibitörleri:

1) PT uzar ( PT, Rivaroxabana, Dabigatrandan daha duyarlıdır)

2) aPTT uzar

3) TT uzar (Rivaroxaban TT ı etkilemez)

• Bu testlerdeki uzama miktarı ile plazma ilaç düzeyi arasında korelasyon güvenilir değildir, cerrahi kanama riskini doğru belirlemeyebilir

• PT ve aPTT nin normal olması, rezidüel antikoagulan etkisnin dışlamaz

• TT normal olması genellikle dabigatran etkisinin elemine edildiğini düşündürmekle birlikte TT , dabigatran etkisine çok hassas olduğu için kanda önemsiz miktarda dabigatran varlığında bile TT da uzama görülebilinir

• Mümkünse kalibre edilmiş dilüe TT tercih edilmelidir (Dabigatran konsantrasyonu ile lineer olarak koreledir)

4) Fibrinojen düzeyi: Dabigatran kullananlarda yalancı düşük olabilir

5) D-Dimer düzeyi:Etkilenmez

Not: Dabigatran veya rivaroksaban kullanan hastalarda aPTT uzun ve/veya PT uzun, Fibrinojen düşük olması yanlışlıkla DIC akla gelebilir fakat trombositopeni görülmez

• Ekarin pıhtılaşma zamanı (EPZ): Ekarin bir metalloproteinaz olup Echis carinatus denen yılan zehirinden elde edilir. Ecarin protrombini meizotrombine (protrombin-trombin ara ürünü) dönüştürür ancak bunun fibrinojeni fibrine dönüştürme etkisi trombine karşın oldukça azdır yani düşük bir prokoagülan aktivite gösterir. Bu aktivite, hirudin veya diğer direkt trombin inhibitörleri tarafından inhibe edilir ancak antitrombin ve heparine bu aktiviteyi inhibe edemez çünkü test bunlara karşı duyarsızdır .

• EPZ, warfarinden ve lupus antikoagülanı gibi fosfolipid bağımlı antikoagülanlardan da etkilenmemektedir.

1) Direk trombin inhibitörlerinin (DTİ) (ör. hirudin, lepirudin, argatroban, dabigatran) kullanımı

2) Heparin kontaminasyonu

Spesifik testler: Sınırlı merkezde

• Anti-factor Xa heparin düzeyi (Direk F Xa inhibitör varlığını göstermede faydalı)

• Kantitatif F Xa inhibitör düzeyi

• Kantitatif dabigatran düzeyi

Reversal ajan kullanılması düşünülen durumlarda özellikle kullanılabilinir

Hb düzeyi

• Major kanama-Kanamanın şiddetini ve eritrosit destek ihtiyacının belirlenmesinde önemli

Trombosit değeri

• Kanamaya katkıda bulunan trombositopeninin dışlanması

• Trombositopeni varlığında, major kanama durumunda altta yatan nedene bakılmaksızın kanamanın şiddetine göre trombosit transfüzyonu yapılır

• BFT

• KCFT

• YOAK yarılanma süresi öncelikle BFT, daha az KCFT bağlıdır

• Böbrek veya ciddi karaciğer bozukluğu olanlarda antikoagülan etkinin derecesi veya süresi artar

• Koagülopati veya trombosit fonk bozukluğuna neden olarak kanamayı direk etkileyebilir veya ilaç metabolizmasını etkileyerek indirek yolla etkili olabilir

• YOAK ilişkili kanamalarda ,Tromboelastrografinin yeri bulunmuyor

• Bazı hastalarda koagulasyon testlerinde uzamanın diğer nedenleri (KC hastalığı, K vit eksikliği, DIC veya diğer non DOAK antikoagulan kullanımı) de değerlendirilmeli)

Piran S, Blood, 2019

Amish N.Raval, Circulation , 2017

• Not:Hastanın başvuru şekli ve zamanla durumundaki değişiklik birçok olguda koagülasyon testlerine üstündür.

Olgu-4

80 yaş, kadın hasta , NVAF nedeniyle YOAK kullanımı sırasında intrakranial kanama ile acil servise başvuruyor. Başlangıç uygun yaklaşım nasıl olmalıdır?

YOAK ilişkili kanamalar daha endişe verici!

