Pohlavní rozdílyPohlavní rozdílyv účincích anestetikv účincích anestetik

Pohlavní rozdílyPohlavní rozdílyv účincích anestetikv účincích anestetikv účincích anestetikv účincích anestetikv účincích anestetikv účincích anestetik

L. Hess

IKEM, IPVZIKEM, IPVZ

Dva druhy živých organism ů Dva druhy živých organism ů –– samec a samec a samicesamice

v mnoha p řípadech velké rozdíly v anatomii, fyziologii, biochem ii

jako dva r ůzné druhy člověka

stylizované držadlo zrcá tkabohyn ě Venuše

†

ŽenaŽena

46 chromozóm ů, z toho 2 XX pohlavní chromozomy

1 : 1000 je XXX1 : 2000 je X0

Poměr žen k mužům při narození

odlišné složení t ěla, více tukové tkán ě, méně svalů,méně tělesné vody, rozdílné hormonální prost ředí

ovlivn ění farmakokinetických i farmakodynamickýchparametr ů anestetik

distribu ční objem vztažený na kg je v ětší u žennež u muž ů

ŽenyŽeny

100 : 106

ŽenaŽena MužMuž

Kostra 8 kgKostra 8 kg

SvalySvaly 24,5 kg24,5 kg

TukTuk 6,16 kg6,16 kg

Kostra 6 kgKostra 6 kg

SvalySvaly 14,75 kg14,75 kg

TukTuk 15,67 kg15,67 kg

KonrádKonrád LorenzLorenz

1943 Dětské schéma

velká kulatá hlavavysoké čelonízko posazené velké o čikrátké rucenemotorné pohyby

Tyto rysy nacházíme u zví řecích mlá ďata také u novorozenc ů – vyvolávají reakce něžnosti a pe čovatelské snahy.

Plyšový medvídek Teddy (1902) – první plyšoví medv ědi měli dlouhý čumák a nízké čelo, evoluce dokon čena ve 30. letech minulého století.

Hinde, Barden

ŽenaŽena má ve svých obli čejových rysech n ěkteré d ětské znaky, které vyvolávají pe čovatelské snahy a pocit ochrany.

Lipský neurolog Paul MPaul Mööbiusbius (1853 - 1907)

1906 napsal knihuUeber den physiologische Schwachsinn des Weibes

– O fyziologické slabomyslnosti ženy

Všechen pokrok pochází od mužů hašteřivost a žvanivostjsou charakteristickými rysy žen, vynálezů a novýchmetod nejsou ženy schopny…

Pohlavní rozdíly ve stavb ě mozkuPohlavní rozdíly ve stavb ě mozku

metod nejsou ženy schopny…

Muži mají v ětší mozek a tím mají p řednost v kognici.V dnešní dob ě víme, že u ženy p řipadá 22 g mozkovéhmoty na 1 kg, u muž ů pouze 20 g na 1 kg.

Mezi psychickými funkcemi a vahou mozkuMezi psychickými funkcemi a vahou mozkunení žádný korelát.není žádný korelát.

Nejtěžší mozek 2850 g – slabomyslný londýnskýzahradník

Turgen ěv 2000 g, ale Anatole France pouze 1050 g

Soňa Kowalevská – matemati čka – 1385 g

četné rozdíly ve stavb ě mozku

širší corpus callosum u ženy – spojník mezi ob ěma polokoulemimozku

menší lateralizace mozku u ženy

Pohlavní rozdíly ve stavb ě mozkuPohlavní rozdíly ve stavb ě mozku

rozdíly ve velikosti jader v hypotalamu

rozdíln ě strukturované mozky muže a ženy jsou však schopnézajistit stejné intelektuální výkony

evoluce člověka vytvo řila 2 odlišné typy mozku

muži 6x více šedé hmoty mozku než ženy

ženy 10x více bílé hmoty mozku

ženský mozekženský mozek

mužský mozekmužský mozek

Vnímání bolesti Vnímání bolesti ženažena -- mužmuž

Ženy – zvýšení senzitivity na nociceptivní podn ěty– gonádotropní hormony, zejména estrogeny, ovliv ňují nocicepci

Těhotné a progesteron – snížené vnímání bolesti

Gonádotropní systém ovliv ňuje endogenní opiátový systém a aktivitu četných neuromodulátor ů – substance P, GABA, glutamát a neurokinin

U žen často dochází k chronifikaci bolesti.U žen často dochází k chronifikaci bolesti.

