Uzun çalışma süresi

ve

uyku düzensizliği

toksik olabilir mi?

Dr. Aslı Nar Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi

52. Ulusal Diyabet Kongresi, 21/04/2016, Antalya

Uyku süresi yıllar içinde giderek azalmakta

National Sleep Foundation: 2012 Bedroom Poll

Tamakoshi A et al, Sleep. 2004

Ort

ala

ma

uyk

u s

üre

si (s

t) 9,0

7,56,8 6,5

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

5,0

6,0

7,0

8,0

9,0

10,0

1910 1975 2005 2012

Ülke bazında sağlıklı genç erişkinlerde

ortalama uyku süresi

Steptoe A et al. Arch Int Med 2006

Uykunun sirkadyan ritmini

Suprachiasmatic Nucleus (SCN) sağlar

Periferal hücrelerdeki sirkadyan ritimler,

•Işık

•Vücut ısısı

•Hümoral sinyaller

•Beslenme aracılığıyla SCN ile regüle edilir Kurose T et al, ChronoPhysiol & Therapy, 2014

Sirkadyan ritim, feedback halkalardan

oluşmuştur

Kurose T et al, ChronoPhysiol & Therapy, 2014

Memelilerde sirkadyan ritim sisteminin ana

öğeleri son derece komplekstir

T2DM gelişiminde etkin davranışsal faktörler

Sirkadyan

bozukluk/vardiya

Gece yeme

Kahvaltı atlama

Uyku kısıtlaması

Uyku bölünmesi

Yüksek yağlı diyet

Kurose T et al, ChronoPhysiol & Therapy, 2014

Kahvaltı periferal ritimlerin

sirkadyan fazını belirler

3 öğün,, kahvaltısız,,akşam yemeksiz

Wu T et al, Chronobiol Int, 2011

Son öğün lipid

metabolizması ile ilişkili:

•Adipoz doku birikimi

•Kilo alımı

Uyku bozuklukları

Kısa uyku süresi

Düzensiz uyku- sirkadyan uyumsuzluk

(Vardiyalı çalışma)

OSAS

– İntermitan hipoksi

– Sempatetik sinir sistemi aktivasyonu

– Uyku bölünmesi

Uyku bozukluklarının KVH,

obezite ve tip 2 diyabet prevalansı artışında

rolü vardır

Briançon-Marjollet A et al, Diabetol & MetS, 2015

Uyku süresi ve Diyabet riski

The Massachusetts Male Aging Study (n=1,139)

1987-2004

0

1

2

3

4

5

6

<=5 6 7 8 >8

Hours of Sleep

Re

lati

ve

Ris

k

Yaggi HK et al. Diabetes Care 2006

1.95 (0.95-4.01)

3.12 (1.53-6.37)

Uyku süresi saat

Uyku süresi ve Diyabet riski

The Nurses’ Health Study

0

0,5

1

1,5

2

<=5 6 7 8 >8

Hours of Sleep

Re

lati

ve

Ris

k

Ayas NT et al. Diabetes Care 2003

1.18 (0.96-1.44)

1.29 (1.05-1.59)

Uyku süresi saat

•n= 70 026 kadın

•1986-1996

•DM: 1969 olgu

Uyku ve obezitenin

değişik kombinasyonlarında DM riski

Yaş, cinsiyet, ırk, eğitim, gelir seviyesi, medeni durum, T/HDL oranı,

SistKB, sedentar süre, alkol, sigara kullanımı, CRP ve uyku süresine

göre düzeltilmiştir

OR

Referans

grup

Liu J et al, Int J Endocrinol, 2013

NHANES 2009-2010 Survey

•n= 3668, ABD

•>40 yaş

•DM: %19

•Obezite: %37

•Uyku bzkl: %32

Kısa uyku süresi, Tip 2 DM gelişimi ile

ilişkilidir

•n= 447,124

•Meta-analiz

•Kısa uyku

süresi ve DM

gelişimi

Holliday EG, et al, PLoS One. 2013

UYKUda;

