VERDENS REVMATIKERDAG Systemisk Sklerose

Anna Hoffmann-Vold

12.10.2016

Innhold

• Bakgrunn av systemisk sklerose

• UCLA:

• Lunge forskning

• Tarm bakterier

• Spennende forsknings prosjekt

• Andre prosjekter i fremtiden

• Oppsummering

Bakgrunn

Historisk perspektiv

4 Scleroderma: From Pathogenesis to Comprehensive Management Av John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley

Hippokrates 460-377fKr

Historisk perspektiv

5 Scleroderma: From Pathogenesis to Comprehensive Management Av John Varga, Christopher P. Denton, Fredrick M. Wigley

Hva er sklerodermi? ”Skleros”= hard, ”dermis”=hud

Lokalisert sklerodermi

-ren hudlidelse

Systemisk sklerose (SSc)

Sklerodermi

Begrenset hud SSc Diffus hud SSc

Overlapp syndromer: Systemisk sklerose og koeksisterende RA, myositt, Sjøgren..

Pre-skleroderma (BegrensetSSc)* • Raynaud fenomen • Patologisk kapillaroskopi • SSc spesifikt antistoff

Systemisk sklerose uten hud: • Ingen hudaffeksjon • Affeksjon av viscerale organer

(ILD, GI, nyre) • SSc spesifikt antistoff • Raynaud • Patologisk kapillaroskopi

Diffus hud (25%): • Nyoppstått Raynaud • Hud: Prox.+ Trunkus • Rask progresjon • Nyre – renal krise • Anti-Scl 70 (30%) • Anti RNA polymerase

(15%) • ”Tendon friction rud” • Viscerale organer

SSc inndeling

7

Begrenset hud (65%): • Mangeårig Raynaud • Hud: Dist for albuer og

knær, ansikt • Langsom progresjon • Sjelden nyreaffeksjon • Anticentromer (70%) • ”CREST” • PAH (15%)+/- ILD

SSc forløp

8 Medsger: Classification and prognosis. In Clements, SSc, 2nd ed, Philadelphie, Lippincott

SSc Raske fakta om forekomst

• Insidens i Norge 6-7/million pr år (30-35 totalt)

• Prevalens 10/100 000 i Norge (500 i Norge???)

• Over hele verden, hyppigst i USA og Australia, lavest i nord

Europa

• RH har registrert 479 SSc pasienter

• Kvinner: menn - 4:1, oftest i 30-60 årene

•Familiemedlemmer har en veldig liten økt risiko for sykdommen

(< 1%)

Hoffmann-Vold et al, Rheumatololy 2012, J Rheum 2013

0,0

5,0

10,0

15,0

10,3 11,8

7,8

14,4

5,2

7,7

10,1

13,5

6,3

11,9

9,9

Prevalens i norske fylker (100.000)

Hoffmann-Vold et al 2012, Rheum

276/286/300 cases/mill

Maricq et al, 1989 A&R, Mayes et al 2003 A&R, Robinson 2008, Curr Med Res Op Bernatsky et al, 2009 A&R, Tamaki et al, 1991 ArchDermatol res, Roberts-Thomson et al, 2006 Intern Med J

443 cases/mill

38-53 cases/mill

233 cases/mill

70- 280 cases/mill

100 cases/mill

71 cases/mill

88 cases/mill

277 cases/mill

158 cases/mill

154 cases/mill

Geirsson et al, 1994 Ann Rheum, Hoffmann-Vold et al, 2012 Rheum, Allcock et al, 2004 Rheum, Arias-Nunez et al, 2008 Medicine, Le Guern et al,

2004 Rheum, Alamanos et al, 2005 Semin Arthritis Rheum

100 cases/mill

71 cases/mill

88 cases/mill

277 cases/mill

158 cases/mill

154 cases/mill

Geirsson et al, 1994 Ann Rheum, Hoffmann-Vold et al, 2012 Rheum, Allcock et al, 2004 Rheum, Arias-Nunez et al, 2008 Medicine, Le Guern et al,

2004 Rheum, Alamanos et al, 2005 Semin Arthritis Rheum, Andreasson et al 2013 ARD.

235 cases/mill

Immunapparatet Blodkar forandringer

Økt bindevevs dannelse

SSc patofysiologi

Genetiske forhold Miljøfaktorer

Sicca

Hud: Stram Kalk Pigment +/- Teleangiectasier Kløe

Raynaud /DU

Bevegelsesapparat Kontrakturer Myositt/myopati Artritt Osteoporose Nyre: Renal krise

Hjerte-lunge: ILD PAH/PH Myocard fibrose Pericard

Mage-tarm: GERD GAVE Malabs./bakt.overvekst Inkont.