Muskuloskeletální bolesti

estrogenní receptory na mastocytech – v ětší pohotovostk zánětlivým reakcím

mastocyty obsahují četné neurotropní substance

siln ější zdu ření zanícených tkání

Heterosexuální ženy , které čichaly mužský pot na PET

aktivace p řední části hypotalamu odpov ědnéza sexuální nabuzení

čichové komponenty ženského potu – pouze

FeromonyFeromony

čichové komponenty ženského potu – pouzeovlivn ění čichového laloku

Lesbické ženy

aktivace pouze čichového laloku i mužským potem

Richard A. LippaRichard A. Lippa : Pohlaví – příroda a výchova

LiteraturaLiteraturao pohlavních rozdílecho pohlavních rozdílech

Academia 2009, edice Galileo

Hans MarkowitschHans Markowitsch : Tatort Gehirn

Campus Verlag, Frankfurt am Main, New York, 2007

ŽenaŽenadominantní roli serotoninová transmise

dostate čná koncentrace zajiš ťuje duševní vyrovnanosta spokojenost

estrogeny podporují serotonergní funkce

Serotonin a dopaminSerotonin a dopamin

estrogeny podporují serotonergní funkce

MužMuž

dominantní úlohu hraje dopamin

ostražitost, rychlá reaktivita v ohrožení, asertivita a agresivitapři lovu a p ři kompetenci o ženy

dopaminergní neurotransmise se opírají o testostero n

separace mláďat od matky – intenzivní stres

samečci oddělení od matky takovým způsobem, že mohli slyšet její hlas⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ zvýšení koncentrace serotoninu v amygdale

u samiček snížení koncentrace

Serotonin a dopaminSerotonin a dopamin

u samiček snížení koncentrace

člověk vyšší prevalence úzkostných poruch u žen než u mužů

experimenty prováděny na jihoamerických hlodavcích degu,kteří žijí velice společensky

obohacené laboratorní prostředí ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ u samic potkanů dochází k dalekovyššímu rašení (pruning) dendritického větvení než u samců

pobyt v bohatém prostředí lze pokládat za odměnu

učení pomocí malých elektrických výbojů do ocasu

samcisamci se učí rychleji a jejich dendritické větvení houstne

samicesamice se učí hůře a hustota spojů v hipokampu řídne

ženyženy

Serotonin a dopaminSerotonin a dopamin

chování ženyženy je determinováno snahou po dosažení odměny,chování mužemuže vyhýbání se trestu

ženyženy se stávají snáze a rychleji závislými než mužimuži – drogy jsou proně odměnou

u mužůmužů je vyšší hladina dopaminu v centrech potěšení a činí jeodolnějšími v závislosti na drogách

drogová závislost u ženyženy – bažení po odměně

drogová závislost u mužemuže – strach z příznaků z odnětí

⇒⇒ Distribu ční objemDistribu ční objem – poměr plazmatické koncentrace a množství farmakav těle

⇒⇒ Praktický významPraktický význam určuje množství farmaka, které je třeba podatk dosažení počáteční cílové koncentrace

Farmakokinetické parametryFarmakokinetické parametry

⇒ Většina anestetik má několik farmakokinetických kompartiment ůfarmakokinetických kompartiment ů,takže nelze dosáhnout cílovou koncentraci v centrálním kompartimentubezprostředně