SCN’ye bağlı otonomik

uyarı

– Hepatik glukoz outputunu

regüle eder

– İskelet kasında kan akımı

– Kas glukoz uptake

Yavaş dalga uyku fazında

– Nöron aktivitesi

– Glukoz kullanımı

UYANMA öncesi;

Hepatik glukoz output

Down fenomeni

Saxena TK et al Journal of the Association of Physicians of India, 2014

Korteks-hipotalamus-sempatetik sinir

sistemi-KC/pankreas bağlantısı

Plazma glukozunun sirkadyan ritmi +

SCN kaynaklı otonomik innervasyon ile

Dolaşımdaki insülin ve glukagondan bağımsız

Briançon-Marjollet A et al, Diabetol & MetS, 2015

Schmid SM et al, The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2015

Bir haftalık uyku kısıtlaması

insülin sensitivitesini %20-24 azaltır

Buxton OM, et al, Diabetes, 2010

•n= 20 erkek

•IVGTT ve

euglycemic-

hyperinsulinemic

clamp

Uzamış uyku kısıtlaması

Bazal metabolik hız

İnsülin salınımı

Tokluk glukozu

Bu etkiler 9 günlük

uykudan sonra düzelmiş

•11 genç (23 ± 2 yaş, 5 kadın)

•10 yaşlı (60 ± 5 yaş, 5 kadın)

•3 hafta uyku kısıtlaması (5.6 saat/gün

uyku)

Buxton OM, et al, Sci Transl Med. 2012

Leproult et al, SLEEP, 1996

Kısa uyku, izleyen gecede kortizol düzeylerini arttırır

Normal

Uyku

Total Uyku

Kısıtlaması

Parsiyel

Uyku

Kısıtlaması

Uyku kısıtlaması serbest tükrük kortizol

düzeylerini arttırmakta

Buxton OM, et al, Diabetes. 2010

Uyku kısıtlaması

5 st/gece-1 hafta

0.130.03 ng/ml vs

0.17 0.04 ng/ml

Uyku Kısa Uyku

Akut Uyku

Kısıtlaması

Kortisol

(µg/dl)

TSH (µU/ml)

Prolaktin

(ng/ml)

Büyüme

Hormonu

(µg/L)

Saat

10 14 18 22 02 06 10 10 14 18 22 02 06 10

10 14 18 22 02 06 10 10 14 18 22 02 06 10

10 14 18 22 02 06 10 10 14 18 22 02 06 10

0

5

10

15

20

25

0

5

10

15

20

0

5

10

15

20

01

02

03

04

05

0

5

10

15

20

25

0

5

10

15

20

0

5

10

15

20

01

02

03

04

05

10 14 18 22 02 06 10 10 14 18 22 02 06 10

Buxton, Spiegel, and

Van Cauter.

Modulation of endocrine function

and metabolism by sleep and

sleep loss.

In: Sleep Medicine, 2001

Günlük uyku kısıtlaması: 122 ± 25 dk

Rekürren uyku kısıtlaması ile oral glucose toleransı (2-h glucose value, 144 ± 25 vs. 132 ± 36 mg/dl; P < 0.01)

insulin sensitivitesi [3.3 ± 1.1 vs. 4.0 ± 1.6 (mU/liter)−1 · min−1; P < 0.03],

24-st kortisol ve GH değişiklik yok

24-st epinephrine ve 5.5 stlik uykuda gece norepinephrine

Nedeltcheva AV, et al. JCEM, 2009

•11 erişkin (39 ± 5 yaş, 6 kadın)

•BMI: 26.5 ± 1.5 kg/m2

•Ort uyku süresi 7.6 saat/gün uyku

Kısa Uyku Süresi ve Metabolik Hormonlar

n= 1024

Taheri S et al. PLoS Med. 2004

Leptin Ghrelin

%-15.5

%+14.9

Kısa uyku, günlük kalorik alımın %20 artmasına yol

açmakta

Yağ ve karbohidrattan zengin gıdaya yönelim

Leptin ve ghrelin rolü?

