Wilms Tümörü Nefroblastoma

UROK 2012 Antalya

1899’da Max Wilms

%90 mortalite %90 sağkalıma dönüştü

Epidemiyoloji

Median yaş

3-4

6-9/milyon USA, 3-4/milyon Asya

Çocukluk çağı

tümörlerinin %6-7

Çocukluk çağı

böbrek tm %95

Sporadik veya herediter

Prezentasyon

Asemptomatik abdominal kitle

Hipertansiyon (%25)

Hematüri (%30)

Konjenital anomaliler (%10)

Aniridia

Hemihipertrofi

Genitouriner anomaliler

Klinik Seyir

Çoğunlukla lokalize

Renal sinus, böbrek içi damar ve lenfatik yayılım

Peritoneal yayılım

Hematojen AC (%80), LN, KC

TPOG tanı

ve evreleme

Tam kan

KCFT ve BFT

Tam idrar analizi (hematuri, proteinuri)

Abdominal US

Abdominal CT

2 yönlü

AC

Toraks CT

Evre III-IV, preop tedavi verilecekse, ? nodül v

Kemik sintigrafisi (Clear cell Sarcoma)

Beyin MRG (Clear cell sarcoma, rabdoid tümör)

Tanı

ve evreleme

Patoloji

Soliter

Multifokal %12

Bilateral %7

Patoloji

Klasik tip (%90)

Blestamel-ileri evre, kemosensitif

Stromal

Epitelyal erken evre ama KT dirençli

Unfavorable

Anaplazi (%5) fokal veya difüz

Mesoblastic nefroma

Clear cell

Rabdoid

Renal CC

Wilms kabül edilmiyor

Normal Böbrek Histolojisi

Patoloji-trifazik patern

Patoloji: anaplazi

>2 y

Siyah ırk

P53 mutasyonu

WT-Biyoloji

%2-4 send eşlik eder

WT1 mutasyonu

WT2 mutasyonu

WTX mutasyonu

P53 mutasyonu

LOH 1p ve 16q

Ailesel WT genleri %1-2

WT-

Biyoloji

Prognostik faktörler

Evre

Histoloji :anaplazi KT ve RT dirençli

Tümör ağırlığı

Yaş

<24 ay

Moleküler işaretleyiciler (LOH 1p 16q)

Telemoraz ekspresyonu

Prognostik faktörler :histoloji

NWTS-5: LOH 1p ve 16q

NWTS-5: LOH 1p ve 16q

NWTS-5 prospektif analiz, relaps ve ölüm riski ↑

Grungy PE, JCO, 2005

Childrens Oncology Group (COG)

I Böbreğe lokalize, tamamen çıkmış. Kapsül tutulumu yok. Renal sinus tutulumu yok.

II Böbrek dışına taşmış

ancak tamamen çıkmış. Kapsül tutulumu veya renal sinus damarlarında tutulum var.

III Cerrahi sonrası

rezidüel tm, cerrahi sınır mikroskopik veya gros olarak pozitif, LN metastazı, lokal ekilim veya iğne biyopsisi, difüz peritoneal kontaminasyon, peritoneal implantlar, tümör trombüsü

çıkarılmış, tümör parçalı

çıkarılmış,

unresectabl tm.

IV Metastaz Hematojen(ac, kc, beyin, kemik) Abdomen-pelvis dışı

LN metastazı

V Bilateral renal tutulum. Her böbrek ayrı

olarak evrelendirilir

Türk Pediatrik Onkoloji Grubu (TPOG) I Böbreğe lokalize, tamamen çıkmış. Kapsül tutulumu yok. Renal

sinus tutulumu yok.II a)Böbrek dışına taşmış

ama tamamen çıkmış. Kapsül tutulumu veya perirenal yumuşak doku infiltrasyonu olabilir. renal sinus veya renal parankim dışı

damarlar tutulmuş

olabilir. Renal damarların mikroskopik tutulumu.İnce iğne bx.b) bölgesel lenf nodları

veya renal hilus tm tarafından infiltre edilmiş

olabilir ama tamamen çıkarılmış. Tru-cut biyopsi yapılmış olgular.

