1

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

VIỆN VẬT LÝ

------***------

ĐỖ THỊ HUẾ

NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO VÀ KHẢO SÁT TÍNH CHẤT QUANG

CỦA CÁC CẤU TRÚC NANO VÀNG DẠNG CẦU, DẠNG

THANH VÀ DẠNG LÕI/VỎ SILICA/VÀNG ĐỊNH HƯỚNG ỨNG

DỤNG TRONG Y SINH

Chuyên ngành: Vật lý chất rắn

Mã số chuyên ngành: 944 01 04

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ

Hà Nội – 2018

2

Công trình được hoàn thành tại: Viện Vật lý

Người hướng dẫn khoa học:

1. TS. Nghiêm Thị Hà Liên

2. PGS. TS. Trần Hồng Nhung

Phản biện 1: TS. Nguyễn Cao Khang

Phản biện 2: PGS.TS. Nguyễn Năng Định

Phản biện 3: TS. Nguyễn Trần Thuật

Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng đáng giá luận án cấp Viện họp

tại...........................................................................................................

vào lúc giờ ngày tháng năm

Có thể tìm hiểu luận án tại:

- Thư viện Quốc gia

- Thư viện Viện Vật lý

1

1. Lý do chọn đề tài

Các cấu trúc nano vàng là một trong những loại vật liệu nano được

sử dụng nhiều trong các ứng dụng Y-Sinh để tăng độ nhạy của chẩn

đoán và điều trị hướng đích. Đây đang là những hướng nghiên cứu

được nhiều phòng thí nghiệm trên thế giới và trong nước quan tâm phát

triển. Sở dĩ các cấu trúc nano vàng được sử dụng trong những ứng dụng

đó là do chúng có khả năng hấp thụ và tán xạ ánh sáng cao gấp 4-5 bậc

so với các phân tử mầu thông thường. Đặc biệt, tần số plasmon của các

cấu trúc nano vàng, bạc nằm trong vùng ánh sáng nhìn thấy gây nên các

hiệu ứng về màu sắc. Hơn nữa, đặc tính ưu việt của các cấu trúc nano

vàng là ổn định về cấu trúc, không độc, có khả năng tương thích sinh

học cao và nhất là chúng dễ dàng hoạt hóa bề mặt để gắn kết với các

phân tử sinh học như amino acid, enzyme, DNA và các phân tử thuốc

thông qua các chất có chứa nhóm –SH. Với các đặc tính hóa học bề mặt

đặc thù này, các nghiên cứu ứng dụng của các cấu trúc nano vàng ngày

càng phát triển và hứa hẹn những thành tựu to lớn trong các ứng dụng y

sinh. Chẳng hạn như: (i) nano vàng có khả năng chứa thuốc, tải thuốc trị

liệu và phát quang hiện ảnh trong mô tế bào; (ii) nano vàng cấu trúc

lõi/vỏ với khả năng tán xạ mạnh ánh sáng từ vùng nhìn thấy tới vùng

hồng ngoại gần (NIR), chúng được ứng dụng để tạo ảnh in vivo sâu

trong cơ thể (10 cm) để phát hiện các tế bào ung thư. Đồng thời, với khả

năng hấp thụ mạnh ánh sáng trong vùng hồng ngoại gần, các nano vàng

thanh và nano vàng cấu trúc lõi/vỏ được sử dụng để tiêu diệt tế bào

bệnh bằng liệu pháp quang nhiệt mà không làm ảnh hưởng đến các tế

bào khỏe cũng như không làm ảnh hưởng đến yếu tố di truyền…

Xuất phát từ những thực tế về nhu cầu ứng dụng và khả năng đáp

ứng những nhu cầu đó của các cấu trúc nano vàng, đồng thời xuất phát

2

từ tình hình nghiên cứu trên thế giới và trong nước, chúng tôi chọn và

nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu chế tạo và khảo sát tính chất quang

của các cấu trúc nano vàng dạng cầu, dạng thanh và dạng lõi/vỏ

silica/vàng định hướng ứng dụng trong y sinh”.

2. Mục tiêu:

- Nghiên cứu chế tạo và khảo sát tinh chất quang của các cấu trúc

nano vàng dạng cầu, dạng thanh và cấu trúc lõi/vỏ với các kích thước

điều khiển được.

- Thử nghiệm ứng dụng của vật liệu đã chế tạo trong hiện ảnh tế

bào và trong hiệu ứng chuyển đổi quang nhiệt.

3. Những điểm mới/đóng góp của luận án

Luận án là một công trình nghiên cứu cơ bản định hướng ứng

dụng với đối tượng là vật liệu nano vàng – một loại vật liệu đang và sẽ

hứa hẹn nhiều ứng dụng trong công nghệ nano đặc biệt là các ứng dụng

y sinh. Luận án đã tìm ra quy trình đơn giản tạo hạt nano vàng dạng cầu

ở nhiệt độ phòng kích thước hạt có thể điều khiển được trong một

khoảng khá rộng từ 2nm tới trên 200 nm bằng phương pháp nuôi mầm.

Luận án đã tìm ra quy trình chế tạo nano vàng cấu trúc lõi/vỏ với

việc kiểm soát tinh tế độ dày lớp màng vàng trong khoảng từ 10- 30 nm

bằng việc kiểm soát nồng độ “mầm”. Đồng thời với việc sử dụng hạt

vàng Duff- Baiker biến đổi kích thước đồng đều và nhỏ nên tạo được

lớp màng vàng mỏng hơn, ít gồ ghề hơn, chất lượng tốt hơn so với các

công bố hiện nay. Đồng thời đã tạo được các hạt cấu trúc lõi/vỏ kích

thước nhỏ dưới 100 nm có đỉnh hấp thụ plasmon khoảng 700 nm.

4. Kết cấu của luận án

Luận án gồm có 150 trang được bố cục thành 5 chương

3

Chương 1: TỔNG QUAN CÁC VẤN ĐỀ VÀ LÝ THUYẾT LIÊN

QUAN

1.1. Tính chất quang của các hạt nano kim loại

1.1.1. Hiện tượng cộng hưởng plasmon bề mặt (Surface plasmon

resonance - SPR)

Plasmon polariton bề mặt (SPP) là dao động của điện tử tự do ở

bề mặt của kim loại dưới kích thích của ánh sáng tới. Màu sắc của các

dung dịch keo kim loại là kết quả của sự hấp thụ và tán xạ ánh sáng bởi

các plasmon bề mặt. Tính chất quang của các cấu trúc nano kim loại

được lý giải bởi lý thuyết của Mie và Gans.

