VACCINATION EN HEMATOLOGIE -...
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VACCINATION
EN
HEMATOLOGIE
Journée infection DES hématologie
21 avril 2017
Catherine Cordonnier
Hématologie Henri Mondor
Immunisation active: Deux problèmes différents de l’immunodépression
Prédisposition accrue à un agent pathogène, liée
à une affection ou une procédure thérapeutique particulière
Ex de l’allogreffe: S. pneumoniae
H. influenzae
Prédisposition naturelle de la population normale:
Comment suivre les recommandations vaccinales usuelles :
Ex: Tétanos, polio, diphtérie…
Deux bénéfices différents de la vaccination des immunodéprimés
BENEFICE INDIVIDUEL attendu après vaccination, en
particulier pour les germes opportunistes
BENEFICE COLLECTIF attendu pour les agents
pathogènes courants pour lesquels il existe une stratégie
de vaccination établie dans la population normale
Vaccination: Quelles données?
• Populations:
– Splénectomies
– Allogreffes +++
– SLP / rituximab
– Plus confidentiels: autogreffes, LMC
• Vaccins:
– Grippe
– Pneumocoque
– Plus confidentiel: les autres
– Vaccins vivants: très peu de données
En fonction du type de vaccin Vivant / non vivant
BACTERIES S. pneumoniae
H. influenzae
Méningocoque
Tétanos
Diphtérie
Tuberculose*
VIRUS Poliovirus
Hépatite B
Virus influenza
Rougeole Oreillons Rubéole*
VZV *
Rotavirus*
Fièvre jaune*
* Vaccins vivants
Vaccination en onco-hématologie Quelles difficultés?
• Manque de culture vaccinale, et manque d’intérêt des
spécialistes
• Peu de preuve clinique de l’intérêt des vaccins
• La difficulté à décider du timing des vaccins
• La difficulté à définir la réponse vaccinale: même taux
protecteurs que la population dite « normale »?
• Les immunodéprimés répondent toujours moins bien et moins
longtemps à un vaccin que la population normale
• Il y a des alternatives préventives à la vaccination:
Immunoglobulines, ATB, antiviraux
Splénectomies et a/hyposplénismes
6.000 à 9.000 splénectomies par an en France
47% pour pathologie sous-jacente
36% de splénectomies d’hémostase
17% à visée diagnostique
250.000 splénectomisés en France
250.000 a- ou hypospléniques
Chanet, V., et al. Med Mal Infect, 2004. 34(11): p. 493-8.
Principales causes d’hypo ou asplénisme
- Drépanocytose
- Affections auto-immunes
- Maladies infiltratives (amylose ..)
- LNH
Splénectomies et a/hyposplénismes
Les corps de Jolly (résidus de noyaux pycnotiques)
Quels risques:
- Surtout au cours des 2 premières années après splénectomie
- Bactéries encapsulées: S pneumoniae, H. influenza, Neisseria meningitidis.
- Agents intra-érythrocytaires: Plasmodium falciparum, Babesia microti, B. divergens, B. bovis
- Evolution possiblement fulminante, forte mortalité (S pneumoniae)
Splénectomies et a/hyposplénismes
Splénectomies et a/hyposplénismes
Vaccinations « supplémentaires » recommandées
par rapport au schéma vaccinal standard:
pneumocoque
méningocoque
Haemophilus influenzae type B
grippe annuelle
+ antibioprophylaxie par Péni V
Education en cas de fièvre
Prévention des infections graves dans les aspléni es anatomiques ou fonctionnelles
Recommandations de la Société suisse d’infectiologie (SSI), de la Commission fédérale pour les vaccinations (CFV)1 et de l’Office fédéral de la santé publique (OFSP). 2015
Vaccinations dans les
allogreffes de CSH
Quelles infections pourraient être prévenues
par vaccination après greffe?
PHASE Aplasie Déficit immunité cellulaire
(1-4 mois)
Déficit mixte
> 6 mois
Facteurs de risque
Neutropénie
Mucite
Cathéters
Déficit T et lignée monocytaire
Hypogamma
+Déficit T si cGHV
Agent pathogène BGN
CGP
Champignons
HSV
CMV, HHV6
Champignons
PcP, Toxo
Herpes virus
PcP, Toxo
S pneumoniae
H influenzae
% de patients n’ayant plus de taux protecteurs d’Ac après allo- et autogreffe
Allo 1 an Allo 2 ans Auto 1 an
Tétanos 50% 100% 55%
Diphtérie 40-60%
Polio 25% 100% 20%
S. pneumoniae 70% 90%
H. influenzae 75%
Why to vaccinate HSCT recipients?