Uykuda Azalma and İştah Regülasyonu

Spiegel K et al. Ann Intern Med, 2004

-% 18 leptin

+% 28 ghrelin

+ % 24 açlık/iştah

n= 12 erkek

Yaş= 22±2

VKİ: 23.6

Ghrelin

artar

Leptin

düşer

UYKU KAYBI

Gale SM et al. J Nutr 2004

4 saatlik uyku, erkeklerde GHRELIN

düzeylerinin artmasına yolaçmakta

St-Onge MP et al, Sleep, 2012

14 erkek

Kısa uykunun glukoz, insülin, leptin

düzeylerine etkisi saptanmamış

Kısa uyku süresi ve Diyabet

Potansiyel mekanizmalar

Hipotalamo-pitüiter-adrenal aks aktivasyonu

Sempatetik aktivasyon

Dolaşımdaki katekolaminler

Bazı çalışmalarda kortizol ve katekolamin düzeyleri değişmemiş

Endokrin mekanizmalar çok komplex

– TSH ?

– GH pulsatiletisinde bozukluk

Briançon-Marjollet A et al, Diabetol and MetS, 2015

Gece kortizolünde artış IR

Sempatetik tonusta artış pankreas

fonksiyonu glukoz intoleransı

Kilo alımı, leptinde azalma

Testosteron düzeyleri IR

Yaggi HK et al, Diabetes Care, 2006

The Massachusetts Male Aging Study (n=1,139)

Vardiyalı Çalışma

Suprachiasmatic Nucleus

Vardiyalı işlerde SCN’nin

otonomik zamanlamasının

ayarı bozulmakta

Periferal organ hücrelerinde

fonksiyonel pacemaker

genler exprese edilir

Bu genler, periferik

dokularda sirkadyan

varyasyon gösterir

Periferal dokulardaki

metabolik fonksiyon

glukokortikoidler (GC) ile

gerçekleşir

GC sentez ve sekresyonunu

SCN kontrol eder

GC sirkadyan değişimleri

hedef organda sirkadyan

gen exp

Briançon-Marjollet A et al, Diabetol and MetS, 2015

Melatonin

SCN kontrolünde pineal bezden sirkadyan

salınım

Yağ, kas, karaciğer ve pankreasın melatonine

metabolik cevabı+

Melatonin/melatonin reseptör agonistleri

– Glukoz uptake

– Glukoza bağlı insülin sekresyonu

– KC glukoneogenezi glikojen sentezi

– Adipositlerde yağ birikimi

Sartori C, et al. Endocrinology, 2009

Melatonin: Sirkadyan Faz Göstergesi

0

45

90

135

180

18 22 02 06 10 14 18 22 02 06

Melatonin

(pg/ml)

Saat

VanCauter et al. Amer J Physiol 1994

Melatonin insülin sensitivitesini arttırmaktadır

12 aylık obez erkek

fare

Gastrocnemius

iskelet kasına

melatonin

suplementasyonu

Melatonin insülin

sensitivitesi

Zanuto R, et al. J Pineal Res, 2013

Vardiyalı Çalışma

İnsanoğlu gündüz yaşayan bir canlı

Santral biolojik pacemaker uzun gece

vardiyasında bile ritmini değiştiremez

Yetersiz adaptasyon gelişir

Metabolik aktif dokular çevresel faktörler ile

uyarılır

– Nutrisyon

– Fiziksel aktivite ile

Vardiya

Sirkadyan

uyumsuzluk

Smith MR, Eastman CI. Nat Sci Sleep. 2012

Vardiya sisteminde T2DM prevalansı

artmaktadır

Monk TH, Buysse DJ. J Biol Rhythms. 2013

Vardiya sisteminde T2DM prevalansı artmaktadır

Mekanizma

İnsulin rezistansı

Kompensatuvar insülin sekresyonunda

bozulma

CRP

Hiperinsülinemi

-hücrelerde apopitoz (rat)