1.1.2. Lý thuyết Mie - sự phụ thuộc của tính chất quang vào kích

thước hạt

Từ lý thuyết Mie người ta có thể tính được tán xạ sca và tiết diện

hấp thụ abs của một hạt.

Độ hấp thụ A của một mẫu gồm các hạt nano phân tán trong một

môi trường đồng nhất được cho bởi:

𝐴(𝜆) = 𝑙𝑜𝑔𝐼𝜆

0

𝐼𝜆 =

1

2.303𝑁. 𝜎𝑒𝑥𝑡

𝜆 . 𝑙

trong đó ext là hệ số dập tắt của mẫu tại bước sóng và N số hạt

trong một lít, l là độ dày của môi trường hấp thụ (cm).

1.1.3. Đặc trưng quang học của các cấu trúc nano vàng

1.1.3.1. Hạt nano vàng dạng cầu

Lý thuyết Mie đánh giá rằng tiết diện quang của các hạt nano

vàng cầu cao hơn khoảng 4-5 bậc so với tiết diện quang của các tâm

mầu. Tính chất quang phụ thuộc vào kích thước của hạt: Các hạt có

đường kính dưới 20 nm tán xạ ánh sáng không đáng kể. Khi đường kính

của hạt tăng lên tỷ lệ đóng góp của tán xạ plasmon bề mặt cũng tăng lên

đáng kể. Sự tăng như vậy của hệ số tán xạ tạo ra một công cụ để lựa

4

chọn các hạt nano cho các ứng dụng thực tế: các hạt có kích thước lớn

thích hợp với các ứng dụng hiện ảnh trên cơ sở tán xạ ánh sáng. Tùy

thuộc vào mục đích ứng dụng mà các hạt nano vàng cầu với các kích

thước thích hợp sẽ được lựa chọn.

1.1.3.2. Thanh nano vàng

Đối với thanh nano vàng, khả năng phân cực lưỡng cực của điện

tử theo chiều ngang và theo chiều dọc không còn tương đương. Do đó

xuất hiện hai cộng hưởng plasmon: một cộng hưởng plasmon theo chiều

dọc tương ứng với dao động của các điện tử tự do dọc theo trục dài của

thanh và một cộng hưởng plasmon theo chiều ngang tương ứng với dao

động của các điện tử tự do theo phương vuông góc với trục dài của

thanh nano (hình 1)

Hình 1. Sự phân bố điện tích trên một thanh nano dưới kích thích của ánh

sáng tới

1.1.3.3. Hạt nano cấu trúc lõi silica vỏ vàng: SiO2 /Au

Các hạt cấu trúc lõi/vỏ được ứng dụng rộng rãi trong các lĩnh vực

khác nhau là do chúng có các đặc tính quang nổi trội: tiết diện dập tắt

lớn, có thể điều khiển được phổ hấp thụ plasmon một cách linh hoạt

bằng cách thay đổi tỉ lệ tương quan giữa độ dày lõi và độ dày lớp vỏ

(hình 2). Tính chất quang của các hạt SiO2/Au được giải thích dựa trên

mô hình lai (hình 3): plasmon được kích thích trên hạt SiO2/Au có thể

được xem như sự tương tác giữa một hạt nano cầu đặc và một hạt nano

cầu rỗng.

5

Hình 2. Mô hình lai mô tả sự tương tác giữa hạt nano cầu đặc và hạt

nano cầu rỗng

Các tần số cộng hưởng plasmon được xác định như sau

𝜔𝑛±2 =

𝜔𝑝

2[1 ±

1

2𝑛 + 1√1 + 4𝑛(𝑛 + 1)(

𝑅1

𝑅2)2𝑛+1]

Trong đó: R1 là bán kính lõi, R2 là bán kính vỏ, n là thứ tự của sóng

hình cầu, p tần số plasmon khối, + là tần số cộng hưởng plasmon ứng

với mode phản liên kết, - là tần số cộng hưởng plasmon ứng với mode

liên kết. Ta thấy tần số cộng hưởng plasmon n phụ thuộc vào tỷ lệ lõi –

vỏ của hạt. Đối với cấu trúc lõi/vỏ vàng vị trí đỉnh phổ dập tắt có thể

dịch chuyển trong khoảng từ 600nm-1000nm. Phạm vi của bước sóng

này đặc biệt quan trọng vì nó chứa dải bước sóng từ 700-900nm, là

vùng cửa sổ quang học của da và mô người.

1.2. Các phương pháp chế tạo cấu trúc nano vàng

1.2.1. Phương pháp nuôi mầm

Nguyên lý của phương pháp nuôi mầm được trình bày như

trong hình 3.

6

Hình 3. Sơ đồ nguyên lý của phương pháp nuôi mầm

Phương pháp này có ưu điểm là: tổng hợp ở nhiệt độ phòng, dễ điều

khiển kích thước hạt, kích thước đồng đều và ít sản phẩm phụ.Tuy

nhiên để có được những kết quả đó phương pháp này yêu cầu:

- Cần tạo được mầm có chất lượng tốt: đơn phân tán, đồng đều về

hình dạng và kích thước.

- Cần có dung dịch nuôi phù hợp để kiểm soát quá trình phát triển

của hạt mầm.

1.2.1.1. Cơ chế hình thành và phát triển hạt nano vàng bằng phương

pháp nuôi mầm

1.2.1.2. Cơ chế ổn định keo của các hạt trong dung dịch

1.2.2. Các phương pháp chế tạo hạt nano vàng dạng cầu

1.2.3. Chế tạo thanh nano vàng

1.2.4. Các phương pháp chế tạo hạt nano cấu trúc lõi silica vỏ vàng

1.3. Ứng dụng của các cấu trúc nano vàng

1.3.1. Đánh dấu và hiện ảnh sinh học

1.3.2. Ứng dụng hiệu ứng quang nhiệt

1.4. Các phương pháp đo đạc

Chương 2: CHẾ TẠO VÀ KHẢO SÁT TÍNH CHẤT QUANG CÁC

HẠT NANO VÀNG DẠNG CẦU BẰNG PHƯƠNG PHÁP NUÔI

MẦM

2.1. Nguyên vật liệu hóa chất

2.2. Chế tạo hạt vàng kích thước nhỏ - vàng Duff-Baiker

7

2.2.1. Quá trình chế tạo

2.2.2. Hạt vàng Duff – Baiker

300 400 500 600 7000

2

4

6

B­ í c sãng(nm)§

é h

Êp thô

Hình 4. Ảnh TEM của hạt vàng Duff –Baiker, thang đo 20 nm (trái) và

phổ hấp thụ plasmon của chúng (phải).