III Tümör tam çıkarılmamış. Gros veya mikroskopik rezidü

var.Periaortik veya diğer abdominal LN’da tutulum var.Peritoneal yayılım,( pre veya postop)VCI’da trombüsPreop açık biyopsi yapılmış.

IV Metastaz

Hematojen (ac, kc, beyin, kemik, abdom.pelvik dışında LN +)

Abdomen-pelvis dışı

LN metastazı

V Bilateral renal tutulum. Her böbrek ayrı

olarak evrelendirilir

Tedavi: cerrahi

Transperitoneal yaklaşım

Abdominal eksplorasyon

LN örneklemesi (hiler ve bölgesel)

Radikal nefrektomi

Tümör ekilimi olabilir ! (lokal veya difüz)

Wilms tümör

1930 Nefrektomi kür oranı

%15-30

1940 +RT

%50

1950 +Tek ajan

%60-80

1969 tüm evreler nefrektomi + RT + KT

National Wilms Tumor Study Group (NWTS)

NWTS çalışmalarıçalışma yıllar Olgu sayısı

NWTS-1 1969-1975 741

NWTS-2 1975-1979 950

NWTS-3 1979-1986 2496

NWTS-4 1986-1995 3335

NWTS-5 1995-2002 3031

NWTS-1

Grup I

< 2 yaş, AMD, postop RT yok

>2 yaş

nüks oranı

↑

Grup I, II AMD+VCR > tek ajan

NWTS-1

Anaplazi, büyük tm, >2 y, LN+ olumsuz

Yaşa göre 18-40 Gy arası

doz cevap ilişkisi yok!

≤10 gün cerrahi-RT intervali olmalı

Lokal ekilim varsa tüm abdomen ışınlaması gereksiz

NWTS-2

VCR AMD’ye eklenmesi grup 1 hastada RT ihtiyacını

ortadan kaldırabilir mi?

Grup 1 tümörlerde radyoterapiye gerek yok (yaş

dikkate alınmaz).

Kemoterapinin süresi 6 ay vs 12 ay, fark yok.

Grup II-IV tümörlerde adriamisin eklenir

NWTS 1 ve 2

Flank RT

Yaşa göre uyarlanmış

doz:

<18 ay

18-24 Gy

19-30 ay

24-30 Gy

31-40 ay 30 -35 Gy

>40 ay 35-40 Gy

Grup II ve III’de relaps oranı

aynı

(%3-5)

18-40 Gy arası

doz cevap ilişkisi yok!

NWTS-3

Gruplamadan evrelemeye geçildi.

LN pozitifliği evre III upstage

Lokal tümör ekilimi evre II downstage

NWTS-3

Evre II FH ADR ve RT yok

Evre III FH

10 Gy + ADR +AMD+VCR vs

20 Gy +AMD+VCR

Doz 40 Gy’den 10 Gy’e düşürüldü

RT %60 hastada elimine edildi.

NWTS-IV

Pulse intensive KT daha etkili ve daha az toksik

NWTS 3 ve 4

Evre/Histoloji Hst sayısı 10 y RFS % 10 y OSEvre I FH 1582 91.4 96.6Evre II FH 1006 85.5 93.4Evre III FH 1038 84.2 89.5

Evre IV FH 592 75.2 80.7

Evre V FH 344 65.1 77.9Tüm FH 4562 84.4 90.8

Clear cell sarcoma 170 67.1 77.1

Evre II-III anaplazi 128 43 49.2Evre IV anaplazi 55 18.2 18.2Rhabdoid tümör 88 27.3 28.4

NWTS-3-4 tümör ekilimi

Tümör ekilimi %23

FH tümör ekilimi abdominal relapsı

ne kadar arttırır?