The patients may die from infections which are preventable by
vaccination: the example of S pneumoniae
Engelhard D et al. 2002 (1)
n=8.547 pts
51 cases
1994-1997
Incidence / 1.000 HSCT:
Auto : 3,8
Allo : 8,2
7/51 cases before d35
#20% before d100
Youssef S et al. 2007 (2)
n=7.888 pts
54 cases
1989-2005
Incidence / 1.000 HSCT:
Auto : 5
Allo : 9
4/54 cases before d100
1. Engelhard D et al. Br J Haematol 2002;117(2):444-50. • 2. Youssef S et al. Medicine (Baltimore). 2007;86(2):69-77.
Qu’est ce qu’un vaccin « conjugué »
• Les Ag de capsules de H influenzae et S pneumoniae sont des polysaccharides (PS)
• Les PS sont peu immunogènes car ils n’induisent qu’une réponse B isolée: faible réponse, pas de mémoire
• La conjugaison biochimique d’un PS avec une protéine rend le complexe « T- dépendant » =>
- plus grand nombre de répondeurs
- réponse plus ample dès la 1° injection
- effet boost
Réponse à la vaccination anti-Hib: l’exemple
historique du 1° vaccin conjugué
Le vaccin conjugué donne une meilleure
réponse que le vaccin PS (Barra et al, 1992)
2 doses > 1 dose
(Barra et al. 1992, Avanzani 1995, Parkalli 1996)
Taux de réponse: 85% après 2 doses
Pas d’effet significatif de la GVH (Barra et al 1992)
Vaccination précoce (3 mois) > tardive (12
mois) (Vance 1998)
Effet + de la vaccination du donneur (Molrine
1996)
Prévention du pneumocoque après greffe
1) Vaccins:
- polysaccharidique: PS23 = Pneumovax (1981)
- conjugué: Prévenar d’abord (PCV7) (2001)
puis PCV13 depuis 2010
2) Antibiotiques
- recommandés, mais non satisfaisants
- combien de temps? Quels critères d’arrêt?
Peut-on démontrer l’efficacité clinique d’un vaccin antipneumococique dans les greffes
de CSH?
Incidence de l’infection à S pneumoniae dans
l’allogreffe: 8/1,000 greffes
Hypothèse: si le vaccin marche, on devrait
réduire l’incidence de 8 à 3 cas / 1,000 greffes
Effectif nécessaire pour une étude randomisée:
5646 patients!
Réponse au Pneumo23 (PPV23) après allogreffe
Recommandé mais ….
Réponse attendue:
(Winston 1983, Hammarstrom 1993, Avanzani 1995)
6-12 mois: 30%
12-24 mois: 50%
Impact négatif des corticoïdes et de la GVH
Pas d’intérêt des rappels
Les vaccins anti-pneumococciques conjugués (Prévenar 7, puis 13)
7, puis 13 valences antigéniques: toutes présentes dans le
PPV23, conjuguées individuellement à la protéine
diphtérique CRM 197
Moins d’antigènes que le PPV23, mais immunogénicité
supérieure
Réponse des nourrissons sains au PCV7 : > 90% réponse
sur tous les sérotypes après 3 doses (2, 4, 6 mois)
(Shinefield 1999)
4, 6B, 9V,
14, 18C, 19F, 23F
4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F PREVENAR PCV7
PPV23 + 11 antigènes (6A not included)
Conjugués
Non conjugué
+# 60 sérotypes non couverts par les
vaccins disponibles
+ sérotypes inconnus
PREVENAR PCV13 + 6 antigènes
7 antigènes
+ 1, 3, 5, 6A, 7F, 19A,
Immune response to the PCV vaccines (7 and 13)
after allogeneic SCT
Ref. PCV No. pts
Immunization schedule
Ab cut-off for response
% of responders
Molrine Blood 2003
PCV7 96 3 doses
3, 6, 12 mo (+/- donor)
>0.5 µg/mL 64-75%
Kumar CID 2007
PCV7 64 1 dose at 6 mo
(1 dose to the D)
Assessed at 12 mo
> 0.35 µg/mL 90%
Meisel Blood 2007
PCV7 53
ped.