Ảnh TEM cho thấy các hạt nano vàng được hình thành với kích thước

trung bình cỡ 2 nm. Phổ hấp thụ plasmon của dung dịch hạt có đặc

trưng của các hạt nano vàng nhỏ (dưới 10 nm): phổ rộng với đỉnh cộng

hưởng nằm trong dải bước sóng 505 nm – 510 nm. Các hạt này được

bảo quản ở 40C để làm hạt mầm chế tạo các hạt nano vàng dạng cầu

kích thước lớn hơn hoặc gắn kết lên trên các hạt silica để tạo hạt silica -

mầm cho quá trình hình thành hạt nano cấu trúc lõi silica/vỏ vàng.

2.3. Chế tạo các hạt nano vàng dạng cầu bằng phương pháp nuôi

mầm

2.3.1. Dung dịch nuôi (GPS)

2.3.1.1. Chuẩn bị dung dịch nuôi

Dung dịch nuôi là các dung dịch vàng hydroxyde được tạo thành khi

cho K2CO3 vào trong dung dịch HAuCl4 để tạo thành các phức ion

vàng.

2.3.1.2. Xác định pH tối ưu của dung dịch nuôi vàng hydroxyde

8

Từ việc phân tích phổ hấp thụ của các dung dịch với pH khác nhau cho

thấy tốc độ phản ứng khử xảy ra chậm trong các dung dịch vàng

hydroxyde với các giá trị pH < 6.59 hoặc pH > 9,7 và xảy ra nhanh hơn

trong các dung dịch có pH trong khoảng từ 8.3 đến 9.4. Vì vậy, chúng

tôi chọn sử dụng dung dịch vàng hydroxyde có độ pH 9.4 để làm dung

dịch nuôi mầm.

2.3.2. Khảo sát sự phát triển của hạt khi thay đổi tỷ lệ nồng độ ion

Au3+ trong dung dịch nuôi và nồng độ hạt vàng trong dung dịch mầm

Để khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ nồng độ ion Au3+ trong dung dịch nuôi

và nồng độ hạt vàng trong dung dịch mầm đến quá trình kiểm soát sự

phát triển của các hạt nano vàng, chúng tôi đã sử dụng loại hạt mầm là

hạt vàng citrate, có kích thước là 19±1 nm với các mật độ hạt khác

nhau, được nuôi trong một bước nuôi duy nhất.

Hình 5. Ảnh TEM của các mẫu Au-Ci 0 (mầm d =16±1,5nm), mẫu 1: d

= 30±3nm, mẫu 2: d = 35 ± 3nm; mẫu 3: d= 45±5nm; mẫu 4: d =

65±7nm.

Kết quả cho thấy: với tỷ lệ [Au3+]/[Au mầm] sử dụng càng lớn thì hạt

nhận được càng lớn và khi tỉ lệ đó lớn hơn 12.5 thì các hạt bị mất đi tính

đối xứng cầu. Điều này có thể được giải thích theo cơ chế La Mer.

2.3.3. Điều khiển kích thước hạt nano vàng lên tới 200 nm

2.3.3.1. Phát triển kích thước hạt từ hạt vàng Duff-Baiker

Các hạt vàng Duff-Baiker được sử dụng làm hạt mầm ban đầu cho các

bước nuôi, kết quả là phát triển kích thước của hạt đến khoảng 15 nm.

Các hạt mầm ban đầu có kích thước phân bố trong khoảng từ 1-3 nm, vì

9

vậy ở các bước nuôi sau các hạt trong dung dịch sẽ phát triển không

đồng đều dẫn đến sự đa dạng về kích thước hạt. Vì vậy, với mong muốn

tổng hợp được các hạt nano vàng dạng cầu có kích thước biến thiên

trong dải rộng để đa dạng hóa các ứng dụng của chúng, chúng tôi đã sử

dụng mầm ban đầu là một loại hạt nano vàng có kích thước đồng đều

hơn – hạt vàng citrate được làm theo phương pháp của Turkevich.

2.3.3.2. Phát triển kích thước hạt từ hạt vàng citrate

Quá trình này được thực hiện qua 18 bước nuôi được đánh số bắt đầu từ

5 đến 22 sao cho sản phẩm của bước nuôi này được sử dụng làm mầm

cho bước nuôi kế tiếp.

Hình 6. Ảnh TEM của các hạt nano mầm vàng citrate và sản phẩm

thu được ở các bước nuôi khác nhau với độ phóng đại 40000X, thang

đo 100nm.

Các kích thước thu được từ tính toán, ảnh TEM và phép đo DLS là

tương đối phù hợp với nhau. Điều này một lần nữa cho thấy rằng bằng

phương pháp nuôi mầm, sử dụng các mầm là vàng Duff-Baiker và vàng

citrate, dung dịch nuôi là vàng hydroxide pH 9.4, chúng tôi hoàn toàn

có thể phát triển các hạt nano vàng ở nhiệt độ phòng tới các kích thước

10

mong muốn (từ vài đến vài trăm nanomet) và chất lượng sản phẩm (độ

đồng đều, độ đơn phân tán) là tương đối tốt.

Hình 7. Phổ cộng hưởng plasmon của các dung dịch keo vàng kích

thước nhỏ từ bước nuôi 1 đến bước nuôi 3 (A), phổ chuẩn hóa của các

dung dịch từ bước nuôi thứ 5 đến bước nuôi thứ 16 (B ) và phổ cộng

hưởng plasmon của các dung dịch keo vàng kích thước lớn từ bước 17

đến bước 22 (C).