• Spesifik inhibitör mevcut olmayabilir

• Nonspesifik etki geri çevirici ajanlar bulunmayabilir

• Antikoagülasyonun derecesini belirlemede rutin testler çok faydalı değil

• Antikoagulan etkinin çözüldüğünü belirlemede sorunlar mevcut

• Kanamanın şiddeti

• Antikoagülan durum

• Antikoagulan kullanım gerektiren altta yatan hastalık

Major kanama:

• Kan transfüzyonu gerektiren ciddi kan kaybı

• Kapalı boşluklara (intrakranial kanama, kompartman sendromu) kritik kanamalar

• Müdahele gerektiren kanamalar(cerrahi, girişimsel radyolojik girişimler, endoskopik girişimler)

• Hayatı tehdit edici olabilir

Minör kanamalar:

• Daha az müdahele gerektiren kanamalar(Menoraji, ekimoz, epistaksis)

• Genellikle antikoagülan tedavinin kesilmesi gerekmez

Kanamanın şiddeti

Piran S, Blood, 2019

Piran S, Blood, 2019

Piran S, Blood, 2019

• Antifibrinolitik ajan

(Tüm antikoagülanlar

için)

• Oral aktif kömür(tüm

antikoagülanlar için-

özelliklede ilaç son

birkaç saat içinde

alınmış ise)

Marano G, Blood Transfus, 2016, 465-73

Olgu-5

• Aynı hasta için kullanılabilecek nonspesifik reversal ajan ve spesifik inhibitör tedavi seçenekleri nelerdir?

1) Nonspesifik reversal ajanlar

• PCC

• aPCC

• rFVIIa

2) Spesifik reversal ajanlar

• Dabigatran: Idarucizumab (Praxbind)

• Rivaroxaban, apixaban, edoxaban, betrixaban : Andexanat alfa (Andexxa)

• TDP ve kriyopresipitat

• Antifibrinolitik ajanlar

Nonspesifik reversal

• Protrombin kompleks konsantresi (PCC)

• Aktive protrombin kompleks konsantresi (aPCC)

• PCC ve aPCC: İnsan plazmasından elde edilen pıhtılaşma fakörlerini içerir

• İnaktif form: İnaktif/zimagen form

• Aktif form: Pıhtılaşma faktörleri proteolitik cleavage enzimi ile aktive edilmiştir

• 3 faktörlü PCC: F II, IX ve X

• 4 faktör PCC: FII, IX, X ve VII

• PCC: Aktive olmamış faktörleri içerir

• aPCC: En az 1 tane aktif formda faktör içeren PCC

• PCC: Kanama bölgesinde damar hasarı sonucu oluşan trombin aktive olmamış PCC i aktive ederek lokal prohemostatik etkiyi arttırır

• aPCC: Kanama bölgesinde hemostazı direk olarak sağlamakta , teorik olarak YOAK’ ların lokal inhibitör etkisini bloke etmekte

Risk: Tromboz

• H erhangi bir prohemostatik ajanın potansiyel riskidir

• aPCC nin trombotik olayları arttırıcı etkisi aktive olmayan PCC den daha fazla

• En iyi çalışıldığı yer: Warfarin antikoagülasyonunun geri çevrilmesi

• FDA tarafından Warfarin ilişkili kanamalarda onaylanmıştır

Dickneite G, Hoffman M SOThromb Haemost. 2014

• YOAK ilişkili kanamalarla ilgili veriler sınırlı (gözlemsel çalışmalar, sağlıklı gönüllüler ve hayvan modelleri)

Wong H, Br J Haematol. 2014

Dumkow LE, Am J Health Syst Pharm. 2012

Lambourne MD,Thromb Haemost. 2012

Pragst I, Thromb Haemost. 2012

•Faktör Xa inh kullanımını bağlı ciddi kanamda PCC yi diğer ajanlarla

karşılaştıran randomize çalışma yok

•340 hastalık olgu serisi

Direk FXa inh( rivaroxaban ve apixaban) kullanımına bağlı kanamda aktive

olmayan PCC kullanımı

•Kanama için toplam başarı: %69 veya %77 (kullanılan kriterlere göre)

Mortalite oranı: %16

Tromboz riski: %4

•Antikoagülan kesilmesine ilaveten PCC kullanımının tek başına antikoagülan

kesilmesine göre belirgin faydası yok

Anti Fxa inh pahalı olması ve ulaşılır olmaması nedeniyle major kanamalarda

kullanılabilinir

• PCC ile tedavi: Başarılı değil ise tekrar kullanılması önerilmiyor

• PCC sonrası hemostaz düzelir ise tekrar kullanımı hastanın renal fonksiyonları bozulmadıkça ve beklenen YOAK atılımı gecikmedikçe tekrar önerilmiyor. Bu durumlar varsa ilk dozdan 12-24 saat sonra PCC tekrarlanabilinir

aPCC( :Factor VIII inhibitor activity bypassing agent(aPCC)(FEİBA)

• En az 1 tane aktif formda faktör içeren PCC

• FEİBA: Faktör VII sıklıkla aktif

• 50 Ü/kg başlanır, eğer tedavi başarılı olmazsa tekrar uygulanmaz

• PCC sonrası hemostaz düzelir ise tekrar kullanımı hastanın renal fonksiyonları bozulmadıkça ve beklenen DOAC atılımı gecikmedikçe tekrar önerilmiyor. Bu durumlar varsa ilk dozdan 12 saat sonra PCC tekrarlanabilinir, total günlük doz 200U/kg geçmemelidir