3 doses
from 6-10 mo
> 0.5 µg/mL
74%
Cordonnier CID 2009
PCV7 158 3 doses
Early (3, 4, 5) or Late (9, 10, 11 mo after SCT)
> 0.15µg/mL
> 0.5 µg/mL
79 (E) vs 82 (L) %
56 (E) vs 54 (L) %
Cordonnier CID 2015
PCV13 251 3 doses from 4 mo > 0.35 µg/mL
89.7%–98.0%
PCV13
PPV23
An Open trial with PCV13 after allogeneic HSCT (study 3003)
Cordonnier et al.CID 2015
Response: 89-98%
Impact of transplant factors on the immune response to PCVs after allogeneic HSCT
(multivariate analysis)
Factor PCV7 11
(IDWP01)
PCV13 study 2 2
Donor age < 36y
Recipient age
Donor type (HLA-id vs others)
Gammaglobulines < 4g/L
Acute GvHD
cGVHD
1 Cordonnier C et al, CID 2009; 2 Cordonnier C et al, CID 2015
Recommandation actuelle pour la vaccination antipneumococcique des allogreffes
- A 3-6 mois après greffe:
- 3 doses de PCV13 à 1 mois d’intervalle
- A 12 mois après greffe:
- soit 1 dose de PPV23 si pas de GVH chronique
- soit une 4° dose de PCV13 si GVH chronique
Pas de recommandation sur l’attitude après 12 mois
Recommendations for immunization after SCT
Ljungman et al. BMT 2005, Rubin CID 2013
Vaccine Allo Auto Time (mo)
DTP ++ ++ 6-12
H. influenzae B ++ +/- 4-6
Influenza ++ ++ yearly
Measles, mumps,
rubella +/-- +/- > 24 in Allo; no GVHD
Prevenar + 3 doses at 6-12 mo PPV23 + +/- 12 mo if no cGVDHD
Or a 4th dose of Prevenar if cGVHD
Quels sont les vaccins contre-indiqués après
greffe?
En théorie: tous les vaccins vivants, mais: VZV*: CI relative
Rougeole-Oreillons-Rubéole*: CI relative
Fièvre jaune, encéphalite japonaise: CI relative
Rotavirus: CI absolue
BCG: CI absolue
* OK si à plus > 2 ans de l‘allogreffe, sans GVH, sans immunodépresseur
VACCIN et GVH 1) La GVH et/ou les ttt immunsuppresseurs contre-
indiquent-t-ils un vaccin non vivant?
NON car pas de risque accru de toxicité
- pas d’effet secondaire grave rapporté
- pas de thrombopénie post-vaccinale
- pas d’aggravation de la GVH
2) L’efficacité du vaccin est elle obérée par la présence d’une GVH?
- Oui pour le vaccin polysaccharidique pneumocoque (faible réponse
IgG2)
- Oui pour la diphtérie si vaccination précoce (4 mois)
- Résultats contradictoires pour la polio
- Non pour le vaccin conjugué anti-Haemophilus
Délai minimal à respecter entre vaccination d’un donneur et collection du greffon de CSH
Rougeole 4 semaines
Oreillons 2 semaines
Rubéole 4 semaines
Grippe 24 h
Fièvre Jaune 2 semaines
Varicelle 2 semaines
Rage 2 semaines
Vaccinations dans les
autogreffes de CSH
Vaccinations des patients d’hématologie en dehors de la
greffe
Les autres populations d’hématologie
Des populations très hétérogènes
Des approches thérapeutiques très variées
Les patients qui ont plus besoin d’une protection vaccinale sont souvent ceux qui répondent le moins bien au vaccin
Une question facile: quels vaccins?
Une question difficile: quand ?
Les vaccins les plus importants ?
• Pneumocoque (1 Prevenar suivi d’1 PPV23)
• Grippe
• Ceux de la population générale
Résumé des recommandations du Haut Conseil de la Santé Publique pour la vaccination des
immunodéprimés et aspléniques - 2012
Tumeur solide et hémopathie maligne
« Les vaccins recommandés pour les pts recevant une chimiothérapie pour tumeur solide ou hémopathie maligne sont les vaccins du calendrier vaccinal et les vaccins grippe, pneumocoque*
Les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués en cours de chimio et pendant > 6 mois après l’arrêt
Pour les vaccins du calendrier vaccinal, une dose de rappel doit être administrée 6 mois après l’arrêt de la chimiothérapie »
QUAND*?
2013 IDSA vaccination guidelines for immunocompromised host
Rubin et al. Clin Infect Dis 2014
Immunodépression importante chez les pts atteints de cancer Chimiothérapie
Corticostéroïdes > 20 mg (ou > 2 mg/kg/d si poids < 10kg) de prednisone pour > 14 j
Certains immunomodulateurs: anti-TNF-α, rituximab
Faible immunodépression Corticostéroïdes < 20 mg (ou ….) pour > 14 jours ou 1j/2
Méthotrexate < 0.4 mg/kg/semaine
Azathioprine < 3 mg/kg/j
6-mercaptopurine < 1.5 mg/kg/j
Quelles stratégies?
• Vacciner avant le début du traitement chaque fois que possible
• Vacciner durant le traitement
• Attendre la fin du traitement pour vacciner
Références à consulter
• Ljungman P et al. BMT 2009 (greffe)
• Rubin, LG et al. Clin Infect Dis 2013 (tous pts immunodéprimés)
• Vaccinations des personnes immunodéprimées ou aspléniques. Recommandations du Haut Conseil de la Santé Publique, 2012 (tous)
• Et les dias de l’ECIL 7 à partir de septembre 2017