Các hạt dưới 10nm có phổ plasmon rộng, các hạt càng nhỏ thì

phổ plasmon càng mở rộng. Với các dung dịch hạt có kích thước lớn

hơn từ 25 nm 140 nm tương ứng với các sản phẩm của bước nuôi thứ 5

đến bước nuôi thứ 16, phổ hấp thụ cộng hưởng plasmon của chúng có

một đỉnh cộng hưởng. Sau mỗi bước nuôi đỉnh hấp thụ plasmon dịch

11

đỏ, kích thước hạt càng lớn thì đỉnh hấp thụ plasmon càng dịch về phía

sóng dài. Đồng thời, cũng có thể nhận thấy độ rộng bán phổ của các phổ

này hẹp hơn nhiều so với phổ của các hạt kích thước nhỏ (dưới 10nm)

và trong dải kích thước này độ rộng bán phổ tăng theo sự tăng của kích

thước hạt. Đây là kết quả của sự tương tác giữa sóng điện từ tới với hạt

nano kim loại lớn.

Kết luận chương 2

Các hạt nano vàng dạng cầu kích thước thay đổi từ vài nm đến

200 nm đã được chế tạo tại nhiệt độ phòng bằng phương pháp “nuôi”

mầm, sử dụng các mầm là các hạt vàng Duff-Baiker kích thước 1-3 nm

và vàng citrate kích thước 19 ± 1 nm, với dung dịch nuôi chứa các phức

ion vàng [AuClx(OH)4-x]-. Các đặc trưng quang của hạt vàng sản phẩm

như hình thái, kích thước, độ đơn phân tán và tính chất quang đã được

khảo sát. Các tính toán lý thuyết về tiết diện dập tắt, tán xạ và hấp thụ

phụ thuộc kích thước hạt hoàn toàn phù hợp với các kết quả thu được từ

thực nghiệm.

Chương 3: CHẾ TẠO VÀ KHẢO SÁT TÍNH CHẤT QUANG CỦA

CÁC CẤU TRÚC NANO LÕI SILICA VỎ VÀNG SiO2/Au

3.1. Nguyên liệu hóa chất -Quy trình chế tạo

3.2. Chế tạo và amin hóa hạt nano silica bằng phương pháp Stober

3.2.1. Thí nghiệm chế tạo và amin hóa hạt nano silica

3.2.2. Kết quả tổng hợp hạt lõi nano silica

12

Hình 8. Ảnh TEM của các hạt nano silica được làm với lượng

NH4OH khác nhau: 900 µl; 1000µl; 1100µl; 1200µl; 1300µl (từ trái

sang phải) trước (dãy trên) và sau (dãy dưới) khi chức năng hóa bề mặt

với APTES các tại thang đo 100nm với độ phóng đại 40000 lần.

Các thông số thu được cho thấy khi lượng NH4OH tăng từ 900 µl

tới 1300 µl với bước nhảy 100 µl thì kích thước của các hạt silica tăng

lên tương ứng là a) 45±3nm;b) 65±5nm; c)110±5nm; d) 130±5nm; e)

150±5nm.

Kết quả khảo sát thế zeta và phổ hấp thụ hồng ngoại cho thấy các

hạt nano silica đã chức năng hóa thành công bằng các phân tử APTES.

3.3. Chuẩn bị hạt silica – vàng mầm

3.3.1. Hấp phụ của hạt vàng Duff-Baiker lên hạt silica có hóa học bề

mặt khác nhau

Ảnh TEM cho thấy khi các hạt nano silica chỉ có các nhóm

-OH trên bề mặt thì gần như không có các hạt nano vàng mầm bám lên,

mà nếu có thì các hạt nano vàng bám rất ít và không đồng đều. Trong

khi đó với các hạt nano silica có các nhóm -NH2 trên bề mặt thì các hạt

nano vàng Duff-Baiker bám trên bề mặt một cách đồng đều do có tương

tác tĩnh điện giữa các nhóm chức amin –NH2 trên bề mặt hạt nano silica

và nhóm COO- trên bề mặt hạt nano vàng Duff-Baiker.

13

Hình 9. Ảnh TEM của các hạt nano silica trước a) và sau b) chức năng

hóa bề mặt bằng APTES khi được ủ với các hạt nano vàng Duff- Baiker

trong cùng điều kiện. Độ phóng đại 40 nghìn lần

3.3.2. Ảnh hưởng của thời gian ủ tới quá trình hấp phụ các hạt nano

vàng mầm lên hạt lõi nano silica.

Các hạt nano vàng được ủ với các hạt nano silica trong các thời

gian ủ khác nhau: 1h; 3h; 4h và sau 24h. Từ k ết quả ảnh TEM chúng

tôi chọn thời gian ủ để hạt nano vàng nhỏ hấp phụ trên hạt nano silica là

2h đến 3h.

3.4. Chế tạo các hạt nano cấu trúc lõi/vỏ silica/vàng

3.4.1. Ảnh hưởng nồng độ HCHO đến sự phát triển của hạt vàng trên

bề mặt hạt nano silica

Lượng HCHO tối thiếu cần dùng cho phản ứng khử để tạo cấu trúc

lõi/vỏ được xác định là tỷ lệ mol HCHO/vàng hydroxyde bằng 2.5.

Trong các thí nghiệm tiếp theo, chúng tôi sẽ sử dụng tỷ lệ mol

HCHO/vàng hydroxyde bằng 3 tương ứng với 15 µl HCHO 37% cho 10

ml dung dịch vàng hydroxyde nồng độ 3.7510-4M.

3.4.2. Chế tạo hạt nano SiO2/Au với tỉ lệ đường kính lõi và độ dày vỏ

thay đổi

3.4.2.1. Chế tạo hạt nano SiO2/Au có độ dày vỏ thay đổi

Các hạt nano SiO2/Au có độ dày vỏ thay đổi được thực hiện trên các hạt

lõi đường kính 150 nm, bằng cách thay đổi lượng silica – vàng mầm

14

trong khi thể tích vàng hydroxyde và HCHO giữ cố định lần lượt là 10

ml và 15l. Độ dày lớp vỏ theo tính toán được ước tính là 5 nm, 7nm và

15nm. Việc dịch đỉnh phổ từ 530 nm về phía sóng dài được giải thích là

các hạt vàng mầm trên hạt silica lớn lên về mặt kích thước, nhưng giữa

chúng vẫn có khoảng cách, khoảng cách này sẽ dần bị thu hẹp lại khi

các hạt vàng mầm lớn dần lên. Nhưng khi kích thước các hạt vàng chưa

đủ lớn để phủ kín hạt silica thì phổ cộng hưởng plasmon của chúng có

dạng giống với phổ cộng hưởng plasmon của hạt nano vàng dạng cầu.