• YOAK ilişki kanamalarda aPCC kullanımını destekleyen güçlü kanıt yok. Veriler olgu serileri , olgu ve preklinik verilere dayanmakta)

• YOAK ilişkili intrakranial kanamalı 6 hasta, FEIBA 50 units/kg, IKK da artış veya trombotik veya hemorajik komplikasyon görülmemiş

Dibu JRNeurocrit Care 2016)

• Kanaması olmayan 10 hasta, FEIBA ile rivaroxaban ilişkili bozulmuş trombin oluşumunda doza bağlı düzelme görülmüş

Marlu R, Thromb Haemost 2012)]

• Rivaroxaban ile tedavi edilen Baboonlarda , FEIBA 50-100 units/kg kanama zamanında düzelme görülmüş

Gruber A, Haematologica 2009 (Suppl 2)

• PCC ve aPCC nin YOAK ilişkili kanamlarda faydası olduğuna dair çok az kanıt olması ve trombozu tetikleme riski nedeniyle rutin değil mümkünse hayatı tehdit edici durumlarda tercih edilmelidir

Rekombinant aktive Faktör VII (rFVIIa)

• YOAK ilişkili kanamalarda kullanmaktan genellikle kaçınılmakta

• İnvitro bazı parametrelerde düzelme gösterilmekle birlikte, hayvan kanama modelleri dabigatran veya rivaroxaban ilişkili kanamalarda rFVIIa kullanımı önerilmiyor

Antifibrinolitik ajanlar: Şiddetli kanamalarda kullanılabilinir

• Traneksamik asit

• Epsilon aminokaproik asit

• Her ikisi de oral ve IV kullanılabilinir

• Ciddi kanamalarda IV form tercih edilir

• Traneksamik asit doz: Kanama boyunca oral 1-1.5 gr, 8-12 saatte bir IV: 10-20 mg/kg bolus sonra 6-8 saatte bir 10 mg/kg (major kanama, hemofilik kanama , major travma)

• Böbrek yetmezliğinde atılım bozulur, aralar uzatılır

• Epsilon aminokaproik asit doz: Başlangıç doz: her 6 saatte bir IV 2 gr, oral 3 gr 3-4 kez/gün

Antifibrinolitik Ajanlar

Desmopressin (DDAVP)

• Trombosit fonksiyon bozukluğunda kullanılabilinir (Üremi, antitrombosit ilaçlar)

• Doz: 0.3 mcg/kg s.c. veya IV (50 ml SF içinde 15-30 dakikada verilir)

• Trombosit fonksiyonları saatler içinde düzelir

• 2 dozdan fazlası genellikle taşiflaksiye neden olur ve verilmez

• Tekrarlanan desmopressin dozu hiponatremiye neden olur

• YOAK ilişkili kanamlarda etkili olduğuna dair güçlü kanıtlar olmamasına rağmen tromboz riskinin düşük olması, ucuz olması, ve kolay elde edilebilir olması nedeniyle hayatı tehdit eden YOAK ilişkili kanamalarda uygun olabilir

Taze donmuş plazma (TDP)

• Faydası olduğuna dair veri olmaması ve potansiyel riskleri ( volum yükü, enfeksiyon geçisi ve transfüzyon reaksiyonları) nedeniyle YOAK ilişkili kanamalarda çok tercih edilmiyor

• Kanamaya bağlı masif transfüzyon gereken durumlarda dilusyonel koagülapatiyi düzeltmek için kullanılabilinir

Transfüzyon

• Eritrosit transfüzyonu

• Trombosit transfüzyonu:Trombosit sayısı normal olan bireylerde YOAK ların antikoagülan etkisini geri çevirmek amacıyla kullanılmaz. Ciddi kanama varlığında trombosit sayısı belirgin düşük ise veya antitrombosit (aspirin) kullanımı varsa kullanılabilinir

Spesifik reversal ilaçlar

• Idarucizumab (Dabigatran)

• Andexanat alfa (Rivaroxaban, apixaban, edoxaban, betrixaban)

Idarucizumab

• Humanize anti-dabigatran monoklonal antikor

• Dabigatrana spesifik Fab kısmı içerir, direk FXa inhibitörleri veya diğer antikoagülanlara karşı aktivitesi yoktur

• Dabigatranın antikoagülan etkisini acil olarak geriçevirmek için kullanılır

• TT normal ise kullanılmamalıdır

• 5 gr/gün 2 ardışık infüyon veya bolus şeklinde kullanılır

• aPCC gibi prokoagulan reversal ajanın birlikte kullanımı önerilmiyor

•REVERSEAD study (Reversal Effects of

Idarucizumab on Active Dabigatran )