⇒ Nejprve je podána bolusová dávkabolusová dávka odpovídající distribučnímu objemucentrálního kompartimentu a potom startuje infuze, která kompenzujeredistribuci z centrálního do periferních kompartimentů a eliminačníprocesy

⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ Ženy mají zpravidla větší distribuční objem

⇒ Clearence farmak – definována jako objem plazmy, který je úplněočištěn od farmaka za určitou časovou jednotku a je vyjadřovánzpravidla v ml/min nebo hod

⇒ Tento parametr v anesteziologii určuje potřebnou rychlost infuzek udržení ustálené cílové koncentrace anestetika

Farmakokinetické parametryFarmakokinetické parametry

k udržení ustálené cílové koncentrace anestetika⇒ Pohlavní rozdíly v enzymatické aktivitě cytochromu P-450 určují

metabolizmus daného farmaka⇒ Cytochromový systém je ovlivněn také hormonálními změnami

v těhotenství, menstruačním cyklem a menopauzou a takéantikoncepčními pilulkami. Mnohé z antikoncepčních látek snižujíaktivitu tohoto systému

⇒ Biologický polo čas – čas, za který klesne plazmatická koncentraceo 50 % po vstřebání a distribuci farmaka

Context sensitive half timeContext sensitive half timeČas, za který klesne plazmatická koncentrace farmak na 50 %po 3hodinové infuzi.

ThiopentalThiopentalVelký distribuční objem – zvyšování tohoto času s délkou infuze

RemifentanilRemifentanilMalý distribuční objem a jmenovaný poločas je proto velmi krátký,

Farmakokinetické parametryFarmakokinetické parametry

Malý distribuční objem a jmenovaný poločas je proto velmi krátký, pouze 3 minuty nezávisle na délce infuze.

Pohlavní rozdílyPohlavní rozdílySteroidní anestetikum eltanolol – ženy mají 2x větší distribuční objem – probouzení z infuze eltanololu v délce 2 hodin trvá proto déle, než u mužů.

EffectEffect--site equilibration timesite equilibration timeKoncentrace farmaka v místě účinku –– přechodná disociace mezi plazmatickou koncentrací a farmakologickým účinkem.

ThiopentalThiopentalRychlá ekvilibrace. Pohlavní rozdíly v tomto čase nejsou známy, ale hrají úlohu pravděpodobně u morfinu.

lipofilní farmakalipofilní farmaka – opioidy a benzodiazepiny – nižší plazmatickéhladiny u žen

hydrofilní farmakahydrofilní farmaka – svalová ralaxancia – distribuční objem

FarmakokinetikaFarmakokinetika

hydrofilní farmakahydrofilní farmaka – svalová ralaxancia – distribuční objemje u žen menší než u mužů

vyšší plazmatická hladinavyšší plazmatická hladina znamená nižší dávkování

Nebyly zjišt ěny pohlavní rozdíly mezi ú činky sevofluranu, izofluranu a desfluranu.

Inhalační anestetikaInhalační anestetika

izofluranu a desfluranu.

ženy se probouzejí o 40 % rychleji než muži ze sedace propofolem,mají nižší senzitivitu k propofolu.

stejná dávka propofolu u muže – hlubší sedace než u žen

měřeno auditivními evokovanými potenciály

Andrade a spol., Anesth Analg, 1996, 83, 1279-1284

PropofolPropofol

Andrade a spol., Anesth Analg, 1996, 83, 1279-1284

bispektrální analýza

sedace a anestézie hlubší u mužů než u žen

Glass a spol., Anesthesiology, 1997, 86, 836 - 847

farmakokinetika – větší distribuční objem a vyšší metabolická clearenceu žen

ThiopentalThiopental

Thiopental infuzeThiopental infuze rychlostí 150 mg/min až do ztráty st říkačky z ruky

Ženy pot řebovaly o 20 % mén ě thiopentalu než muži , avšak vztaženo na

Avram a spol., 1993

Ženy pot řebovaly o 20 % mén ě thiopentalu než muži , avšak vztaženo na lean body mass – rozdíly nepodstatné