Chỉ khi kích thước các hạt vàng đủ lớn để chúng chạm vào nhau tạo

thành lớp vỏ vàng phủ kín hạt nano silica thì mới xuất hiện phổ đặc

trưng của các hạt nano cấu trúc lõi/vỏ.

Hình 10. HTEM và ảnh phân tích EDX tương ứng của cấu trúc hạt

lõi silica 150nm theo tiến trình làm kín lớp vỏ kim loại vàng tương ứng

với các hạt trên hình 13(B), (C), (D). Mầu vàng tương ứng với nguyên

tố Au, mầu đỏ ứng với nguyên tố O; mầu xanh lá ứng với nguyên tố Si;

với thang đo 100 nm.

15

Thành phần và cấu trúc của hạt nano SiO2/Au cũng đã được thể

hiện trên ảnh HSEM và ảnh phân tích EDX.

3.4.2.2. Tạo lớp vỏ vàng trên các hạt lõi silica có đường kính trong

khoảng 40-150 nm

Chúng tôi đã tạo ra được các hạt nano silica với lõi có đường kính trong

khoảng 40 nm đến 150 nm và độ dày vỏ được xác định bằng ảnh TEM

thay đổi từ 10 nm đến 30 nm. Khảo sát ảnh TEM của chúng qua các

giai đoạn phát triển và phổ hấp thụ của các dung dịch sau khi quá trình

nuôi kết thúc. Với các kích thước lõi khác nhau (đường kính bằng 65

nm, 140 mnm, 180 nm) nhưng có cùng độ dày lớp vỏ 15 nm thì đỉnh cộng

hưởng plasmon càng dịch về phía sóng dài khi kích thước hạt lớn (hình

13). Điều này hoàn toàn phù hợp với kết quả lí thuyết thu được từ mô hình

lai khi giải thích tính chất quang của hạt SiO2/Au: khi tăng tỉ lệ đường kính

lõi/độ dày vỏ thì đỉnh hấp thụ plasmon dịch về phía sóng dài.

Hình 11. Phổ cộng hưởng plasmon chuẩn hóa của các dung dịch hạt

nano SiO2/Au với cùng độ dày lớp vỏ và các đường kính hạt lõi thay đổi.

16

Kết luận chương 3

Các hạt nano cấu trúc lõi/vỏ SiO2/Au được tổng hợp theo phương pháp

nuôi mầm vàng trên hạt lõi silica để tạo lớp vỏ có độ dày nhất định. Quá

trình phát triển lớp vỏ được tối ưu hóa bằng việc xác định lượng HCHO

vừa đủ cho phản ứng khử. Bằng cách tổng hợp hạt cấu trúc lõi/vỏ trên

các hạt nano silica có đường kính khác nhau và độ dày lớp vỏ thay đổi,

chúng tôi đã tổng hợp được các hạt SiO2/Au với đường kính lõi từ 40-

150nm, và độ dày lớp thay đổi trong khoảng 12-22 nm. Trên cơ sở đó

khảo sát được sự phụ thuộc của phổ cộng hưởng plasmon của các dung

dịch hạt vào tỷ lệ đường kính lõi và độ dày lớp vỏ. Từ đó rút ra các bộ

thông số cho quy trình chế tạo các hạt nano SiO2/Au có kích thước và

phổ hấp thụ plasmon phù hợp với các ứng dụng cụ thể.

Chương 4

CHẾ TẠO VÀ KHẢO SÁT TÍNH CHẤT QUANG CỦA CÁC

CẤU TRÚC NANO VÀNG DẠNG THANH

4.1. Nguyên liệu hóa chất - Quy trình chế tạo

Các thanh nano vàng được tổng hợp bằng phương pháp nuôi mầm.

Quy trình gồm hai giai đoan: Giai đoạn tạo mầm vàng cấu trúc tinh thể

và giai đoạn tạo phát triển bất đẳng hướng mầm tinh thể thành dạng

thanh. Cấu trúc tinh thể của mầm được kiểm tra bằng ảnh HTEM. Qua

phân tích vai trò của các yếu tố trong việc tạo thanh chúng tôi thấy có

nhiều yếu tố ảnh hưởng tới việc hình thành và phát triển các thanh nano

vàng chẳng hạn như: nồng độ AgNO3 hay tỷ lệ nồng độ Ag+/Au3+ và

nồng độ tác nhân khử AA, nồng độ CTAB,...

4.2. Chế tạo các thanh nano vàng và khảo sát các yếu tố ảnh hưởng

4.2.1. Tỷ lệ nồng độ Ag+/Au3+

Để xem xét vai trò của tỉ lệ nồng độ mol [Ag+ ] /[Au3+] lên sự hình

thành và phát triển của thanh nano vàng, các thể tích khác nhau từ 0 -

17

500 µl của dung dịch AgNO3 (2.5mM) đã được thêm vào trong các

dung dịch nuôi.

4.2.2. Nồng độ tác nhân khử Axit ascorbic (AA)

Lượng tác nhân khử AA nồng độ 0.25 M được thay đổi từ 0-40 µl và tỷ

lệ nồng độ [AA]/[Au3+]được khảo sát từ không đủ đến dư trong khoảng

0.92 tới 2.45.

4.3. Kết quả chế tạo thanh nano vàng

4.3.1. Hình dạng và thành phần của thanh nano vàng

10 20 30 40 50 60 700

20

40

60

80

100

C­ê

ng ®

é nh

iÔu

x¹

2(o)

{220}

{200}

{111}

Hình 12. Phổ XRD của thanh nano vàng

Bằng việc phân tích phổ XRD của thanh nano vàng có thể thấy được

các mặt tinh thể trên thanh bao gồm mặt {111} và {110}.

4.3.2. Ảnh hưởng của các yếu tố lên sự hình thành và phát triển của

thanh

4.3.2.1. Tỉ lệ nồng độ mol [Ag+ ]/[Au3+]

18

Hình 13. Ảnh TEM của các mẫu thanh nano vàng với [Ag+] /[Au3+]

thay đổi, thang đo bằng 20nm

Khi không có Ag+ trong giai đoạn phát triển hạt mầm, dung dịch thu được

đa số là các hạt vàng dạng cầu, một số ít dạng tam giác và dạng thanh. Ở

đó, các thanh vàng có tỉ lệ các cạnh AR rất lớn. Khi nồng độ Ag+ tăng thì

hiệu suất tạo thanh tăng lên từ 74,5% đến 88,9 và tỉ lệ các cạnh của thanh

tăng từ 2,2 đến 4,5. Nhưng khi tỉ lệ mol của Ag+ và Au3+ trong dung dịch

lớn hơn 0.289 thì hiệu suất tạo thanh giảm từ 88,9% đến 75,6% và tỉ lệ

các cạnh của thanh giảm từ 4,5 xuống 3,2. Kết quả này cho thấy vai trò

của ion Ag+ trong quá trình phát triển thanh nano vàng.