•503 hasta (A grubu:Kontrolsuz kanaması

olan hasta B grubu-202 Acil cerrahi

uygulanacak hasta)

•Büyük kısmı AF nedeniyle Dabigatran

kullanıyor

•En sık kanama bölgesi:GIS, intraserebral ,

travmatik)

•Tüm hastalar 5gr Idarucizumab (2

seferde) almış 24 saat sonra ikinci doz

verilmiş

Pollack C, NEJM, 2017

A grubu:Median kanama durma süresi: 2.5 saat

•B grubu: Cerahi başlama süresi:1.6 saat

•Periprosedürel hemostaz:%93.4

•Trombotik olay +90.gün:%6.3( A grubu) %7.4 (B

grubu)

•Mortalite : %18.8 (A grubu) %18.9 (B grubu)

• Bu çalışmanın 2015 ara sonucu ile FDA onayı

almış

Dabigatran ilişkili yakın dönemde ölüm riski

• İdarucizumab mevcut değilse, FVIII inhibitör bypass edcici aktivitesi olan (FEIBA) gibi aPCC kullanımı önerilmektedir (doz: 50-80 U/kg)

• aPCC mevcut değilse, aktive olmayan 4 veya 3 faktörlü PCC alternatif yaklaşım (50 Ü/kg )

• 3 faktörlü PCC ile birlikte TDP kullanımı: FVII desteği sağlamak için kullanılabilinir ( FVII , 3 faktör PCC de minimal düzeyde)

Minör kanamalarda kullanılan diğer yöntemlerde ilaveten kullanılır

• Antifibrinolitik ilaçlar

• Oral aktif kömür

• Hemodializ

• İlaç kesilmesi

Rivaroxaban, apixaban, edoxaban, betrixaban (reversal) — Andexanet alfa (Andexxa)

• FXa inhibitörlerinin etkisini geri çeviren rekombinant ürün

• Ulaşım kısıtlı

Çok merkezli, prospektif, tek kollu

F Xa inh kullandıktan sonraki 18 saat içinde

akut kanamalı 67 hasta

Kanama bölgesi: GIS ve intrakranial kanama

Sonuç:

Median anti FXa akt azalma:

Rivaroxaban %89

Apixaban:%93

Efektif hemostaz: %79

İlk 30 gün tromboz:%18

Rivaroxaban ve apixaban kullanımı

sırasında hayatı tehdit edici veya kontrolsuz

kanama varlığında, Mayıs 2018 de FDA

tarafından bu ilaçların etkisini geri çevirmek

için onaylanmıştır

• Andexanet alfa: hem direk hem de inderek Fxa inhibitörlerinin (LMWH ve fondaparinux) inhibe eder fakat fakat indirek inhibitörler için kullanımına dair veri yok

• 2 dozu mevcut

1) Düşük doz: Düşük doz FXa inhibitör(, rivaroxaban ≤10 mg, apixaban ≤5 mg) veya son dozdan ≥8 saat geçmiş ise)

2) Yüksek doz: 8 saat içinde ,yüksek doz FXa inhibitör (rivaroxaban >10mg, apixaban >5 mg, veya doz bilinmiyorsa)

Direk FXA inhibitörlerine bağlı kanama ilişkili yakın dönem ölüm riski:

• Andexanat mevcut değilse, aktive olmayan 4 faktör PCC kullanımı önerilmektedir (25-50 U/kg) (table 3)

• 4 faktör PCC mevcut değilse 3 faktör PCC kullanılabilinir(table 4); (Faktör VII desteği için 3 faktör PCC , TDP ile birlikte kullanılır)

• Düşük şiddetli kanamalarda kullanılan diğer yöntemler de ilaveten kullanılır (antifibrinolitik ajanlar, uygunsa oral aktif kömür ve ilaç kesilmesi)

Olgu-6

• NVAF nedeniyle tromboemboli profilaksisi için rivaroksaban kullanmaktayken major GIS kanaması nedeniyle tedavisi kesilmiş bir hastada antikoagülasyon tekrar başlanması için yaklaşım ne olabilir?

Kanama sonrası antikoagülasyonun tekrar başlanması

• Tekrarlayıcı tromboemboli riski olan ve kanama riski düşük olan hastalarda bir süre sonra antikoagulan tedaviye tekrar başlanmaktadır

• Tromboemboli riski düşük, kanama riski yüksek olgularda başlanma olasılığı daha düşüktür

• Seçilecek ajan, hasta ve kanama ilişkili faktörlere bağlıdır

Piran S, Blood, 2019

• Antifibrinolitik ajan

(Tüm antikoagülanlar

için)

• Oral aktif kömür(tüm

antikoagülanlar için-

özelliklede ilaç son

birkaç saat içinde

alınmış ise)

Teşekkür Ederim