Lever (PBC)

Impotens

UCLA-Lunge

Lab jobb

OUH kohort

425 SSc pasienter

100 friske kontroller

305 SSc pasienter med

komplette lunge og hjerte

data

240 SSc pasienter med sera analyser på cytokiner

180 SSc pasienter med

sera tatt før lunge og hjerte

data

100 friske kontroller uten

mere opplysninger

100 friske kontroller med

cytokin analyser

UCLA kohort

Lunge vev fra transplanterte

12 SSc pasienter 12 lunge givere

12 SSc pasienter med komplette

kliniske data

12 SSc lunge vev med komplette cytokin data fra Luminex essays

2 SSc lungevev undersøkt med immunhistokje

mi farging

12 Lunge givere som er friske etter det, for

øvrig ingen info

12 donor lunger med komplette cytokin data fra Luminex essays

Fractalkine

Assosiasjon til kliniske funn

Høye Fractalkine verdier assosiert med alvorlig lunge sykdom

Alvorlig lunge sykdom* Fibrose >20% ved oppfølging

Univariate Multivariate p-

value Univariate Multivariate

p- value

FKN 1.4

(1.01-2.62) 1.6

(1.08-2.29) 0.018

1.6 (1.09-2.32)

2.0 (1.28-3.14) 0.002

ATA 4.9

(2.4-10.2) 5.3

(2.19-12.69) <0.001

6.9 (3.15-15.29)

8.3 (4.39-15.59) <0.001

Gender 2.4

(1.14-4.98) n.s.

2.5 (1.11-5.63)

n.s.

Age n.s. n.s. n.s. n.s.

Fractalkine ved IHC

Hypotese: 1. Fractalkine er økt i lungevev hos SSc og fører til

lungefibrose og alvorlig lunge sykdom og er muligens en del av patogenesen ved lungefibrose

2. Fractalkine er økt i blodet hos SSc pasienter med lungesykdom og kan muligens brukes som biomarkør

Hva skjer nå?

• Vi har sendt 479 nye sera til UCLA

– 379 SSc pasient sera

– 100 friske kontroller

• Disse analysert for 4 nye paneler med cytokiner med Luminex

• Samme cytokiner analysert i de 12 lunge vev fra UCLA

• Oppdaterer kliniske funn nå

• Har farget med immunhistokjemi mange cytokiner og dems reseptorer

• Skal undersøke sammenheng mellom cytokiner og kliniske funn, lunge funksjon og lunge fibrose

• Nye patofysiologiske mekanismer?

• Nye biomarkører?

UCLA-Tarm

Mage tarm–affeksjon

• 90-(100)% av SSc pasienter har mage tarm affeksjon

• 50% har betydelige plager

• 10% svært alvorlige plager

• Hele mage tarm kanalen fra munnhulen til anus

• Like hyppig ved diffus og begrenset form

• Kan opptre tidlig

• Er GI tractus ”the black box”?

• Vanlig oppfatning: SSc er en autoimmun sykdom som påvirker mage tarm kanalen. MEN: er det mage tarm som påvirker immunapparatet?

Plager i tarm rapportert ved 1.registrering i NOSVAR (2008 -2012), (N=352)

Meanalder 58 år (25 -85), median sykdomsvarighet 6 år (0,1 - 44), andel kvinner (78%)

Ingen signifikante forskjeller mellom diffus og begrenset form

90

56 54

2621

159

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Øsofagus Dysfagi Gerd Diare Obstipasjon Fæcal

inkontinens

Gave

pro

sent

Sjarmen med Tarmen?!?