400 600 800 10000

1

2

3

4

5

§é h

Êp t

hô

B­ í c sãng (nm)

M1

M2

M3

M4

M5

M7

M9

M11

[Ag+]/[Au3+

]

Hình 14. Phổ hấp thụ plasmon cộng hưởng của các dung dịch thanh nano

vàng theo tỉ lệ mol [Ag+] /[Au3+]

19

4.3.2.2. Ảnh hưởng của nồng độ AA

400 600 800 10000

1

2

3

4

§é h

Êp thô (

a.u)

B­ í c sãng (nm)

1.22

1.53

1.84

2.45

a

Hình 15. Phổ hấp thụ của các dung dịch chứa các thanh nano vàng

khi tỉ lệ mol [AA]/[Au3+] thay đổi

Khi tỉ lệ mol dùng [AA]/[Au3+] 0.92 thanh nano vàng không thể

hình thành. Khi tỉ lệ mol [AA]/[Au3+] 1.22 phổ hấp thụ đều thấy xuất

hiện hai đỉnh hấp thụ đặc trưng của cấu trúc nano vàng dạng thanh. Khi

tỷ lệ [AA]/[Au3+] tăng, đỉnh plasmon 𝜆𝐿𝑆𝑃𝑅 nhận được tương ứng giảm

từ 865 nm, 829 nm và ổn đỉnh ở 806 nm khi tỷ lệ này bằng 1.84. Như

vậy AA cũng là một nhân tố đóng vai trò quan trọng trong quá trình

hình thành các thanh nano vàng cũng như điều khiển sự phát triển các

kích thước của thanh nano vàng.

4.4. Sự phụ thuộc tính chất quang của các thanh nano vàng vào

chiết suất của môi trường

4.4.1. Ảnh hưởng của nồng độ CTAB lên tính chất quang của các

thanh nano vàng

4.4.2. Ảnh hưởng của các phân tử bề mặt lên tính chất quang của

các thanh nano vàng

Kết luận chương 4

Các thanh nano vàng kích thước nhỏ, đường kính thay đổi từ 10

nm – 15 nm, chiều dài thay đổi từ 20 nm – 45 nm, tỉ lệ các cạnh từ 2 -

4.5, có đỉnh cộng hưởng plasmon nằm trong vùng 700-900 nm đã được

20

tổng hợp bằng phương pháp nuôi mầm trong các khuôn dưỡng mềm tạo

bởi các chất hoạt động bề mặt CTAB và BDAC có sự tham gia của các

ion Ag+. Đã khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố chế tạo lên quá trình

phát triển bất đẳng hướng của hạt mầm để hình thành thanh nano vàng

như các tỉ lệ nồng độ mol của ion [Au3+]/[Ag+] và chất khử AA. Qua đó

rút ra quy trình chế tạo phù hợp để có các thanh nano vàng có các đặc

tính quang như mong muốn. Bên cạnh đó, sự phụ thuộc của đỉnh cộng

hưởng plasmon theo chiều dọc vào tỉ lệ các cạnh của thanh và chiết suất

của môi trường bao quanh cũng đã được khảo sát. Kết quả cho thấy có sự

phù hợp khá tốt giữa các kết quả thực nghiệm và các lý thuyết liên quan.

Chương 5: THỬ NGHIỆM ỨNG DỤNG

5.1. Đặc điểm của các phân tử tương thích sinh học PEG, BSA,

GSH, kháng thể IgG –HER2 và tế bào BT-474

5.2. Gắn kết các cấu trúc nano vàng với các phân tử tương thích

sinh học: BSA, PEG, GSH và kháng thể IgG –HER2

5.2.1. Nguyên lý gắn kết

5.2.2. Một số kết quả gắn kết

Các kết quả gắn kết được khảo sát thông qua phổ hấp thụ hồng ngoại

và ảnh TEM tương ứng của các mẫu trước và sau khi gắn kết. Các bằng

chứng đều cho thấy các cấu trúc nano vàng đã được gắn kết thành công.

Hình 16. Phổ hấp thụ hồng ngoại (FTIR) của protein BSA và Au@BSA

21

5.3. Kết quả sử dụng hạt nano vàng trong hiện ảnh tế bào

Hình 17: Ảnh hiển vi trường tối của tế bào ung thư nuôi cấy BT -474

(A), tế bào ung thư BT-474 được gắn nhãn với kháng thể IgG –HER2

trên phức hệ Au@ IgG-HER2 (B) và tế bào ung thư BT-474 được ủ với

hạt nano vàng@BSA.

Ảnh hiển vi trường tối cho thấy vai trò của hạt nano SiO2/Au

trong việc đánh dấu tế bào nhờ sự tán xạ ánh sáng của các hạt nano

vàng này làm tăng độ tương phản ảnh của tế bào cần quan sát.

5.4. Ứng dụng quang nhiệt của các cấu trúc nano vàng trên mô thịt.

Các hạt nano cấu trúc lõi/vỏ và thanh nano vàng với khả năng

hấp thụ tốt ánh sáng trong vùng hồng ngoại gần được sử dụng trong

hiệu ứng này. Kết quả cho thấy với cùng điều kiện chiếu sáng thì nhiệt

độ của các mẫu tiêm hạt nano vàng đều đạt được trong khoảng là 49÷51 0C đối với mẫu dày 1mm, 45÷46 0C đối với mẫu dày 2 mm, 40÷43 0C

đối với mẫu dày 3 mm và 33÷35 0C đối với mẫu dày 4 mm. Như vậy

các mẫu tiêm hạt nano vàng ở cùng mật độ quang tại bước sóng kích

thích thì nhiệt độ mẫu cùng độ dày là gần như nhau. Chúng tôi tính

được hiệu suất chuyển đổi quang nhiệt η đối với SiO2/Au là 22% và

thanh nano vàng là 24%.