FFA

Leptin

Kortizol ritminde bozulma

Pro-inflamatuvar sitokinler

Leproult R, et al. Diabetes. 2014

Esquirol Y, et al. Chronobiol Int. 2012

Gale JE, et al. J Biol Rhythms. 2011

Obstruktif Uyku Apne Sendromu

Prevalans: %3-7

Obezite ve erkek cinsiyet OSA

Üst solunum yolları uykuda aralıklarla tıkanır

– O2 desatürasyonu

– Uykudan uyanma atakları

Metabolik sorunlara yol açar:

– Dislipidemi

– IR

– IGT, IFG

– T2DM

Pamidi S et al, Best Pract Res Clin Endocrinol Met, 2010

UYKU

Orta-ağır OSA’de DM riski artmakta

Marshall NS, et al. J Clin Sleep Med. 2009

•n= 294 non-diabetik

•Avustralya

•4 yılda 9 yeni DM olgusu

OSA ve T2DM insidansı

Prospektif çalışmalar

Pamidi S, Tasali E. Front Neurol. 2012;3:126.

CPAP’ın bazı çalışmalarda glukoz metabolizması

üzerinde olumlu etkisi gösterilmiştir

Pamidi S, Tasali E. Front Neurol. 2012;3:126.

CPAP’ın glisemik

kontroldeki

olumlu etkileri

REM uykunun da

kapsanacağı gece

>7 saatlik

kullanımda

gözlenmektedir

Grimaldi D, et al. Diabetes Care. 2014

REM uykuda NREM’e göre apneler daha uzun

(O2 desatürasyonu ), sempatetik aktivite daha fazla

Vgontzas AN et al. J Int Med 2003

Uyku apneli hastalarda obezlere göre

plazma insülin ve glukozu yüksektir

OSA ve DM

Mekanizmalar

İntermitan hipoksi

Sempatetik sinir sistemi aktivasyonu

Uyku bölünmesi

Briançon-Marjollet A et al, Diabetol & MetS, 2015

İntermitan hipoksi ve Karaciğer

İntermitan hipoksi karaciğerde

NAFLD’a benzer yapısal ve

fonksiyonel lezyonlara yol

açar

Nekroz, inflamasyon, kollajen

depozitleri+

Glukoz output

Trigliserid

Glukoneogenetik enzim gen

exp

IL-1β, IL-6 and MIP2

NFkB, HIF-1α Polak J, et al. Sleep. 2013

da Rosa DP, et al. Mediators Inflamm. 2012

İntermitan hipoksi ve

İskelet kası

İskelet kası insülin-bağımlı

glukoz uptake’in %80-

90’ından sorumlu

C57BL/6J fareleri, gündüz

%21 veya 8:O2 maruziyeti

GTT veya ITT testi

Insulin sensitivitesi

IH’de membran GLUT4

kreatinin fosfat, sitrat,

glutamat, glukoz

metabolizması

Carreras A, et al. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2012

Iiyori N, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007

İntermitan hipoksi ve Pankreas

IH insülin miktarı

IH Insulin rezistansı

Bazal insülin sekresyonu

Glukoza bağlı insülin

sekresyonu

Beta hücre ölümü ve de

proliferasyonu

Wang N, et al. Exp Physiol. 2013

İntermitan hipoksi ve Adipoz doku

rezistin

Lipoprotein lipaz HIF-1

ile inhibe olur

lipoprotein kleransı

TNFα, IL-6

Yao Q, et al. J Lipid Res. 2013

Lipoliz FFA IR

adiponektin (insülin

duyarlılaştırıcı hormon)