Hva vet vi om tarm bakterier

• Trillioner av bakterier (utgjør 1-2kg i vekt)

• 95% er tarm bakterier • Fordelt på 3000-4000 m²

overflate(2 tennisbaner) • Bakterier er 10-50x

mindre enn kroppens celler

• Mikrober:egne celler er 10:1

• Kroppens største immunologiske organ

Opprettholder likevekt Holder betennelse i sjakk Beskyttende lag hel

Trekker til seg cytokiner Immunsystemet blir aktivert Betennelse Skader på barrieren Frigjørelse av skadelige stoffer

Grunnlag

UCLA participants (N=17) Oslo participants (N=17)

Age (years) Median 52.1 (IR 46.6, 63.0) Median 60.5 (46-71)

Female 15 (88.2%) 12 (70.6)

Race

White 9 (52.9%) 16 (94.1%)

Asian 2 (11.8%) 0

More than one race 4 (23.5%) 0

Other 2 (11.8%) 0

Hispanic 6 (35.3%) 1 (5.9%)

Diffuse cutaneous disease 6 (35.3%) 7 (41.2)

SSc disease duration (years) Median 6.6 (IR 2.5, 16.4) Median 7.0 (1, 19.17)

ANA positive 15/16 (93.8%) 17/17 (100%)

Scl-70 positive 3/11 (27.3%) 4/17 (23.5%)

Anti-centromere positive 5/11 (45.5%) 9/17 (52.9%)

HRCT-Defined Interstitial Lung Disease 12/17 (70.6%) 8/17 (47.1%)

Current prednisone use* 3 (17.6%) 2 (11.8%)

Current other immunosuppressant use † 3 (17.6%) 2 (11.8%)

Current use of probiotic oral supplement 3 (17.6%) 3 (17.6%)

Current use of proton pump inhibitor 10 (58.8%) 5 (29.4%)

UCLA participants

(N=17)

Oslo participants

(N=17)

Gastrointestinal Tract (GIT) 2.0

Total Score Mean 0.7 (0.6) Mean 0.6 (0.5)

Distension/Bloating Score Mean 1.5 (0.9) Mean 1.2 (0.8)

Diarrhea Score Mean 0.4 (0.6) Mean 0.3 (0.3)

Fecal Soilage Score Mean 0.5 (0.9) Mean 0.3 (0.6)

Constipation Score Mean 0.7 (0.7) Mean 0.6 (1.1)

Emotional Well-Being Score Mean 0.5 (0.7) Mean 0.5 (0.7)

Social Functioning Score Mean 0.5 (0.5) Mean 0.4 (0.6)

GIT score (pasient opplysninger)

Alfa diversity ved tarm mikrobiota

Mangfold, antall forskjellige arter Ved sykdom redusert mangfold

Alpha diversity: No significant differences between UCLA and Norway feces samples

Statistics (p-value) Data metrics were rarefied to 15000 reads per sample. (Performed 10 repetitions) Method: Nonparametric two-sample t-test between two groups using Monte Carlo permutations to calculate the p-value Chao1: 0.337 Observed species: 0.296 PD whole tree: 0.165

Beta diversity ved tarm mikrobiota

Er bakterier tilstede, antall Ved sykdom redusert antall

17 UCLA SSc pasienter

17 Oslo SSc pasienter og 4 kontroller

Spennende forsknings prosjekt

Inklusjon Standardisert fekal mikrobiota transplantasjon (staFeMiT)

Antall pasienter

40 SSc pasienter fra OUS, UNN, HUS og St. Olav

Inklusjons kriterier

1. Alder 18 to 70 år

2. Sykdom klassifiseres etter 2013 ACR/EULAR SSc kriterier

3. Etablert mage tarm plager med GIT score >0.5 og et objektivt magetarm funn

Eksklusjons kriterier

1. Endestadie lunge sykdom

2. Hjertesvikt

3. Nyresvikt

4. Kan ikke samtykke

5. Antibiotika bruk siste 3 mnd

Hva skal vi se på?