Kết luận chương 5

Trong chương này chúng tôi trình bày các thí nghiệm và kết quả

khảo sát ứng dụng của các loại hạt đã chế tạo được trong hiện ảnh tế

bào và hiệu ứng quang nhiệt trên mô thịt.

22

Kết quả cho thấy các mẫu thịt được tiêm các hạt nano vàng có cùng

độ hấp thụ tại bước sóng laser kích thích có nhiệt độ tăng từ 4-120C so với

mẫu đối chứng, tùy thuộc vào mật độ công suất chiếu tại hạt. Mật độ công

suất chiếu tại hạt càng lớn thì sự gia nhiệt càng nhiều. Hiệu suất chuyển đổi

quang nhiệt η của các mẫu tiêm hạt SiO2 /Au và thanh nano vàng tương

ứng là 22 % và 24%.

Hạt nano SiO2/Au đã được sử dụng trong ứng dụng hiện ảnh tế

bào ung thư vú BT-474 cho kết quả tốt cho thấy tiềm năng của các hạt

nano vàng trong chẩn đoán và điều trị bệnh.

Kết luận chung

Luận án đã thực hiện mục tiêu nghiên cứu chế tạo và khảo sát tính

chất quang của các nano vàng cấu trúc khác nhau như dạng cầu, dạng

thanh và dạng lõi/vỏ với kích thước thay đổi. Đồng thời sử dụng các vật

liệu chế tạo được ứng dụng trong hiện ảnh tế bào và khảo sát hiệu ứng

quang nhiệt trên mô thịt. Các kết quả luận án đã đạt được cũng như

những đóng góp mới của luận án là:

1. Chế tạo vật liệu

Sử dụng phương pháp nuôi mầm để tổng hợp các cấu trúc nano

vàng tại nhiệt độ phòng với kích thước được kiểm soát:

Các hạt nano vàng dạng cầu đơn phân tán với đường kính biến thiên

từ 20,5 nm đến 2004,5 nm đã được tổng hợp bằng phương pháp

“nuôi” mầm, sử dụng các mầm là các hạt vàng Duff-Baiker kích thước

1-3 nm và vàng citrate kích thước 19 1 nm, với dung dịch nuôi chứa

các phức ion vàng [AuClx(OH)4-x]. Các hạt nano cấu trúc lõi/vỏ

SiO2/Au với đường kính lõi từ 40-150nm, và độ dày lớp thay đổi trong

khoảng 12-22 nm đã được tổng hợp bằng phương pháp nuôi mầm theo

quy trình 4 bước.

23

Các thanh nano vàng kích thước nhỏ, đường kính thay đổi từ 10 nm

– 15 nm, chiều dài thay đổi từ 20 nm – 45 nm, tỉ lệ các cạnh từ 2 - 4.5,

có đỉnh cộng hưởng plasmon nằm trong vùng 700-900 nm đã được tổng

hợp trên cơ sở khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố lên quá trình phát

triển bất đẳng hướng của hạt mầm trong dung dịch. Qua đó rút ra quy

trình chế tạo phù hợp để có các thanh nano vàng có các đặc tính quang

như mong muốn.

2. Đặc tính hấp thụ plasmon của các cấu trúc nano vàng

Trên cơ sở các vật liệu đã chế tạo chúng tôi khảo sát một cách hệ thống

các đặc trưng quang học của các hạt nano vàng dạng cầu, dạng thanh

và cấu trúc lõi/vỏ

Các hạt nano vàng dạng cầu dưới 10 nm có phổ hấp thụ cộng

hưởng plasmon là một dải rộng với độ rộng bán phổ rất lớn, đỉnh hấp

thụ nằm trong dải từ 505-510 nm; các hạt có kích thước lớn hơn, phổ

hấp thụ plasmon có một đỉnh cộng hưởng với độ rộng bán phổ nhỏ hơn

rất nhiều so với độ bán rộng phổ của các hạt nhỏ. Các hạt càng lớn thì

đỉnh cộng hưởng càng dịch về phía sóng dài; khi kích thước các hạt trên

khoảng 140 nm thì phổ hấp thụ cộng hưởng plasmon xuất hiện thêm

một đỉnh ở phía sóng dài là kết quả của sự tương tác giữa ánh sáng với

các mode dao động bậc cao. Các tính toán lý thuyết về tiết diện dập tắt,

tán xạ và hấp thụ phụ thuộc kích thước hạt hoàn toàn phù hợp với các

kết quả thu được từ thực nghiệm.

Khảo sát được sự phụ thuộc của phổ cộng hưởng plasmon của các

dung dịch hạt vào tỷ lệ đường kính lõi và độ dày lớp vỏ. Kết quả cho

thấy khi lượng hạt mầm vàng đủ lớn để phủ kín bề mặt hạt lõi thì phổ

cộng hưởng plasmon có hai tần số cộng hưởng và dịch về phía sóng dài

(800nm-900nm) khi tỷ lệ lõi/vỏ tăng. Từ đó rút ra các bộ thông số cho

quy trình chế tạo các hạt nano SiO2/Au có kích thước và phổ hấp thụ

plasmon phù hợp với các ứng dụng cụ thể.

24

Phổ cộng hưởng plasmon của các thanh nano vàng có hai đỉnh đặc

trưng tương ứng với các mode dao động của điện tử theo hai trục của

thanh. Luận án đã khảo sát được sự phụ thuộc của vị trí đỉnh cộng

hưởng plasmon theo chiều dọc vào tỉ lệ các cạnh của thanh. Đồng thời,

nghiên cứu được sự phụ thuộc của tính chất quang của thanh nano vàng

vào chiết suất của môi trường bao quanh chúng.

3. Ứng dụng

Luận án trình bày các kết quả ứng dụng của các cấu trúc nano

vàng chế tạo được theo hai hướng ứng dụng chính của chúng trong y

sinh là chẩn đoán và điều trị bệnh. Cụ thể là: sử dụng các hạt nano vàng

cấu trúc lõi/vỏ để hiện ảnh đặc hiệu tế bào ung thư BT – 474 và khảo

sát hiệu ứng chuyển đổi quang nhiệt trên mô sống của các thanh nano

vàng và hạt nano vàng cấu trúc lõi/vỏ. Kết quả nghiên cứu cho thấy nhờ

đặc tính tán xạ mạnh ánh sáng trong vùng khả kiến mà các hạt nano

SiO2/Au cho hiệu tốt trong việc hiện ảnh tế bào. Đồng thời nhờ vào sự

hấp thụ mạnh ánh sáng hồng ngoại gần của các thanh nano vàng và hạt

nano cấu trúc lõi/vỏ SiO2/Au, nhiệt độ của môi trường xung quanh

chúng tăng lên từ 40C đến 120C khi được chiếu sáng bằng laser 808 nm.