%15 relaps

RFS ↓ (0.07)

OS ↓ (0.04)

RT abdominal relapsı↓

OR 0.35 10 Gy

OR 0.08 20 Gy

Doksorubisin relapsı

azaltmaz

NWTS 1-5

RT >10 gün gecikirse olumsuz etkiler

RT alanı

orta hattı

tüm vertebrayı

içerecek şekilde içine almalıdır

Üst alt sınırlar IVP ile belirlenirdi. Şimdi CT ile.

Üst sınır diyafram kubbesine kadar uzanmak zorunda değil

International Society of Pediatric Oncology (SIOP)

International Society of Paediatric Oncology (SIOP)

Neoadjuvan tedavinin rolü? 1971 sonrası

Rüptür riskini ↓, downstaging

Mikrometastazların erken tedavisi

Patolojik tm cevabına göre sınıflandırma

%10 tamamen nekroz ----düşük risk

Difüz anaplazi ve blastemal-

yüksek risk

KT sonrası

evreleme doğru evreyi göstermeyebilirYanlış

tanı

%6

SIOP-1, SIOP-2

Prenefrektomi RTPrenefrektomi KT

Hemen nefrektomi

SAĞKALIMDA FARK YOK

RÜPTÜR AZALIR

TPOG

Preoperatif kemoterapi endikasyonları

Tümörün total çıkartılamayacağı

durumlarda

Radyolojik tanı

<6 ay yapılmaz!

Kemoterapi

VCR 1.4 mg/m2

4 hf

ACT-D 15 Ɣ/kg 5 gün

Cerrahi 4. hf

Postop evreleme

RT 10 gün içinde

COG RT klavuzuEvre/Histoloji RT E I ve II FH RT yokEvre III FH, Evre I-III fokal anaplazi,Evre I-II difüz anaplazi, Evre I-III CCSK

10.8 Gy flank** Gros varsa 10.8 b00st

Evre III difüz anaplazi, Evre I-III RTK

19.8 Gy flank* (infant 10.8 Gy)

Evre IV (AC met FH) 12 Gy tüm AC (indüksiyon sonrası

CR yoksa)

Evre IV (AC met UH) 12 Gy tüm AC Evre IV (beyin metastazı) 25.2 Gy tüm beyin+10.6 Gy boostEvre IV (kemik metastazı) 25.2 Gy (tm + 3 cm)LN met çıkarılmamış 19.8 GyRelaps 12.6-18 Gy (<12 ay), 21.6 Gy >12 ay

(önceki RT dozu≤10.8 Gy ise)Gros rezidü

boost 9 Gy

Günümüz Risk Grupları

LOH 1p 16q tümör evre ve patolojiye ek olarak kullanılmaya başlandı

Tümör ekilimi evre III oldu

Amaç: düşük riskli tümörlerde tedaviye bağlı toksisiteyi azaltmak ve yüksek riskli

hastalarda tedaviyi yoğunlaştırmak.

COG ProtokolüTÜMÖR RİSK SINIFI TEDAVİ

Çok düşük riskEvre I FH <2y <550g

nefrektomi

Düşük riskEvre IIFH ≥2y ≥550 g

nefrektomi+ actd+vcr

Standart riskEvre I FH &LOH

Evre III FH

Nefrektomi+actd+vcr+dokso

Nefrektomi+ act+vcr+dokdo+RT

Yüksek risk Nefrektomi+RT+ yoğunlaştırılmış

KT

TPOG tedavi protokolü

Risk grubu Tedavi

Evre I FH ve UF, IIA FH ACT-D + VCR

6 ay

Evre IIB FH ACT-D+VCR 1 yıl + RT

Evre III ve IV FH ACT-D+VCR+ADR 1 yıl + RT

Evre II, III, IV UH ACT-D+VCR+ADR+ETOPOSİD 18 ay, RT

Tanı

anında AC met olan olgularda indüksiyon KT sonrası

tam cevap varsa AC RT yapılmaz

TPOG FH wilms Tm RTToplam/fr dozu (cGy)