Hovedmål

1. Se på tarmbakterie sammensetning fra start til 12 og 26 uker etter avførings transplantasjon

Delmål

1. Undersøk pasientens selvrapporterte mage tarm symptomer

2. Undersøk endring i passasje hastighet, pH og trykk i tarmen

3. Se på generell SSc sykdoms aktivitet

4. Undersøk endringer av immunologiske celle profiler i hud, tarm og blod

5. Undersøk endringer i hudens blodforsyning

6. Undersøk endringer i hud og tarm vev

7. Undersøk om endringen i tarmbakterie sammensetning er stabil etter 52 uker

8. Er behandlingen sikker og blir den godt tolerert?

Standardisert tarmbakterie transplantasjon (staFeMiT)

Week -2 0 4 12 26 30 38 52

Visit 1 2 3 4 5 6 7 8

Site

OUS ♣ ♣ ♣ ♣ ♣ ♣ ♣ ♣ HUS / St. Olav / UNN ♣ ♣ ♣

Intervention (ACHIM or placebo) ♣ ♣ ♣ ♣

Clinical activities (with referenced methods)

Rodnan skin score and capillaroscopy ♣ ♣ ♣ ♣ ♣ ♣

SSc disease activity score ♣ ♣ ♣ ♣ ♣ ♣ Validated SSc GI symptom score1 ♣ ♣ ♣ ♣ ♣ ♣

Gastroscopy (with biopsies) ♣ ♣ ♣ ♣ ♣ Colonoscopy (with biopsies) ♣ ♣ ♣ GI transit time (by SmartPill technology) ♣ ♣ ♣

Skin microcirculation analyses1 ♣ ♣ ♣ ♣ ♣ Pulmonary function tests ♣ ♣ ♣ ♣ ♣

Samplings of biological material

Fecal microbiota collection ♣ ♣ ♣ ♣ ♣ ♣ ♣ ♣ Serum, plasma and urine for biobank ♣ ♣ ♣ ♣ ♣ ♣ ♣ ♣ Blood RNA and DNA for biobank ♣ ♣ ♣ Gut biopsies (for microbiome and cell analyses)1 ♣ ♣ ♣

Skin biopsies (for microbiome and cell analyses)1 (with microbiota)

♣ ♣ ♣

Andre spennende forsknings prosjekter

Pågående forskning Anna Hoffmann-Volds post Doc

1. Biomarkører ved SSc 1. Biomarkør for lunge sykdom ved SSc (UCLA analyser) 2. MR og biomarkører ved SSc

2. Tarmbakterier (mikrobiota) 1. Innsamling av flere norske avføringsprøver foregår, analyser av

disse, samt ernæring, urin, hudprøver er planlagt 2. Nytt samarbeidsprosjekt med UCLA

3. Nasjonal SSc kohort 1. Registrert 800 SSc pasienter på landsbasis, kobler disse nå mot

dødsårsaks register 2. Kobling mor kreft registeret er planlagt

4. Internasjonalt samarbeid 1. Paris, cytokin analyser 2. Planlegger prosjekter med Lund og København

Stipendiater 1. Anders Heiervang Tennøe

1. Oppstart 01.03.2016 2. Skal undersøke hjerte sykdom hos SSc pasienter

2. Henriette Didriksen 1. Oppstart 01.09.2016 2. Skal se på mekanismer bak biomarkør for forhøyet

trykk i lungekretsløpet

3. Håvard Fretheim 1. Søkt PhD midler ved NKS 2. Skal se på behandling av SSc 3. Skal inkludere pasienter til fekal transplantasjon med

uttalte mage symptomer som utelukkes ved den hoved studien

Oppsummering

• Systemisk sklerose er en sjelden men alvorlig sykdom med ukjent årsak

• Ingen sykdoms modifiserende behandling tilgjengelig (enda!)

• Samarbeid med UCLA foregår, funnet spennende nye markører for patogenesen samt alvorlig lungesykdom

• GI affeksjon svært hyppig • SSc pasienter har endret tarm mikrobiota med færre

tarmbakterier og mindre mangfold • Studie på fekal transplantasjon planlegges • 2 nye stipendiater, 1 til er søkt om • Mange pågående prosjekter

Tusen takk for oppmerksomheten