Kiến nghị

Qua các kết quả nhận được từ việc thực hiện luận án này cho thấy

tiềm năng của các hạt nano vàng trong các ứng dụng chẩn đoán và điều trị

ung thư bằng liệu pháp quang nhiệt tại Việt Nam. Để chuẩn bị cho việc

điều trị bằng phương pháp mới này thì các nghiên cứu tiền lâm sàng,

nghiên cứu in vivo cần tiến hành để rút ra quy trình điều trị ung thư như:

liều chiếu, thời gian chiếu và lượng hạt sử dụng để có thể hoàn toàn phá

hủy khối u mà không làm ảnh hưởng tới các mô lành xung quanh.

Đồng thời với việc đó thì có thể nghiên cứu tạo các hạt vàng đa

chức năng vừa mang thuốc điều trị ung thư vừa có thể hướng đích chủ

động để đồng thời phát huy tác dụng kép khi sử dụng hạt này trong hiệu

ứng quang nhiệt để điều trị ung thư.

25

DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ XUẤT BẢN

LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

1. Tran Hong Nhung, Nghiem Thi Ha Lien, Emmanuel Fort, Le Quang

Huan, Nguyen Thi Quy, Do Quang Hoa, Vu Thi Thuy Dương, La Thi

Huyen, Nguyen Thanh Phuong, Nguyen Thi Tuyen, Do Thi Hue,

“Biofunctionalisation of gold nanoparticles for biomedical

applications”, IWNA 2011, November 10-12, 2011, Vung Tau, Viet

Nam.

2. Thi Ha Lien Nghiem, Tuyet Ngan Le, Thi Hue Do, Thi Thuy Duong

Vu, Quang Hoa Do, and Hong Nhung Tran “Preparation and

characterization of silica - gold core - shell (SiO2 @ Au)

nanoparticles”, advances in Optics photonics spectroscopy and

applications VII, ISSN 1859-4271

3. Thi Ha Lien Nghiem, Thi Hue Do, Van Tuyen Nguyen, Thi Hai

Nguyen, Thi My An Nguyen, Duong Vu, Quang do Hoa,Thi Thuy

Duong Vu and Hong Nhung Tran, “Synthesis and biofunctionalization

of gold nanoshells for biomedical applications”, advances in Optics

photonics spectroscopy and applications VIII, ISSN 1859-4271

4. Do Thi Hue, Nghiem Thi Ha Lien and Tran Hong Nhung, “Synthesis

and characterization of fine colloidal gold nanoparticles”, the second

academic conference on natural science for master and phD students

from Cambodia, Laos, Malaysia and Viet Nam, 2012. ISBN 978-604-

913-088-5

5. T.H.L.Nghiem, T.N. Le, T.H.Do, T.T.D. Vu, Q.H.Do, and H. TN.

Tran, “Preparation and characterization of silica–gold core–shell

nanoparticles”, J.Nanoparticle Res., vol. 15, no. 11, Nov. 2013.

26

6. Thi Hue Do, Thi Thuy Nguyen, Thi Ha Lien Nghiem and Hong

Nhung Tran “Synthesis and optical characterization of small diameter

gold nanoshells for biomedical applications”, The 3rd Academic

Conference on Natural Science for Master and PhD Students From

Cambodia - Laos - Malaysia - Viet Nam, 11-15 November 2013,

Phnom Penh, Cambodia, ISBN 978-604-913-088-5.

7. Đỗ Thị Huế, Nguyễn Thị Bích Ngọc, Vũ Văn Sơn , Vũ Thị Thùy

Dương, Nguyễn Trọng Nghĩa , Đỗ Quang Hòa, Trần Hồng Nhung, và

Nghiêm Thị Hà Liên, “ Chế tạo nano vàng dạng thanh cho các ứng

dụng trong y sinh”, the International Conference on Applied &

Engineering Physics, October 2015 in Hanoi, Vietnam.

8. Đỗ Thị Huế, Nguyễn Thị Bích Ngọc, Vũ Dương, Vũ Văn Sơn,

Nguyễn Trọng Nghĩa , Đỗ Quang Hòa, Trần Hồng Nhung và Nghiêm

Thị Hà Liên, “ Chế tạo nano bạc dạng thanh định hướng ứng dụng trong

y sinh”, the International Conference on Applied & Engineering

Physics, October 2015 in Hanoi, Vietnam.

9. Đỗ Thị Huế, Chu Việt Hà, Nghiêm Thị Hà Liên, Trần Hồn Nhung,

“Chế tạo nano vàng dạng thanh cho các ứng dụng trong y sinh”, tạp chí

Khoa học Công Nghệ Thái Nguyên, 155 (10), 2016.

10. Trong Nghia Nguyen, Thi Hue Do, Dinh Hoang Nguyen, Duong

Vu, Quang Hoa Do, Hong Nhung Tran, and Thi Ha Lien Nghiem,

“Enhanced absorption and fluorescence of gold nanoclusters using

initial alkali concentrations”, Applied Physics Express 9, 2016

11. Nguyen Van Minh, Do Thi Hue, Nghiem Thi Ha Lien, Vu Thu

Hien, Vu Ngoc Hung, Chu Manh Hoang, “Self-assembly of close-

packed monolayer of silica nanospheres on silicon substrate with

infrared irradiation”, Proceeding of the third international conference on

27

advaned materials and nanotechnology, (2016), ISBN 978-604-95-

0010-7.

12. Do Thi Hue, Vu Thi Thuy Duong, Nguyen Trong Nghia,

Tran Hong Nhung, Nghiem Thi Ha Lien, “Seeded growth synthesis of

gold nanorods for photothermal application” Vietnam Journal of

Science and Technology 56 (2) 148-157, 2018.

13. V.T.T.Duong, Anh D. phan, Nghiem T. H. Lien, Do T. Hue, Do Q.

Hoa, Do T. Nga, Tran H. Nhung, and Nguyen A. Viet. “Near – infrared

photothermal response of plasmonic gold – coated nanoparticles in

tissues”. Phys.status solidi A, 2017,1700564.