Avram a spol., Anaest. Analg., 1993, 76, 10-17

DiazepamDiazepam 5 až 10 mg i.v.

distribuční objem je přibližně o 50 % vyšší a plazmatická clearenceo 30 % vyšší u žen než u mužů

farmakokinetika se liší mezi pohlavími

BenzodiazepinyBenzodiazepiny

dávkování musí být o něco vyšší u žen než u mužů

Na druhé straně ženy citlivější k účinkům farmak než muži– přinejmenším v ohledu na psychomotorické účinky.

OxazepamOxazepambiologický poločas o 24 % delší u žen a clearence o 29 % nižší

Ženy potřebují proto nižší dávky než muži k dosažení stejné plazmatické koncentrace.

MorfinMorfinženy senzitivnější k účinkům morfinu než muži

muži vyžadují o 40 % více morfinu než ženy k dosažení stejného stupněanalgézie

při stejné dávce jsou ženy citlivější k respirační depresi než muži

rozdíly jsou tedy ve farmakodynamice i farmakokinetice

Opioidní analgetikaOpioidní analgetika

rozdíly jsou tedy ve farmakodynamice i farmakokinetice

FentanylFentanylmuži potřebují přibližně o 25 % vyšší dávky než ženy pro dosažení stejnéhoúčinku

RemifentanilRemifentanili u tohoto opioidu jsou některé studie, které ukazují, že plazmatická koncentrace remifentanilu musí být vyšší u žen než u mužů

Butorfanol, pentazocin a nalbufinButorfanol, pentazocin a nalbufin – jsou to agonisté κκκκ (kappa) opiátových receptor ů a antagonisté µ (mí) opiátových receptor ů

Všechna analgetika této skupiny p ůsobí významn ě větší analgézii u žen než u muž ů.

Agonisté Agonisté -- antagonistéantagonisté

Ve studii, kdy ženy a muži dostali nalbufin 5, 10 a 2 0 mg nebo placebo, byla reakce na placebo stejná u muž ů a žen, ale ženy reagovaly na všechny dávky nalbufinu v ětší analgézií než muži.

Muži vykazovali dokonce v ětší bolest po nejnižší dávce nalbufinu 5 mgnež po placebu.

Důvod tohoto rozdílu z ůstává neznámý.Důvod tohoto rozdílu z ůstává neznámý.

Rozdíly v ú čincích nalbufinuRozdíly v ú čincích nalbufinumezi ženami a mužimezi ženami a muži

na in

tenz

ity b

oles

ti na

šká

le b

oles

ti

4

3

2

1

snížení bolesti u muž ů

snížení bolesti u žen

změ

na in

tenz

ity b

oles

ti na

šká

le b

oles

ti(v

cm

)

čas v minutách0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170

0

-1

-2

-3

-4

RocuroniumRocuroniumkřivka, dávka a účinek je u žen posunuta nalevo; ED50, ED90 a ED95jsou 128, 252 a 274 µg/kg u žen a 178, 358 a 386 µg/kg u mužů.Neuromuskulární blok je význačně delší u žen.Vrcholný účinek trvá déle.

11,8; 18,5 a 46,8 min. u žen a 6,5; 12,5 a 35,6 min. u mužů

Trvání vrcholového účinku, klinická délka účinku, celková délka účinku

Svalová relaxanciaSvalová relaxancia

Trvání vrcholového účinku, klinická délka účinku, celková délka účinku

Ženy jsou více citlivější než muži a vyžadují přibližně o 30 % menší dávku rocuronia pro dosažení stejného stupně neuromuskulární blokády.

Pro vecuroniumvecuronium a pancuroniumpancuronium platí to samé.

AtracuriumAtracuriumnebyly zjištěny rozdíly mezi pohlavími. Ale dosud malé soubory.

Totéž platí pro cisatracuriumcisatracurium .