Prabhakar NR, Kumar GK. Respir Physiol Neurobiol. 2010

ET-1: Entothelin-1

ETA: Endothelin R A

5-HT: 5-

hydroxytryptamine

sLTF: sensory long

term facilitation of the

carotid body activity

CA: Catecholamines

Ang II: angiotensin II

İntermitan

hipoksi

Karotid body

Kemoreseptörleri

Karotid

Baroreseptörleri

Vasküler endotel

Adrenal bez

Böbrek

ET-1/ETA 5-HT

ET-1/ETA

sinüste

Hipoksik

sensitivite sLTF

Vazoaktif

hormonlar

Kemorefleks

Baroreseptör

sensitivitesi

Barorefleksler

Vazokonstriksiyon

Sempatetik aktivasyon

lipid biosentezi

HIF-1, NFkB

Inflamasyon

Oksidatif stres

Steatoz

Glukoz metabolizması

Glut4 translokasyonu

Beta hücre ölümü

ve de proliferasyonu

İnsülin miktarı

Glukoza bağlı

insülin sekresyonu İntermitan Hipoksi

Lipoliz

HIF-1

Morfolojik değşkl

Inflamasyon

lipoprotein kleransı

İntermitan hipoksi, glukoz metabolizma

bozukluklarına yol açar

Briançon-Marjollet A et al, Diabetol & MetS, 2015

Sempatetik

aktivasyon

Sempatetik

aktivasyon

OSA

Sempatetik sinir sistemi aktivasyonu

Sağlıklı bireyde uykuda sempatetik sinir

sistemi aktivitesi

OSA: Uykuda ve uyanık iken SSS aktivitesi

Kemo ve baro-reflekslerde sorunlar

– SSS aktivasyonu

– vazoaktif hormonlar

Prabhakar NR, Kumar GK. Respir Physiol Neurobiol. 2010

OSA

Sempatetik sinir sistemi aktivasyonu

SSS aktivasyonu Adrenal epinefrin IR: Glukoz üretimi

İnsülin sekresyonu

Adipoz doku lipolizi

-adrenoreseptörler

Prabhakar NR, Kumar GK. Respir Physiol Neurobiol 2010

Xing T, et al. Prog Brain Res. 2014

Tamisier R, et al. Eur Respir J. 2011

Kas IR

Hepatik glukoz salınımı

OSA ve DM

Uyku bölünmesi

Apneik episodlar beyin aktivitesinde ani

artış

Parsiyel veya tam uyanma atakları

Total uyku süresi korunmuş, devamlı uyku

hali kesintiye uğramakta

Hipoksi ile ilgisiz insülin duyarlılığında

Briançon-Marjollet A et al, Diabetol & MetS, 2015

Uyku bölünmesi insülin duyarlılığında

azalmaya yol açar

Mekanizma:

Artmış gece ve gündüz

kortizolü

Sempatetik aktivasyon

Adipozitede artış

Epigenetik etki

Yavaş-dalga uyku IR

ve -hücre fx bozulma

REM obezite

Tokluk hissi

Lesser DJ, et al. Pediatr Res. 2012

Uyku bölünmesi

Kısa uyku süresi

İntermitan

hipoksi

Sempatetik

aktivasyon

HPA aks

değişiklikleri

Oksidatif

stres

İnflamatuvar

yolak

aktivasyonu

Adipokin

değişiklikler

katekolaminler kortizol ROS IL-6

Sirkadyan uyumsuzluk

Obstrüktif uyku

apnesi sendromu

TNF-a

leptin adiponektin

İNSÜLİN DİRENCİ+PANKREATİK ß-HÜCRE DİSFONKSİYONU

GLUKOZ İNTOLERANSI + TİP 2 DİYABET

Briançon-Marjollet A et al, Diabetol & MetS, 2015

Jonathan Cedernaes et al. Diabetes 2015

Yaş,cinsiyet,

genetik, yaşam

biçiminin

etkisi?