Fr sayısı

Başlangıç günü

E IIB 900/1801080/180

56

Pztdiğer

E III mik. lokal 900/1801080/180

56

Pztdiğer

E III mak. lokal+ boost 900/180

10-11

E III mik. yaygın

1050/150 7

E III mak. yaygın +boost 900/180 12

Maksimum çapı >3 cm ise boost

TPOG UF wilms Tm RTToplam/fr dozu (cGy)

Fr sayısı Başlangıç

günü

900/180 5 Pzt

1080/180 6 Diğer

1050/150 7 Geniş

alan ışınlaması

Yaşa göre0-12 ay13-24 ay>24 ay

900cGy/150cGy/6fr1800cGy/180cGy/10 fr2700cGy/180cGy/15 fr

Pzt

TPOG RT ALANLARIHastalığın yayılımı Tedavi VolümüRenal hilus LNMakroskopik* veya mikroskopik rezidüel hst.(tm lojuna sınırlı) Paraaortik LN

Tümör yatağı(orta hat geçilerek bilateral paraaortik ganglionlar alan içine alınmalıdır)

Peritoneal ekilimPreop. İntraperitoneal rüptürAmeliyat sırasında batın içine yaygın dökülme

Tüm abdomen

Radyoterapi Teknikleri- konvansiyonel

Flank

4-6 MV foton

Karşılıklı

paralel alanlar

Tümör yatağı(tm+böbrek) + komşu paraaortik LN + 1 cm

Medial kenar vertebrayı

içermeli

Radyoterapi teknikleri -3DRT

CTV = GTV+10 mm

AP/PA

MLC koruması

Karşı

böbreği koru!

IMRT nadiren

Radyoterapi teknikleri -3DRT

Radyoterapi Teknikleri

Tüm abdomen

Difüz peritoneal tümör ekilimi varsa

Üst alan diyafragmayı içine alır

Femur başları

ve asetabulum korunur

Akciğer ışınlamasıEvre IV AC met102 olgu

EFS %P<0.05

OS %NS

Tüm AC RT var (%71)

79 85

Tüm AC RT yok 53 73

Nicolin G, IJROBP, 2008

Evre IV Tüm Akciğer Işınlaması

Nicolin G, IJROBP, 2008

Evre IV Tüm Akciğer Işınlaması Sadece CT’de metastaz NWTS 4, 5

186 hst analiz

3 ilaçlı

KT

RT rekürenssiz sağkalım ve genel sağkalıma katkısı

yok

Grundy et al Pediatr Blood Cancer 2012

TPOG –

Akciğer ışınlaması

Akciğer met varsa ve indüksiyon KT’nin 10.hf’sında devam ediyorsa ac ışınlaması

yapılır.

Doz 9 Gy/1.5 Gy (+/-

boost 9 Gy)

Radyoterapi Teknikleri

Bilateral Wilms

Preop KT veya hemen cerrahi

Büyük tm’lü

böbrek çıkarılır

Diğerinde parsiyel nefrektomi

Sınırlı

RT

Kritik organlar

Tüm AC

15 Gy

Kalp

15 Gy

Over/testis

<5Gy

KC

20 Gy <%50 KC volümü

Geç

Etkiler

Yaş, cinsiyet

Cerrahinin genişliği

KT

RT

Geç

Etkiler

Böbrek yetmezliği

Skolyosis

Kalp yetmezliği

Prematür ve düşük ağırlıklı

doğum

Konjenital malformasyon

2.cil kanser % 1.6

Özet-1

En sık izlenen böbrek tümörü

%90 kür

Konjenital anomalilerle beraber olabilir

İyi histoloji >%90, anaplastik WT fokal veya difüz

ÖZET-2

Cerrahi primer tedavi.

Preoperatif KT yapılabilir (SIOP ve TPOG)

Evre I-II FH vinkristin ve daktinomisin

Evre III-IV

+RT +doksorubicin

Yoğun KT

LOH 1p 16q yoğun KT

Fokal ve difüz anaplazi, CCSK ve RTK da