Vzhledem k malému distribu čnímu objemu vyžadují ženyVzhledem k malému distribu čnímu objemu vyžadují ženyo 30 % méně rocuronia než muži k dosažení stejného stupn ě o 30 % méně rocuronia než muži k dosažení stejného stupn ě neuromuskulárního bloku.neuromuskulárního bloku.

Jsou pohlavní rozdíly v prekurarizaci Jsou pohlavní rozdíly v prekurarizaci rocuroniem mezi ženami a muži ?rocuroniem mezi ženami a muži ?

neuromuskulárního bloku.neuromuskulárního bloku.

Mencke a spol., 2008Mencke a spol., 2008 , však zjistili, že prekurariza ční dávka rocuronia je 0,03 mg/kg – tzn. 10 % ED 95 .

Ženy nejsou citliv ější k prekurarizaci než muži.

Mencke a spol., Acta Anaeshesiol Scand. 2008, 52, 1051 - 1055

středověkstředověk – ženy-čarod ějnice si vtíraly do sliznice kone čníkua pochvy čarod ějnické masti z lilkovitých rostlin

19181918 – D. Macht – studoval vst řebávání morfinu, atropinua kalium iodatum pochvou

Netradi ční způsoby aplikace farmakNetradi ční způsoby aplikace farmak

Vaginální aplikace farmak Vaginální aplikace farmak –– historiehistorie

19271927 – G. Robinson – metylová mod ř nebo fenolová červeňjsou vst řebávány sliznicí vaginy a vylou čeny mo čí

19471947 – J. Rock, H. Baker, W. Bacon – zjistili, že penicilin se vst řebávápochvou a je schopen dosáhnout plazmatickýchterapeutických hladin

Kriminální zneužitíKriminální zneužití – vraždy manželek a milenek arzenikemnebo kardioglykosidy vagináln ě

NarkomankyNarkomanky – aplikace celé řady drog vagináln ě (Ketamin, NMDA, LSD, Alnagon)

pohlavní hormony – progesteron, estrogeny

prostaglandiny

Netradi ční způsoby aplikace farmakNetradi ční způsoby aplikace farmak

Vaginální aplikace farmak Vaginální aplikace farmak –– sou časnostsoučasnost

další hormony – inzulín se zkouší

opioidy – lokální analgezie pánevních komplex ů

benzodiazepiny, midazolam a antagonistabenzodiazepinu flumazenil

pilokarpin, histamin, salicylát sodný

PochvaPochva

fibromuskulární trubice délky 7 cm

vícevrstevný plochý nerohov ějící epitel

vaginální st ěna zřasena, četné záhyby – rugae - zv ětšují plochu poševnístěny na cm 2

Anatomicko fyziologické poznámkyAnatomicko fyziologické poznámky

stěny na cm 2

vaginální epitel nemá žádné žlázy

transudace vaginální tekutiny – zvýšení v pr ůběhuovulace a v t ěhotenství

speciální bakteriální flora – tvo řena laktobacily(Döderlein, 1892)

prost ředí ve vagin ě je kyselé – kyselina mlé čná

produkt enzymatického odbourávání glykogenu

Faktory ovliv ňující vst řebávání vaginouFaktory ovliv ňující vst řebávání vaginou

vaginální teplota – kolísání v pr ůběhu menstrua čního cyklu

ovulace – zvýšení o 0,3 až 0,5 °°°°C

množství vaginální tekutinymnožství vaginální tekutiny

pH 3,5 až 4,5 – ovlivn ěno věkem, antikoncepcí a fází cyklu

pohyby vaginální st ěny

kolísání tlaku vaginální st ěny – vagina je pod m ěnícím se tlakembřišní st ěny

fyzikáln ě chemické vlastnosti farmaka

DěkujiDěkuji

za pozornostza pozornost

DěkujiDěkuji

za pozornostza pozornostza pozornostza pozornostza pozornostza pozornost