Uzun çalışma süresi

toksik olabilir mi?

OECD verileri- Haftalık çalışma süresi (saat)

Haftalık çalışma süresi

Uzun çalışma süresi >45-55 saat/hafta

Referans: 35-40 saat/hafta

Kivimaki M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2015

Japon işçilerde uzun çalışma süresi DM’e yol

açmamaktadır

Kuwahara K, et al; Japan Epidemiology Collaboration on Occupational Health Study Group. PLoS One. 2014

DM için risk faktörleri ekarte edildikten sonra uzun çalışma süresinin DM’e yol açmadığı gözlenmiştir

•40,861 işçi

•35,170 erkek, 5,691 kadın

•16- 83 yaş,

•Japonyada 4 firma

45 saat çalışan vardiyalı işçilerde

DM riski artmıştır

Bannai A, et al. J Epidemiol 2016

•3195 erkek japon işçi

•>35 yaş

•5 yıl takip

•138 vardiyasız, 46 vardiyalı

işçi DM geliştirmiş

Uzun çalışma süresi T2DM riskini

arttırmamakta- heterojen sonuçlar

•Meta-analiz

•n=222 120 çalışan ♀♂

•ABD, Avrupa, Japonya,

Avustralya

•4963 DM geliştirmiş

•İnsidans: 29/10 000

Kivimaki M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2015

Uzun çalışma süresi + Düşük sosyo-ekonomik durum

T2DM riskini arttırmakta

•Meta-analiz

•n=222 120 çalışan ♀♂

•ABD, Avrupa, Japonya,

Avustralya

•4963 DM geliştirmiş:

•İnsidans: 29/10 000

Kivimaki M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2015

Uzun çalışma süresi

düşük sosyo-ekonomik koşullarda

neden toksik?

1- Uzun çalışma süresi diğer risk faktörlerinin

göstergesi mi? – Düşük maaş, finansal kısıtlamalar: yoksulluk

– Yüksek sosyo-ekonomik grupta uzun çalışma toksik değil

2- Uzun çalışma nedensel olarak sağlık problemlerine yol açabilir: – Uyku, dinlenme süresi, egzersiz, sosyal aktiviteler

– Kronik stres, kronik öfke, sosyal izolasyon

3- Uzun çalışma süresinin kendisi kişisel gelişim ve mutluluğu olumsuz etkileyebilir

Kivimaki M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2015

Çin’de kentli erkek işçilerde uzun çalışma

süresi DM ile ilişkilidir

The Rosai Karoshi Study

>55 saat/hafta çalışan erkek 45 saatten az çalışana göre DM riski X 2.2 kat fazla

Diyabetik grupta egzersiz yapanlar daha fazla

HİPOTEZ: Uzun çalışanlar

– Daha fazla ara öğün almakta

– Sosyal ilişkilerde dengesizlik stres

reaksiyonu HPA aks aktivasyonu

Japon beyaz yakalılarda uzun çalışma DM riski

•2228 Çinli işçi

•%64 erkek

•Ort yaş: 44

Tayama J et al, Stress Health, 2016

Nakanishi N et al, Occ & Envir Med, 2001

Kronik stres

Hipotalamusa kronik bozulmuş kortikal sinyaller

Hipotalamustan artmış preganglionik sempatetik uyarılar

Postganglionik sempatetik aktivite

Bazal sempatetik aktivite

Adipoz doku, KC ve kasta alfa-1 aktivite

İnsülin direnci

Hiperinsülinemi

Pankreatik alfa-2 reseptörlerin uyarılması

İnsülin sekresyonu inhibisyonu

DM

SONUÇ

Uyku problemleri ve sirkadyan ritmin

bozulması T2DM gelişim riskini

arttırmakta

Uzun çalışma süresinin DM geliştirme

riski tartışmalı

Teşekkürler…